JP2680365B2 - カルシトニン経鼻剤 - Google Patents
カルシトニン経鼻剤Info
- Publication number
- JP2680365B2 JP2680365B2 JP63205020A JP20502088A JP2680365B2 JP 2680365 B2 JP2680365 B2 JP 2680365B2 JP 63205020 A JP63205020 A JP 63205020A JP 20502088 A JP20502088 A JP 20502088A JP 2680365 B2 JP2680365 B2 JP 2680365B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- calcitonin
- nasal
- lactic acid
- solution
- value
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はカルシトニンを鼻内投与するためのカルシト
ニン経鼻剤に関する。
ニン経鼻剤に関する。
［従来の技術およびその問題点］ カルシトニンは32個のアミノ酸からなるポリペプチド
ホルモンであり、高カルシウム血症や代謝性骨疾患など
に対する治療薬として用いられている。
ホルモンであり、高カルシウム血症や代謝性骨疾患など
に対する治療薬として用いられている。
従来、カルシトニンの投与は、注射により行なわれて
いたが、注射による投与は、（イ）患者に与える苦痛が
大きい、（ロ）経費がかさむ、（ハ）医師による処置と
患者の通院が必要である等の欠点があった。
いたが、注射による投与は、（イ）患者に与える苦痛が
大きい、（ロ）経費がかさむ、（ハ）医師による処置と
患者の通院が必要である等の欠点があった。
そこでカルシトニンを経鼻ルートで投与することが試
みられており、例えば特開昭59−130820号公報には、分
子量が大きいため、それ自体は経鼻吸収されにくいカル
シトニンの経鼻吸収性を向上させるために、ポリオキシ
エチレンラウリルエーテルのようなエーテル型界面活性
剤を吸収促進剤として含有させたカルシトニン経鼻剤が
開示されている。
みられており、例えば特開昭59−130820号公報には、分
子量が大きいため、それ自体は経鼻吸収されにくいカル
シトニンの経鼻吸収性を向上させるために、ポリオキシ
エチレンラウリルエーテルのようなエーテル型界面活性
剤を吸収促進剤として含有させたカルシトニン経鼻剤が
開示されている。
しかしながら、このエーテル型界面活性剤は、鼻粘膜
を破壊するので、実用に供するには問題があった。
を破壊するので、実用に供するには問題があった。
上記エーテル型界面活性剤を吸収促進剤として用いた
場合に認められる上述の問題点を解消するために、例え
ば特開昭61−118325号公報には、カルシトニンに吸収促
進剤としてアミノ酸を添加したカルシトニン経鼻剤が、
そして特開昭61−267528号公報には、カルシトニンに吸
収促進剤としてベンジルアルコールやサリチル酸を添加
したカルシトニン経鼻剤がそれぞれ提案されている。
場合に認められる上述の問題点を解消するために、例え
ば特開昭61−118325号公報には、カルシトニンに吸収促
進剤としてアミノ酸を添加したカルシトニン経鼻剤が、
そして特開昭61−267528号公報には、カルシトニンに吸
収促進剤としてベンジルアルコールやサリチル酸を添加
したカルシトニン経鼻剤がそれぞれ提案されている。
しかしながら、これらの特許公報に記載されたカルシ
トニン経鼻剤においては、アミノ酸又はベンジルアルコ
ールやサリチル酸が単に吸収促進剤として働くのみであ
り、カルシトニンの経鼻吸収性は向上するが、経鼻剤中
のカルシトニンの安定性の向上には寄与せず、カルシト
ニンの安定性を向上させるためには、経鼻剤中に別途安
定化剤を添加しなければならないという欠点があった。
トニン経鼻剤においては、アミノ酸又はベンジルアルコ
ールやサリチル酸が単に吸収促進剤として働くのみであ
