KR100193104B1 - 비강 투여를 위한 데스모프레신 조성물 - Google Patents

Abstract

스프레이식으로 비강에 투여되는 바소프레신(데스모프레신 : 1-데아미노-8-D-아르기닌-바소프레신)의 합성 아날로그인 수용액 조성물로서, 상기 조성물의 100㎕에 대하여 2.5 내지 7.5㎕의 바소프레신(데스모프레신 : 1-데아미노-8-D-아르기닌-바소프레신)을 포함한다. 상기한 조성물은 염화나트륨과 같은 삼투압 조절제, 클로로부탄올 또는 염화벤잘코늄과 같은 방부제 및 pH를 약 4 내지 6으로 유지하기 위한 완충제를 더욱 포함할 수 있다. 완충제는 시트레이트 및/또는 포스페이트를 포함하는 것이 바람직하다. 또한 상기한 조성물로 채워져 있는 밀폐 용기, 상기 용기 및 스프레이 펌프를 포함하는 어셈블리 그리고 상기 조성물, 용기 및 어셈블리를 뇨 이상의 치료에 사용하는 용도가 기술되어 있다.

Description

비강 투여를 위한 데스모프레신 조성물

본 발명은 1-데아미노-8-D-아르기닌-바소프레신(데스모프레신)을 비강점막을 통하여 스프레이(spray)식으로 전달하기 위한 조성물에 관한 것이다.

데스모프레신[1(3-메르캅토프로피오닉 애시드)-8-D-아르기닌-바소프레신을 의미하는 것으로서 약어로써는 DDAVP로 나타내며 본 명세서에서도 DDAVP로 표기하기로 한다]은 신경하수체(neurohypophyswal) 펩티드 바소프레신의 아날로그(analog)이다. DDAVP는 불규칙한 방뇨 혹은 빈뇨(diurea) 특히, 요붕증(diabetes insipidus) 및 야뇨증(nocturnal enuresis)에 관련한 질병을 치료하기 위한 의약품으로 알려져 있다.

현재에는, DDAVP는 계량된(metered) 스프레이식 펌프에 의하여 투여할 수 있는 수용액(aqueous) 비강 투여용 스프레이식 조성물로 널리 사용되고 있다. 예를 들면, 스웨덴의 페링 에이비(Ferring AB)의 MINIRIN이라는 등록 상표로 유통되고 있는 비강 스페레이는 방부제로 사용되는 0.5%(w/v)의 클로로부탄올 100㎕에 대하여 10㎕의 데스모프레신 아세데이트 및 염화나트륨을 포함하고 있다. 약 200㎕의 비강 투여용 MINIRIN스프레이에는 약 20㎕의 데스모프레신이 함유되어 있는데, 이 약물은 대부분의 성인 환자에 대하여 주간 방뇨를 약 8 내지 12시간 정도 정지하게 하는 효과가 있다.

몇몇 경우에 있어서는 상기와 같은 효과를 얻기 위해서는 최대 40 ㎕(400 ㎕)의 약물이 필요하다.

대부분의 비강 투여용 약물은 인간의 비강 표면의 수용액을 보지할 수 있는 능력의 한계로 인하여 그 이용이 제한되어 있다. 일반적인 성인의 경우에는 이러한 비강 표면의 수용액 보지 능력은 약 400 ㎕이다. 비강 투여 요법에서는 효율적이고 체계적인 약물 흡수를 위하여 약물을 운반하는 부형제(vehicle)가 충분한 시간 동안 비강의 점액 상피(mucus-lined epithelium)와 접촉할 수 있도록 하고 있다.

데스모프레신을 함유하는 비강 투여용 스프레이 조성물의 양은 최대 투여량이 약 400 ㎕ 정도인 것으로 알려져 있다. 저농도의 DDAVP를 함유하는 비강 투여용 스프레이 조성물은 연령 등의 제한 없이 매우 다양한 층의 환자들에게 널리 적용될 수 있다. 그러나, DDAVP의 약효로 인하여 낮은 농도라 할지라도 극소량이 전달되어져야 한다. 반면에, 계량된 스프레이식 펌프에서는 일회 방출되는 DDAVP를 함유하는 통상적인 용액의 양은 약 100 ㎕(10 ㎕의 약물 함유)로써 이는 소기의 효과를 얻기에 충분한 량이다.