り、カルシトニンの経鼻吸収性は向上するが、経鼻剤中
のカルシトニンの安定性の向上には寄与せず、カルシト
ニンの安定性を向上させるためには、経鼻剤中に別途安
定化剤を添加しなければならないという欠点があった。
従って本発明の目的は、カルシトニンの経鼻吸収性と
安定性とを同時に向上させる添加剤を見い出し、この添
加剤をカルシトニンに配合することにより、すぐれたカ
ルシトニンの経鼻吸収性と安定性を有するカルシトニン
経鼻剤を提供することにある。
安定性とを同時に向上させる添加剤を見い出し、この添
加剤をカルシトニンに配合することにより、すぐれたカ
ルシトニンの経鼻吸収性と安定性を有するカルシトニン
経鼻剤を提供することにある。
［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、上述の目的を達成するために種々検討
を重ねた結果、カルシトニンに乳酸−乳酸塩系緩衝剤を
添加して得られた、pHが2.4〜4.5の組成物がカルシトニ
ンの経鼻吸収性にすぐれているだけでなく、カルシトニ
ンの安定性にもすぐれていることを見い出し、本発明を
完成した。
を重ねた結果、カルシトニンに乳酸−乳酸塩系緩衝剤を
添加して得られた、pHが2.4〜4.5の組成物がカルシトニ
ンの経鼻吸収性にすぐれているだけでなく、カルシトニ
ンの安定性にもすぐれていることを見い出し、本発明を
完成した。
従って本発明のカルシトニン経鼻剤は、治療有効量の
カルシトニンに、乳酸−乳酸塩系緩衝剤を含有させ、pH
を2.4〜4.5に調整したことを特徴とする。
カルシトニンに、乳酸−乳酸塩系緩衝剤を含有させ、pH
を2.4〜4.5に調整したことを特徴とする。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において用いられるカルシトニンは、ブタ、ウ
シ、ヒツジ、サケ、ウナギ、ヒト、ラット、エルカトニ
ン等のカルシトニンが挙げられる。
シ、ヒツジ、サケ、ウナギ、ヒト、ラット、エルカトニ
ン等のカルシトニンが挙げられる。
本発明のカルシトニン経鼻剤は、上述の各種カルシト
ニンに乳酸−乳酸塩系緩衝剤を含有させたものである
が、乳酸とともに緩衝剤を構成する乳酸塩としては、乳
酸ナトリウムを用いるのが特に好ましい。
ニンに乳酸−乳酸塩系緩衝剤を含有させたものである
が、乳酸とともに緩衝剤を構成する乳酸塩としては、乳
酸ナトリウムを用いるのが特に好ましい。
後述の実験例１及び２において実証するように、カル
シトニンの経鼻吸収性と安定性とを同時に向上させるた
めには、緩衝剤は経鼻剤のpHを2.4〜4.5に維持するよう
に用いられるべきであり、そのためには例えば0.1N乳酸
/0.1M乳酸ナトリウムの体積比率が26/1〜1/5である緩衝
剤を用いるのが好適である。
シトニンの経鼻吸収性と安定性とを同時に向上させるた
めには、緩衝剤は経鼻剤のpHを2.4〜4.5に維持するよう
に用いられるべきであり、そのためには例えば0.1N乳酸
/0.1M乳酸ナトリウムの体積比率が26/1〜1/5である緩衝
剤を用いるのが好適である。
本発明のカルシトニン経鼻剤は水性溶液とするのが好
ましい。カルシトニン含有水性溶液は常法によりカルシ
トニンを乳酸−乳酸塩系緩衝剤とともに水中に溶解する
ことにより製造される。後述の実験例３において実証す
るように、カルシトニン含有水溶液中の乳酸−乳酸塩系
緩衝剤濃度は0.05〜0.5Mであるのが好ましい。
ましい。カルシトニン含有水性溶液は常法によりカルシ
トニンを乳酸−乳酸塩系緩衝剤とともに水中に溶解する
ことにより製造される。後述の実験例３において実証す
るように、カルシトニン含有水溶液中の乳酸−乳酸塩系
緩衝剤濃度は0.05〜0.5Mであるのが好ましい。
水性溶液の調製に際して必要に応じ他の添加剤を添加
してもよい。
してもよい。
他の添加剤としては経鼻剤に通常用いられる殺菌，防
腐剤，増粘剤等を用いることができる。
腐剤，増粘剤等を用いることができる。
殺菌，防腐剤は鼻内投与用組成物に通常用いられるも
のでよく、パラオキシ安息香酸エステル，プロピレング
リコール，塩化ベンゼトニウム，ソルビン酸またはその
ナトリウム塩、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウ
ム等が例として挙げられる。
のでよく、パラオキシ安息香酸エステル，プロピレング
リコール，塩化ベンゼトニウム，ソルビン酸またはその
ナトリウム塩、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウ
ム等が例として挙げられる。
増粘剤としてはポリビニルアルコール，ポリビニルピ
ロリドン，デキストラン，アルギン酸金属塩、ショ糖、
ゼラチン、メチルセルロース、ヒアルロン酸金属塩等を
用いることができる。
ロリドン，デキストラン，アルギン酸金属塩、ショ糖、
ゼラチン、メチルセルロース、ヒアルロン酸金属塩等を
用いることができる。
投与形態としては、鼻腔内投与のため滴下容器，スプ
レー容器または鼻用エアゾールアプリケータなどを用い
て、滴下あるいは噴霧投与する方法が使用される。
レー容器または鼻用エアゾールアプリケータなどを用い
て、滴下あるいは噴霧投与する方法が使用される。
カルシトニンの配合量はカルシトニン経鼻剤が水性溶
液の形態の場合、20〜6000iu/mlの濃度で用いられ、好
ましくは250〜2000iu/mlの濃度であり、投与量は0.05〜
0.2ml/回が好ましく、投与回数は１日１〜５回が適当で
ある。
液の形態の場合、20〜6000iu/mlの濃度で用いられ、好
ましくは250〜2000iu/mlの濃度であり、投与量は0.05〜
0.2ml/回が好ましく、投与回数は１日１〜５回が適当で
ある。
［作用および効果］ 本発明のカルシトニン経鼻剤は、pHを2.4〜4.5にし得
る乳酸−乳酸塩系緩剤を含有し、この乳酸−乳酸塩系緩
衝剤は、カルシトニンの経鼻吸収性と安定性とを同時に
向上させる作用を有する。従って本発明のカルシトニン
経鼻剤は、吸収促進剤と安定化剤とを併用することな
く、１種の添加剤である乳酸−乳酸塩系緩衝剤のみを含
有するだけで、カルシトニンの経鼻吸収性と安定性とに
すぐれているという顕著な技術的効果を奏する。
る乳酸−乳酸塩系緩剤を含有し、この乳酸−乳酸塩系緩
衝剤は、カルシトニンの経鼻吸収性と安定性とを同時に
向上させる作用を有する。従って本発明のカルシトニン
経鼻剤は、吸収促進剤と安定化剤とを併用することな
く、１種の添加剤である乳酸−乳酸塩系緩衝剤のみを含
有するだけで、カルシトニンの経鼻吸収性と安定性とに
すぐれているという顕著な技術的効果を奏する。
以下、実験例および実施例を挙げて本発明を更に詳細
に説明する。
に説明する。
実験例１ カルシトニンの経鼻吸収性に及ぼすpHの影響を見るた
めに、乳酸−乳酸塩系緩衝剤により種々のpH値に調整し
たサケカルシトニン溶液をラット鼻腔内に投与し、血清
中カルシウム濃度低下量の経時変化を観察した。実験の
詳細は以下の通りである。
めに、乳酸−乳酸塩系緩衝剤により種々のpH値に調整し
たサケカルシトニン溶液をラット鼻腔内に投与し、血清
中カルシウム濃度低下量の経時変化を観察した。実験の
詳細は以下の通りである。
（１）カルシトニン溶液の調製 30iu/mlとなるようにサケカルシトニンを乳酸−乳酸
ナトリウム系緩衝剤とともに水中に溶解し、さらに塩化
ナトリウムを加えて等張溶液とした。得られたカルシト
ニン溶液は、pH値の異なる６種の溶液であり、それぞれ
2.5,3.5,4.0,4.5及び5.0のpH値を有していた。
ナトリウム系緩衝剤とともに水中に溶解し、さらに塩化
ナトリウムを加えて等張溶液とした。得られたカルシト
ニン溶液は、pH値の異なる６種の溶液であり、それぞれ
2.5,3.5,4.0,4.5及び5.0のpH値を有していた。
またpH値が2.3のカルシトニン溶液は0.1N乳酸水溶液
を用いて調製された。
を用いて調製された。
（２）血清中カルシウム濃度の測定 平井らの方法（J.pharm.Sci.69 1411,1980年）に準じ
て行なった。すなわち１群３〜５匹のラット１匹当り1.