Harris 등(J. Pharm. Sci. 77 (1988) 337-339)은 건강한 남녀를 대상으로 임상실험을 실시하였는데, 많은 량의 데스모프레신이 한꺼번에 투여될 경우에는 상대적으로 소량이 투여될 경우와 비교하면 보다 바람직하지 못한 효과를 초래한다고 밝히고 있다(제1도의 Harris ibid). 이와 같은 결과는 Anik 등(J. Pharm. Sci. 73(1984) 684-685)에 의하여 전적으로 재확인되었는데, 그들은 벵골 원숭이(rhesus monkey)에 대하여 데카펩티드 나파렐린 아세데이트(decapeptide nafardlin acetate)를 함유하는 비강 투여용 용액을 투여하는 실험을 행하였다. 이들 두 실험의 결과는 고농도의 용액이 바람직하며, 저농도 용액의 사용은 바람직하지 못하다는 것이다.

데스모프레신에 대한 알려진 지식은 데스모프레신 및 팩터(factor) Ⅷ:C의 플라즈마 레벨 분석에 근거한다. 팩터 Ⅷ:C를 플라즈마화하는 것은 고용량의 데스모프레신에 의한 것이라고 알려져 있다. 이와 같은 실험에 있어서 비강에 투여되는 양은 대략 300 ㎕이었는데 이양은 뇨 이상(urinary disorder) 환자들에게 약 10회에 걸쳐서 투여한 평균이다.

그러므로, 치료에 필요한 약물의 양과 비강 투여용 DDAVP의 조성에 기인한 양과의 불일치가 문제시되어 왔다. 정확한 계량이 가능하며, 용이하게 투여될 수 있으며, 계속적으로 재생산이 가능한 DDAVP를 함유한 비강 투여용 약물과 관련한 기술의 필요가 요구되어 왔다.

본 발명의 목적은 연령에 제한 없이 광범위한 환자들에게 효과적으로 투여 가능한 데스모프레신을 함유하는 비강 투여용 스프레이 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 100 ㎕의 수용액에 대하여 2.5 내지 7.5 ㎕의 데스모프레신을 포함하는 비강 투여용 수용액 조성물을 제공하는 것이다. 이것은 치료에 필요한 DDAVP의 최적량이 투여되는 것을 가능하게 한다.

또한, 본 발명은 비강 투여용 DDAVP의 투여에 사용되는 밀폐 용기, 상기 밀폐 용기 및 스프레이 펌프를 포함하는 어셈블리(assembly), 그리고 상기 조성물, 상기 용기 및 상기 어셈블리를 뇨 환자에게 적용하기 위한 사용 방법을 제공한다.

비강 투여용 스프레이로 사용되는 수용성 담체(carrier)에 대한 데스모프레신의 농도(100 ㎕의 수용액에 대한 최소한 1 ㎕의 데스모프레신)와 비강 점막에 의한 데스모프레신 흡입과의 상관 관계, 즉 보다 묽은 농도의 데스모프레신의 사용은 억제되어야 한다고 알고 있던 현재까지의 상관 관계는, 놀랍게도 100 ㎕에 대한 2.5 내지 7.5 ㎕의 데스모프레신의 농도와 같은 보다 작은 데스모프레신의 농도에는 적용되지 않는 것으로 밝혀졌다.

본 발명에 의한 수용액 비강 스프레이 조성물은 수용액 100 ㎕에 대하여 2.5 내지 7.5 ㎕의 데스모프레신을 함유하는데, 좋게는 100 ㎕의 수용액에 대하여 5 ㎕을 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 데스모프레신의 농도 범위가 데스모프레신을 사용한 최적의 치료 효과를 나타내는 최적의 범위라는 것은 아주 우연하게 밝혀졌다.

본 발명의 바람직한 실시예에 의한 조성은 염화나트륨과 같은 삼투압조절제를 포함하며 염화부탄올과 같은 방부제 또는 염화벤탈코늄과 같은 4차 아민 방부제를 포함한다.

본 발명의 또다른 실시예에 의하면, 본 발명의 조성은 완충제(buffer)를 더욱 포함하는데 바람직하게는 완충제는 시트레이트(citrate) 및/또는 포스페이트(phosphate)로 이루어져 있다. 본 발명의 조성에 사용되는 완충제의 pH는 약 4 내지 6으로 유지되어야 하며, 좋게는 약 pH 5가 바람직하다.

본 발명은 DDAVP 비강 조성물을 상온에서 안정하게 하며, 1년 이상의 유통기간을 가질 수 있도록 하는 염화벤잘코늄 및 상기의 완충제를 포함하는 것이 특히 바람직하다.