5iuのカルシトニンが投与されるように、上記（１）で
得られた７種のカルシトニン溶液を各々50μｌずつ投与
し、一定時間毎に採血し、原子吸光法により血清中カル
シウム濃度を測定した。
て行なった。すなわち１群３〜５匹のラット１匹当り1.
5iuのカルシトニンが投与されるように、上記（１）で
得られた７種のカルシトニン溶液を各々50μｌずつ投与
し、一定時間毎に採血し、原子吸光法により血清中カル
シウム濃度を測定した。
（３）結果 カルシトニン溶液投与後、1,2及び４時間目の血清中
カルシウム濃度低下量（mg/dl）を第１表および第１図
に、そして血清中カルシウム濃度低下量の1,2及び４時
間目の累積値（mg・hr/dl）を第１表および第２図に示
す。
カルシウム濃度低下量（mg/dl）を第１表および第１図
に、そして血清中カルシウム濃度低下量の1,2及び４時
間目の累積値（mg・hr/dl）を第１表および第２図に示
す。
第１表および第１〜２図より、サケカルシトニン溶液
のpH値が5.0の時、血清中のカルシウム濃度の有意な低
下はみられないのに対し、pH値が4.5以下の時、血清中
のカルシウム濃度の有意な低下が認められることが明ら
かである。この点を更に詳説すると、血清中のカルシウ
ム濃度の低下はカルシトニン溶液のpH値が５から4.5に
低下すると著しくなり、さらにpH値が4.5から4.0、更に
3.5に低下するにつれて、その度合が高まり、pH値が3.0
の時に最も著しい低下が認められた。またpH値が2.5お
よび2.3の時にもpH値が3.0の場合よりも劣るが、血清中
のカルシウム濃度の著しい低下が認められた。
のpH値が5.0の時、血清中のカルシウム濃度の有意な低
下はみられないのに対し、pH値が4.5以下の時、血清中
のカルシウム濃度の有意な低下が認められることが明ら
かである。この点を更に詳説すると、血清中のカルシウ
ム濃度の低下はカルシトニン溶液のpH値が５から4.5に
低下すると著しくなり、さらにpH値が4.5から4.0、更に
3.5に低下するにつれて、その度合が高まり、pH値が3.0
の時に最も著しい低下が認められた。またpH値が2.5お
よび2.3の時にもpH値が3.0の場合よりも劣るが、血清中
のカルシウム濃度の著しい低下が認められた。
したがってカルシトニンの経鼻吸収性を確保するため
には、カルシトニン溶液のpH値を4.5以下にすべきであ
る。
には、カルシトニン溶液のpH値を4.5以下にすべきであ
る。
実験例２ カルシトニンの安定性に及ぼすpHの影響を見るため
に、乳酸−乳酸塩系緩衝剤により種々のpH値に調整した
サケカルシトニン溶液を放置し、カルシトニンの残存率
の経時変化を測定した。実験の詳細は以下の通りであ
る。
に、乳酸−乳酸塩系緩衝剤により種々のpH値に調整した
サケカルシトニン溶液を放置し、カルシトニンの残存率
の経時変化を測定した。実験の詳細は以下の通りであ
る。
（１）カルシトニン溶液の調製 50又は100iu/mlとなるようにサケカルシトニンを乳酸
−乳酸ナトリウム系緩衝剤とともに水中に溶解し、さら
に必要に応じて塩化ナトリウムを加えて等張溶液とし
た。得られたカルシトニン溶液は、pH値の異なる５種の
溶液であり、それぞれ2.5、3.0、4.0、4.5及び5.0のpH
値を有していた。
−乳酸ナトリウム系緩衝剤とともに水中に溶解し、さら
に必要に応じて塩化ナトリウムを加えて等張溶液とし
た。得られたカルシトニン溶液は、pH値の異なる５種の
溶液であり、それぞれ2.5、3.0、4.0、4.5及び5.0のpH
値を有していた。
またpH値が2.3のカルシトニン溶液は0.1N乳酸水溶液
を用いて調製された。
を用いて調製された。
（２）カルシトニンの残存率の測定 得られたpH値が異なる合計６種のカルシトニン溶液を
それぞれ1mlずつアンプルに入れ、窒素置換後に熔封
し、60℃の空気恒温槽中に一定期間（3,7,12及び17日）
放置した後、各カルシトニン溶液について高速液体クロ
マトグラフィーによる分析を行なった。
それぞれ1mlずつアンプルに入れ、窒素置換後に熔封
し、60℃の空気恒温槽中に一定期間（3,7,12及び17日）
放置した後、各カルシトニン溶液について高速液体クロ
マトグラフィーによる分析を行なった。
高速液体クロマトグラフィーの条件は、 カラム:YMC A−312（６×150mm,山村化学社製） 移動相:CH3CN:0.3Mリン酸カリウム緩衝液（pH2.5）（比
率3:7） 流 量:1ml/min 測定波長:210nm 外部標準：塩酸プロプラノロール であり、塩酸プロプラノロールを外部標準とする外部標
準法により、ピーク面積から残存カルシトニン量を求
め、この残存カルシトニン量からカルシトニン残存率を
最終的に求めた。
率3:7） 流 量:1ml/min 測定波長:210nm 外部標準：塩酸プロプラノロール であり、塩酸プロプラノロールを外部標準とする外部標
準法により、ピーク面積から残存カルシトニン量を求
め、この残存カルシトニン量からカルシトニン残存率を
最終的に求めた。
（３）結果 カルシトニン溶液を3,7,12及び17日間に亘って放置し
た後のカルシトニン残存率を第２表及び第３図に示す。
また同一放置期間（3,7又は12日）のカルシトニン溶液
についてpHを変動させた場合のカルシトニン残存率の変
化を第４図に示す。
た後のカルシトニン残存率を第２表及び第３図に示す。
また同一放置期間（3,7又は12日）のカルシトニン溶液
についてpHを変動させた場合のカルシトニン残存率の変
化を第４図に示す。
第２表及び第３〜４図より、カルシトニン溶液のpH値
が2.3の時、カルシトニン残存率は低いが、pH値が2.5に
なると、カルシトニン残存率の大幅な向上が認められ、
pH値が3.0及び4.0の場合もpH値が2.5の場合とほぼ同様
の水準を維持することが明らかである。またカルシトニ
ン残存率は、pH値が4.5の時もかなりの水準を維持する
が、pH値が5.0になると大幅に低下することが明らかで
ある。
が2.3の時、カルシトニン残存率は低いが、pH値が2.5に
なると、カルシトニン残存率の大幅な向上が認められ、
pH値が3.0及び4.0の場合もpH値が2.5の場合とほぼ同様
の水準を維持することが明らかである。またカルシトニ
ン残存率は、pH値が4.5の時もかなりの水準を維持する
が、pH値が5.0になると大幅に低下することが明らかで
ある。
従ってカルシトニンの安定性を確保するには、カルシ
トニン溶液のpH値を2.4〜4.5にすべきである。
トニン溶液のpH値を2.4〜4.5にすべきである。
以上、実施例１において、カルシトニンの経鼻吸収性
を確保するためには、乳酸−乳酸塩系緩衝剤含有カルシ
トニン溶液のpH値を4.5以下にすべきことを、そして実
験例２において、カルシトニンの安定性を確保するため
には、乳酸−乳酸塩系緩衝剤含有カルシトニン溶液のpH
値を2.4〜4.5にすべきことをそれぞれ実証したが、これ
らの実験例により、カルシトニン溶液のpH値を2.4〜4.5
にすれば、カルシトニンの経鼻吸収性と安定性を同時に
満足させることができることが明らかである。
を確保するためには、乳酸−乳酸塩系緩衝剤含有カルシ
トニン溶液のpH値を4.5以下にすべきことを、そして実
験例２において、カルシトニンの安定性を確保するため
には、乳酸−乳酸塩系緩衝剤含有カルシトニン溶液のpH
値を2.4〜4.5にすべきことをそれぞれ実証したが、これ
らの実験例により、カルシトニン溶液のpH値を2.4〜4.5
にすれば、カルシトニンの経鼻吸収性と安定性を同時に
満足させることができることが明らかである。
実験例３ カルシトニンの経鼻吸収性に及ぼす乳酸−乳酸塩系緩
衝剤濃度の影響を見るために、種々の乳酸−乳酸ナトリ
ウム系緩衝剤濃度に調製したサケカルシトニン溶液をラ
ット鼻腔内に投与した後、血清中カルシウム濃度低下量
の経時変化を測定した。なお、血清中カルシウム濃度低
下量の測定方法は実験例１の方法と同一であった。
衝剤濃度の影響を見るために、種々の乳酸−乳酸ナトリ
ウム系緩衝剤濃度に調製したサケカルシトニン溶液をラ
ット鼻腔内に投与した後、血清中カルシウム濃度低下量
の経時変化を測定した。なお、血清中カルシウム濃度低
下量の測定方法は実験例１の方法と同一であった。
結果は第３表及び第５図に示すように乳酸−乳酸ナト
リウム系緩衝剤の濃度が0.05〜0.5Mの時に血清中カルシ
ウム濃度の著しい低下が認められた。
リウム系緩衝剤の濃度が0.05〜0.5Mの時に血清中カルシ
ウム濃度の著しい低下が認められた。
実験例４ 種々の添加剤を用いてカルシトニン溶液の安定性を調
べた。用いられた添加剤は、本発明で用いられる乳酸−
乳酸ナトリウム系緩衝剤並びに本発明で用いられない比
較のためのリン酸−リン酸２水素カリウム系緩衝剤及び
クエン酸−クエン酸ナトリウム系緩衝剤、さらには0.9
％塩化ナトリウム水溶液であった。なお、上記の各種添