또한 본 발명의 조성물은 담즙염(bile salt), 마크로골(macrogol)의 모노라우릴 에테르(monolauryl ether), 인지질(phospholipid) 및 퓨지데이트(fusidate) 유도체와 같은 흡착 강화제(absorption enhancer)를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 계량된 양으로서 일회 또는 그의 배수를 투여할 수 있는 조성물로서, 상기 계량된 양은 2.5 내지 7.5 ㎕의 데스모프레신을 50 내지 150 ㎕의 수용액 담체에 용해하여 상기 담체에 용해된 데스모프레신의 농도가 100 ㎕에 대하여 2.5 내지 7.5 ㎕이며, 이는 플라즈마 프로파일이 비강 투여시 상기 담체에 용해시킨 데스모프레신의 총량이 실질적으로 높은 농도에 해당하는 플라즈마 프로파일(plasma profile)인 조성물인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 조성물은 계량된 양으로서 일회 투여할 수 있는 조성물로서, 상기 계량된 양은 50 내지 150 ㎕의 수용액 담체에 2.5 내지 7.5 ㎕의 데스모프레신이 용해되며, 이 양은 일회 투여된 데스모프레신을 중량 기준으로 하여 플라즈마 프로파일을 50 내지 150 ㎕ 범위의 보다 적은 양의 수용액 담체에 대하여 실질적으로 많은 양인 데스모프레신의 계량된 양의 비강 투여시 얻어지는 데스모프레신 플라즈마 프로파일과 동일하게 하는 조성물인 것이 바람직하다.

본 발명은 본 발명에 의한 수용액 데스모프레신 스프레이 조성물을 포함하는 밀폐 용기 및 스프레이 펌프와 연결되는 사용 방법을 제공한다. 상기의 용기 및 펌프는 하나의 장치로써 결합할 수 있으며, 분리하여 사용할 수도 있다. 상기의 펌프는 프리컴프레션 스프레이 펌프(precompression spray pump)인 것이 바람직하다. 상기의 펌프는 일회 동작시 2.5 내지 7.5 ㎕의 데스모프레신을 방출하도록 고안되어 있으며, 좋게는 약 5 ㎕을 방출하도록 고안되는 것이 바람직하다.

본 발명에 의한 조성물은 요붕증, 실금증(incontinence) 및 유뇨증(enuresis) 특히, 야뇨증과 같이 다양한 뇨 이상(urinary disorder) 환자들의 효과적인 치료에 사용될 수 있다.

제1도에는 본 발명에 의한 DDAVP 수용액 비강 투여용 조성물과 종래의 DDAVP 비강 투여 용액의 치료학적인 생체 안정성(bioequivalence)을 나타내었다.

본 발명은 다음의 실험적 실시예에 보다 상세하게 설명하였다.

[시험 용액의 제조]

무균 상태에서 다음 표 1과 같은 성분을 1ℓ의 Millipore-filtered water에 용해함으로써 두 개의 데스모프레신 아세데이트 비강 스프레이 조성물(A 및 B)을 준비하였다.

* 1, 1, 1-트리클로로-2-메틸프로판-2-올

pH는 2 N의 염산(HC1)을 첨가함으로써 3.5 내지 5.0으로 조절되었다. 성분 A는 현재까지 알려지고 있는 성분으로써 본 발명과의 비교를 위하여 제조된 것이며, 성분 B는 본 발명의 조성을 나타낸다.

[실시예 2]

[비교 실험]

24명의 건강한 남자들에게 실시예 1의 성문 A의 형태(100 ㎕ 단위로 4회에 걸쳐서 총 400 ㎕)로 40 ㎕의 데스모프레신을 투입하였다. 최소한 1주일이 경과한 후에 동일한 방법으로 성분 B의 형태(100 ㎕ 단위로 8회에 걸쳐서 총 800 ㎕)로 데스모프레신을 투입하였다. 적정량의 투여를 위하여 상업적으로 널리 이용되고 있는 독일의 Erich Pfeiffer AG, Rudolfzell에 의하여 제조된 계량된 스프레이 펌프가 사용되었다.

혈액은 정맥 천자(venipuncture)를 이용하여 약의 투여 전과 투여후 5, 15, 30, 45, 60 및 60분 그리고 2, 4, 6 및 8 시간후에 채취하였다. 플라즈마 데스모프레신은 Harris 등, J.Pharm. Sci. 77(1988) 337-338(데이타의 효과적인 처리를 위하여 Harris ibid 338 페이지 참조)에 의하여 기술된 RIA에 의하여 시험 분석되었다.

상기의 결과는 제1도에서 시간에 따른 데스모프레신의 플라즈마 라벨(plasma level)을 타나내었다. 제1도에서 알 수 있듯이, 성분 A와 본 발명에 의한 성분 B는 생물학적으로 등가이며(bioequivalent), 그러므로 치료학적으로도 동일하다. 또한 성분 B는 실질적으로 보다 넓고 유용한 투약 범위를 가짐을 알 수 있다.

[실시예 3]

[긴 보존 시간]

상온에서 1년이상의 보존되는 본 발명의 비강 투여용 스프레이 조성물은 1000㎖의 Millipore-filtered water에 다음과 같은 성분을 용해하여 제조되었다.