加剤を含有するカルシトニン溶液のpH値は0.9％塩化ナ
トリウム水溶液を除き全て3.0と一定にした。
べた。用いられた添加剤は、本発明で用いられる乳酸−
乳酸ナトリウム系緩衝剤並びに本発明で用いられない比
較のためのリン酸−リン酸２水素カリウム系緩衝剤及び
クエン酸−クエン酸ナトリウム系緩衝剤、さらには0.9
％塩化ナトリウム水溶液であった。なお、上記の各種添
加剤を含有するカルシトニン溶液のpH値は0.9％塩化ナ
トリウム水溶液を除き全て3.0と一定にした。
カルシトニンの安定性を評価するための残存カルシト
ニン量の測定は、実験例２と同様の方法で行なった。
ニン量の測定は、実験例２と同様の方法で行なった。
結果は、第６図に示すように、塩化ナトリウム水溶液
はカルシトニンの安定化効果が殆んどなく、またクエン
酸−クエン酸ナトリウム系緩衝剤及びリン酸−リン酸２
水素カリウム系緩衝剤はカルシトニンの安定化効果は認
められるが、乳酸−乳酸ナトリウム系緩衝剤よりも効果
が劣り、本発明において乳酸−乳酸塩系緩衝剤を選択し
たことによる技術的意義が明らかとなった。
はカルシトニンの安定化効果が殆んどなく、またクエン
酸−クエン酸ナトリウム系緩衝剤及びリン酸−リン酸２
水素カリウム系緩衝剤はカルシトニンの安定化効果は認
められるが、乳酸−乳酸ナトリウム系緩衝剤よりも効果
が劣り、本発明において乳酸−乳酸塩系緩衝剤を選択し
たことによる技術的意義が明らかとなった。
本発明のカルシトニン経鼻剤の好ましい例を示すと以
下の通りである。
下の通りである。
実施例１ サケカルシトニン ４〜８μｇ（20〜40iu） 乳酸−乳酸ナトリウム 系緩衝剤9.1mg（乳酸7.5mg＋ 乳酸ナトリウム1.6mg）塩化ナトリウム 5.8〜6mg 注射用蒸留水を加え全体を1mlとする。
製造方法の詳細は以下の通りである。
上記に示した量のカルシトニン、乳酸、乳酸ナトリウ
ム及び塩化ナトリウムを混合し、この混合物に注射用蒸
留水を全体が1mlとなるように加え溶解した。得られた
経鼻剤のpHは3.0であった。
ム及び塩化ナトリウムを混合し、この混合物に注射用蒸
留水を全体が1mlとなるように加え溶解した。得られた
経鼻剤のpHは3.0であった。
以下実施例１と同様な方法により、カルシトニン経鼻
剤を製造した。
剤を製造した。
実施例２ ヒトカルシトニン 100〜200μｇ（20〜40iu） 乳酸−乳酸ナトリウム系緩衝剤9.7mg（乳酸6.0mg＋乳酸
ナトリウム3.7mg）塩化ナトリウム 5.8〜6mg 注射用蒸留水を加え、全体を1mlとする。
ナトリウム3.7mg）塩化ナトリウム 5.8〜6mg 注射用蒸留水を加え、全体を1mlとする。
得られた経鼻剤のpHは3.5であった。
実施例３ サケカルシトニン ４〜８μｇ（20〜40iu） 乳酸−乳酸ナトリウム系緩衝剤 10.7mg（乳酸1.7mg＋乳
酸ナトリウム9.0mg） 塩化ナトリウム ４〜5mg塩化ベンゼトニウム 2mg 注射用蒸留水を加え、全体を1mlとする。
酸ナトリウム9.0mg） 塩化ナトリウム ４〜5mg塩化ベンゼトニウム 2mg 注射用蒸留水を加え、全体を1mlとする。
得られた経鼻剤のpHは4.5であった。
実施例４ サケカルシトニン ４〜８μｇ（20〜40iu） 乳酸−乳酸ナトリウム系緩衝剤9.1mg（乳酸8.7mg＋乳酸
ナトリウム0.4mg） メチルセルロース 5mg 塩化ナトリウム ５〜6mg塩化ベンザルコニウム 0.02mg 注射用蒸留水を加え、全体を1mlとする。
ナトリウム0.4mg） メチルセルロース 5mg 塩化ナトリウム ５〜6mg塩化ベンザルコニウム 0.02mg 注射用蒸留水を加え、全体を1mlとする。
得られた経鼻剤のpHは2.4であった。
上記実施例１〜４のカルシトニン経鼻剤について、前
述の実験例１〜２に示した方法でカルシトニンの経鼻吸
収性及び安定性を試験したところ、いずれのカルトシト
ニン経鼻剤も吸収性及び安定性にすぐれていることが確
認された。
述の実験例１〜２に示した方法でカルシトニンの経鼻吸
収性及び安定性を試験したところ、いずれのカルトシト
ニン経鼻剤も吸収性及び安定性にすぐれていることが確
認された。
第１図は、種々のpH値を有するカルシトニン溶液投与後
の血清中カルシウム濃度低下量の経時変化を示すグラ
フ、 第２図は、種々のpH値を有するカルシトニン溶液投与後
の血清中カルシウム濃度低下量の累積値を示すグラフ、 第３図は、種々のpH値を有するカルシトニン溶液中のカ
ルシトニン残存率の経時変化を示すグラフ、 第４図は、カルシトニン溶液のpHを変動させた場合のカ
ルシトニン残存率の変化を示すグラフ、 第５図は、種々の乳酸−乳酸ナトリウム系緩衝剤濃度を
有するカルシトニン溶液投与後の血清中カルシウム濃度
低下量の経時変化を示すグラフ、 第６図は、種々の添加剤を含有するカルシトニン溶液中
のカルシトニン残存率の経時変化を示すグラフである。
の血清中カルシウム濃度低下量の経時変化を示すグラ
フ、 第２図は、種々のpH値を有するカルシトニン溶液投与後
の血清中カルシウム濃度低下量の累積値を示すグラフ、 第３図は、種々のpH値を有するカルシトニン溶液中のカ
ルシトニン残存率の経時変化を示すグラフ、 第４図は、カルシトニン溶液のpHを変動させた場合のカ
ルシトニン残存率の変化を示すグラフ、 第５図は、種々の乳酸−乳酸ナトリウム系緩衝剤濃度を
有するカルシトニン溶液投与後の血清中カルシウム濃度
低下量の経時変化を示すグラフ、 第６図は、種々の添加剤を含有するカルシトニン溶液中
のカルシトニン残存率の経時変化を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−126014（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−267528（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−130820（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−10735（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−316737（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】治療有効量のカルシトニンに、乳酸−乳酸
塩系緩衝剤を含有させ、pHを2.4〜4.5に調整したことを
特徴とするカルシトニン経鼻剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63205020A JP2680365B2 (ja) | 1988-08-18 | 1988-08-18 | カルシトニン経鼻剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63205020A JP2680365B2 (ja) | 1988-08-18 | 1988-08-18 | カルシトニン経鼻剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0253733A JPH0253733A (ja) | 1990-02-22 |
| JP2680365B2 true JP2680365B2 (ja) | 1997-11-19 |
Family
ID=16500113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63205020A Expired - Fee Related JP2680365B2 (ja) | 1988-08-18 | 1988-08-18 | カルシトニン経鼻剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2680365B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0643339B2 (ja) * | 1990-05-25 | 1994-06-08 | 旭化成工業株式会社 | カルシトニン類水溶液組成物の安定化法 |
| JP2002193830A (ja) * | 1998-10-19 | 2002-07-10 | High Chem Co Ltd | 経鼻投与用医薬製剤 |
| DE19961307A1 (de) * | 1999-12-18 | 2001-07-12 | Krewel Meuselbach Gmbh | Medizinprodukt zur Befeuchtung und Reinigung der Nasenschleimhaut |
| GB2417202A (en) * | 2004-08-16 | 2006-02-22 | Cipla Ltd | Pharmaceutical preparation comprising calcitonin |