데스모프레신 아세데이트 50 ㎎

염화벤잘코늄 1.0 ｇ

염화나트륨 6.3 ｇ

시트릭산 1.56 ｇ

디소디움 하이드로겐 포스페이트 2.43 ｇ

본 명세서에는 본 발명의 다양한 실시예가 기술되어 있지만 당해 분야의 숙련가는 반응 성분 및 반응 조건을 다양하게 수정함으로써 본 발명의 결과와 유사한 결과를 얻을 수 있을 것이다. 그러나 이와 같은 변경은 본 명세서에서 개시한 본 발명의 영역내에 속하는 것이다.

Claims (20)

1. 데스모프레신의 비강 투여용 수용액 조성물로서, 상기 조성물 100 ㎕에 대하여 약 2.5 내지 약 7.5 ㎕의 데스모프레신을 포함하는 비강 투여용 수용액 조성물.
2. 제1항에 있어서, 100 ㎕에 대하여 약 5 ㎕의 데스모프레신을 포함하는 조성물.
3. 제1항에 있어서, 삼투압 조절제를 더욱 포함하는 조성물.
4. 제3항에 있어서, 상기한 삼투압 조절제는 염화 나트륨인 조성물.
5. 제1항에 있어서, 방부제를 더욱 포함하는 조성물.
6. 제5항에 있어서, 상기한 방부제는 염화부탄올인 조성물.
7. 제5항에 있어서, 상기한 방부제는 4차 아민인 조성물.
8. 제7항에 있어서, 상기한 4차 아민은 염화벤잘코늄인 조성물.
9. 제1항에 있어서, 완충제를 더욱 포함하는 조성물.
10. 제9항에 있어서, 상기한 완충제는 시트레이트 및/또는 포스페이트인 조성물.
11. 제10항에 있어서, 상기한 완충제의 pH는 약 4 내지 약 6인 조성물.
12. 제11항에 있어서, 상기한 완충제의 pH는 약 5인 조성물.
13. 제1항에 있어서, 최소한 하나 이상의 흡착 강화제를 더욱 포함하는 조성물.
14. 제13항에 있어서, 상기한 흡착 강화제는 담즙염, 마크로골의 모노라우릴 에테르, 인지질 및 퓨지데이트 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
15. 제1항에 있어서, 상기한 조성물은 계량된 양으로서 일회 또는 그의 배수를 투여할 수 있는 조성물로서, 상기 계량된 양은 50 내지 150 ㎕의 수용액 담체에 2.5 내지 7.5 ㎍의 데스모프레신이 포함하여 2.5 내지 7.5 ㎍/100 ㎖의 데스모프레신의 농도를 제공하는 것이며, 상기 농도의 데스모프레신을 비강투여하여 얻은 플라즈마 프로파일이 상기 2.5 내지 7.5 ㎍/100 ㎖의 데스모프레신의 농도 보다 높은 농도의 데스모프레신을 비강투여하여 얻은 플라즈마 프로파일과 생물학적으로 등가인 조성물.
16. 제1항에 있어서, 상기한 조성물은 50 내지 150 ㎕의 수용액 담체에 용해된 2.5 내지 7.5 ㎍의 데스모프레신을 포함하는 계량된 양으로 투입가능한 것으로, 상기 계량된 양의 조성물을 비강투여하여 얻은 플라즈마 프로파일이 상기 2.5 내지 7.5 ㎍의 범위에서 선택된 양보다 많은 양의 데스모프레신이 상기 50 내지 150 ㎕ 범위에서 선택된 양보다 적은 양의 수용액 담체에 용해된 조성물을 비강투여하여 얻은 플라즈마 프로파일과 생물학적으로 등가인 조성물.
17. a) 100 ㎕에 대하여 약 2.5 내지 약 7.5㎍의 데스모프레신; b) 염화벤잘코늄; c)담즙염, 마크로골의 모노라우릴 에테르, 인지질 및 퓨지데이트 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 흡착 강화제; 및 4) pH 4 내지 6의 범위에서 상당한 완충 능력을 나타내는 완충제로서 포스페이트 및 시트레이트를; 포함하는 데스모프레신을 함유한 비강 투여용 수용액 조성물.
18. 제16항의 수용성 데스모프레신 스프레이 조성물을 포함하는 밀폐 용기.
19. 제18항의 밀폐용기 및 프리컴프레션 스프레이 펌프를 포함하는 어셈블리.
20. 제19항에 있어서, 상기의 스프레이 일회 방출량은 한 번 동작시에 약 2.5 내지 약 7.5 ㎍의 데스모프레신을 방출하는 어셈블리.