-
1988
- 1988-08-18 JP JP63205020A patent/JP2680365B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0253733A (ja) | 1990-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4405666B2 (ja) | 安定化テリパラチド溶液剤 | |
| US4690952A (en) | Pharmaceutical compositions for nasal administration comprising calcitonin and an absorption-promoting substance | |
| US5089482A (en) | Pharmaceutical compositions for nasal administration containing steroid hormones and dimethyl-β-cyclodextrin | |
| US7144861B2 (en) | Stabilized teriparatide solutions | |
| KR100193104B1 (ko) | 비강 투여를 위한 데스모프레신 조성물 | |
| US6087338A (en) | Pharmaceutical non inorganic saline solutions for endonasal administration of a calcitonin | |
| WO1995033474A1 (fr) | Composition medicinale | |
| JPH0228121A (ja) | 経粘膜吸収促進剤及びこれを用いた経鼻投与剤 | |
| JP2680365B2 (ja) | カルシトニン経鼻剤 | |
| IE920516A1 (en) | Steroid Formulations | |
| CN110755380B (zh) | 一种甲状旁腺激素1-34鼻喷剂、其制备方法及用途 | |
| WO2017073798A1 (ja) | 鼻粘膜投与用医薬組成物 | |
| US5514365A (en) | Pharmaceutical compositions comprising calcitonin for intranasal administration | |
| JPS61126014A (ja) | 経鼻投与用水性液剤 | |
| JP3555961B2 (ja) | 安定なペプチド医薬組成物 | |
| JPH05170663A (ja) | カルシトニン点鼻用医薬組成物 | |
| JP3608802B2 (ja) | 安定なカルシトニン医薬組成物及びその製造法 | |
| EP0270639A1 (en) | Pharmaceutical composition for the nasal administration of heparin and method for treatment of patients | |
| JPWO2006006674A1 (ja) | Ｐｔｈを含有する経粘膜投与剤 | |
| JPH0717500B2 (ja) | １，４−ジヒドロキシ−５，８−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−エチルアミノ〕アントラキノン二塩酸塩の安定な注射用医薬配合物 | |
| JPH0242027A (ja) | 経粘膜吸収促進剤及びこれを用いた経鼻投与剤 | |
| US6149893A (en) | Pharmaceutical compositions containing calcitonin in a spray dosing feeder for intranasal administration | |
| JPH01230530A (ja) | カルシトニン類経鼻投与用液剤組成物 | |
| JPH0558908A (ja) | カルシトニン点鼻用医薬組成物 | |
| JPH01233230A (ja) | 経粘膜吸収促進剤及びこれを用いた点鼻剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |