PT708657E

PT708657E - Composicoes para administracao nasal de desmopressina

Info

Publication number: PT708657E
Application number: PT94920618T
Authority: PT
Inventors: Alan Harris
Original assignee: Ferring Bv
Priority date: 1993-06-29
Filing date: 1994-06-22
Publication date: 2001-11-30
Also published as: RU2135204C1; WO1995001183A1; HUT73776A; CZ282456B6; HK1000906A1; JPH09502425A; SK165095A3; PL176317B1; SK282844B6; KR100193104B1; HU221617B1; DE69427820D1; DK0708657T3; HU9503833D0; NZ268442A; KR960703339A; US5498598A; ATE203412T1; PL312204A1; CN1126439A

Description

-1 - ^ '** * 1 DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES PARA ADMINISTRAÇÃO NASAL DE DESMOPRESSINA" A presente invenção é uma composição para distribuição por vaporização na mucosa nasal de l-deamino-8-D-arginina-vasopressina (desmo-pressina). A desmopressina, 1-(ácido 3-mercaptopropiónico)-8-D-arginina-vasopressina (aqui seguidamente também abreviada como "DDAVP") é um análogo do peptídeo neuro-hipofisário vasopressina. A DDAVP é indicada no manuseamento de uma variedade de condições médicas tais como micção irregular ou diureia, particularmente aquelas associadas a diabetes insípida e enurese noctuma. A DDAVP está disponível de uma forma corrente como uma composição aquosa de vaporização nasal que é administrada por meio de uma bomba de vaporização com dose medida. Por exemplo, o vaporizador nasal MINIRIN®, Ferring AB, Suécia, contém 10 pg de acetato de desmopressina por 100 μΐ, 0,5 % de clorobutanol (p/v) como conservante e cloreto de sódio. A administração intranasal de cerca 200 μΐ de spray MINIRIN®, contendo cerca de 20 pg de desmopressina, proporciona um efeito anti-diurético que dura na maior parte dos pacientes adultos cerca de 8 a 12 horas.

Numa minoria de casos é requerida uma dose de até 40 pg (400 pl) para efeitos semelhantes.

«Ά -2-

Para a maioria dos agentes administrados nasalmenie, a ^apaciuauc da superfície da cavidade nasal humana para aguentar soluções aquosas é limitada. Na maior parte dos adultos, esta capacidade é cerca de 400 μΐ. Para lima absorção sistémica eficiente de terapêuticos administrados nasalmente, o veículo que transporta a droga deve permanecer em contacto com o epitélio revestido por muco durante um período de tempo suficiente. O volume de 400 μΐ está próximo do volume útil máximo para composições de vaporização nasal conhecidas contendo desmopressina. As composições de vaporização nasal contendo baixas concentrações de DDAVP podem permitir a cobertura de uma vasta gama de pacientes, por exemplo incluindo pacientes muito novos ou de uma certa idade. Contudo, mesmo tais concentrações diluídas devem de ser distribuídas em doses diminutas devido à potência da DDAVP. Por outro lado, cerca de 100 μΐ (contendo uma dose de 10 μΐ) de soluções conhecidas contendo DDAVP é o menor volume de dose que pode ser convenientemente reproduzido através de actuações únicas da bomba de vaporização com dose medida, permanecendo terapeuticamente eficaz.

Harris et al., J. Pharm. Sei. 77 (1988) 337-339, conduzindo experiências baseadas em voluntários humanos saudáveis, referiram que uma dada quantidade de desmopressina num volume maior, quando dada numa só dose, é absorvida de uma forma substancialmente menos eficaz do que a mesma quantidade num volume menor (ver Fig. 1, Harris, na mesma referência). Estas descobertas estão completamente de acordo com as de Anik et al., J. Pharm. Sei. 73 (1984) 684-685, que conduziram testes semelhantes em macacos reso com soluções administradas nasalmente contendo o acetato de nafarelina decapeptídeo. Ambos os relatórios favorecem concentrações mais elevadas e desencorajam o uso de soluções mais diluídas. -3-

Oc fPOllIto^AC

WiiUVJ uCSiuOpi υαοίιια i____·.. uaacimu-dc na análise dos níveis de desmopressina e de factor VIII:C no plasma. A libertação para o plasma de factor VIII:C é conhecida por ser estimulada por elevadas doses de desmopressina. A dosagem administrada intranasalmente em tais experiências foi de aproximadamente 300 pg, cerca de dez vezes a dose média dada a pacientes com desordens urinárias.

Por conseguinte, existe um problema na arte em se alcançar um balanço entre as necessidades terapêuticas e os problemas relacionados com a dosagem de composições nasais de DDAVP. Há uma necessidade na arte de composições de distribuição nasal contendo DDAVP que sejam medidas com precisão, facilmente administráveis e consistentemente reproduzíveis.

Um objectivo da presente invenção é proporcionar uma composição de vaporização nasal contendo desmopressina que permita uma distribuição eficaz a uma vasta gama de pacientes, incluindo pacientes muito novos e de uma certa idade.

Outro objectivo é proporcionar uma composição aquosa para administração nasal contendo entre 2,5 e 7,5 pg de desmopressina por 100 pl, que permita uma distribuição consistente de doses terapêuticas óptimas da DDAVP.

Objectivos adicionais incluem a provisão de um recipiente selado para distribuição de composições nasais de DDAVP, um conjunto compreendendo o recipiente selado e uma bomba de vaporização, e o uso da composição, do recipiente e do conjunto no manuseamento de desordens urinárias. -4-

Tem-se agora surpreendentemente descoberto que a relação conhecida entr^ a ccncentr^yuv/ uv uvoiuv^/ivooiíia uu vcíi/uiO pmd administração por vaporização nasal, sendo a dita concentração uma concentração de desmopressina de pelo menos 1 pg por 100 μΐ, e a absorção de desmopressina pela mucosa nasal, relação que se dissuade do uso de soluções mais diluídas, não é válida para concentrações de desmopressina substancialmente inferiores, tais como concentrações que variam desde 2,5 pg até 7,5 pgpor 100 μΐ.

De acordo com a invenção, é divulgada uma composição aquosa de vaporização nasal contendo entre 2,5 e 7,5 pg de desmopressina por 100 μΐ, sendo a concentração preferida cerca de 5 pg de desmopressina por 100 pl de composição aquosa. Tem sido inesperadamente descoberto que estas gamas óptimas proporcionam condições de distribuição nasal ideais para efeitos terapêuticos óptimos de desmopressina.

Uma concretização preferida da composição de acordo com a presente invenção compreende um agente controlador da pressão osmótica, tal como cloreto de sódio, e um conservante, tal como clorobutanol ou um conservante de amina quaternária tal como cloreto de benzalcónio.

De acordo com outra concretização, a composição compreende adicionalmente um tampão, de preferência um tampão compreendendo citrato e/ou fosfato. O tampão utilizado nas presentes composições devia manter o pH desde cerca de 4 até cerca de 6, preferencialmente um pH de cerca de 5. É especialmente preferido que a composição compreenda o cloreto de benzalcónio e o tampão acima definido, o que toma as composições nasais de DDAVP da presente invenção estáveis à temperatura ambiente, com tempos de -5-

{ «-λ conservação excedendo um ano.

Adicionalmente, a composição de acordo com a invenção pode conter agentes que aumentam a absorção tais como sais biliares, éteres monolaurílicos de macrogóis, fosfolípidos e derivados de fusidato. É preferido que a composição de acordo com a invenção seja administrável numa dose medida ou em múltiplas da mesma, compreendendo a dita dose medida desde 2,5 μg até 7,5 μg de desmopressina dissolvida em desde 50 μΐ até 150 μΐ de um veículo aquoso para proporcionar uma concentração de desmopressina no dito veículo que varia desde 2,5 μg até 7,5 μg por 100 μΐ, para se obter um perfil de plasma correspondendo essencialmente ao que é obtido por administração nasal de dose única ou múltipla da mesma quantidade total de desmopressina dissolvida no dito veículo numa concentração substancialmente maior. É também preferido que a composição de acordo com a invenção seja administrável numa dose medida ou em múltiplas da mesma, compreendendo a dita dose medida desde 2,5 μg até 7,5 pg de desmopressina dissolvida em desde 50 μΐ até 150 μΐ de um veículo aquoso, para se obter um perfil de plasma essencialmente equivalente, numa base em peso de dose unitária de desmopressina, a um perfil de plasma de desmopressina obtenível por administração nasal de uma dose medida de desmopressina compreendendo quantidades substancialmente maiores de desmopressina num volume correspondente menor de veículo aquoso que varia desde 50 μΐ até 150 μΐ. É também divulgado um recipiente selado cheio com uma composição aquosa de vaporização de desmopressina de acordo com a invenção e o seu uso ligado a uma bomba de vaporização. O recipiente e a bomba podem ser integrados como uma unidade e podem também ser tomados disponíveis. É

-6- preferido que a bomba seja uma bomba de vaporização de pré-compressão com

tMA/ll/ln Á Ó /^ΛΠ Λ1»1< n/ln ΜΛ«·Α 1 «1% Α«^Α«· ·1«Μ «1 J AMA A

wv/k/w mv\1iuw< λ. a. wmuw v |/i vivi viiviuiliiviuv uvuviilluuu ^/UiU liUVi VU1 U11AU ViVOV varia desde 2,5 pg até 7,5 pg de desmopressina por actuação, com a quantidade óptima em cerca de 5 pg. A composição de acordo com a invenção é utilizada para um manuseamento terapêutico eficaz de várias desordens urinárias, tais como diabetes insípida, incontinência e enurese, particularmente enurese noctuma. A FIGURA 1 descreve graficamente a bioequivalência terapêutica de soluções nasais de DDAVP conhecidas e das composições nasais aquosas de DDAVP da presente invenção. A invenção será agora explicada em pormenor por referência aos seguintes exemplos experimentais. EXEMPLO 1

Preparação de soluções de ensaio. Prepararam-se duas composições de vaporização nasal de acetato de desmopressina (A e B) sob condições assépticas por dissolução dos seguintes componentes em 1 L de água filtrada Millipore®: composição A B acetato de desmopressina 100 mg 50 mg clorobutanol1 5g 5g cloreto de sódio 9g 9g 1 l,l,l-tricloro-2-metilpropan-2-ol -7-

Ajustou-se o pH para 3,5 - 5,0 por adição de HC1 2 N. A denota uma composição ccrrsntemcntc conhecida que foi preparada pai a cumparaçãu, enquanto B denota a composição feita de acordo com a presente invenção. EXEMPLO 2

Ensaio comparativo. A 24 voluntários masculinos saudáveis foram dadas 40 pg de desmopressina na forma da composição A do Exemplo 1 (administração de uma dose de 4 x 100 μΐ = 400 μΐ). Após um intervalo de pelo menos uma semana, aos mesmos indivíduos do ensaio foi dada desmopressina na forma da composição B (administração de uma dose de 8 x 100 μΐ = 800 μΐ). Utilizaram-se bombas de vaporização comercialmente disponíveis, de dose medida, fabricadas pela Erich Pfeiffer AG, Rudolfzell, Alemanha, ajustadas para os volumes de dosagem apropriados.

Colheu-se sangue por venipunctura antes da administração (controlo) e nos tempos 5, 15, 30, 45, 60 e 90 minutos, e 2, 4, 6 e 8 horas após a administração. A desmopressina no plasma foi analisada por RLA conforme descrito por Harris, et al., J. Pharm. Sei. 77 (1988) 337-338 (para tratamento estatístico de dados, ver Harris na mesma referência, p. 338).

Os resultados estão graficamente representados na Fig. 1, que mostra os níveis de desmopressina no plasma em função do tempo. É evidente a partir da Fig. 1 que a composição (A) e a composição de acordo com a presente invenção (B) são bioequivalentes e portanto terapeuticamente equivalentes. Pode também ser observado que a composição (B) tem uma gama de administração útil substancialmente mais ampla. -8- EXEMPLO 3

Composição com tempo de conservação longo. Preparou-se uma composição de vaporização nasal de acordo com a presente invenção com um tempo de conservação superior a um ano à temperatura ambiente por dissolução em 1000 ml de água filtrada Millipore® de: 50 mg de acetato de desmopressina, 1,0 g de cloreto de benzalcónio, 6,3 g de cloreto de sódio, 1,56 g de ácido cítrico e 2,43 g de hidrogenofosfato dissódico.

Embora as várias concretizações da presente invenção tenham aqui sido descritas, é possível que um perito na arte possa modificar os vários reagentes e condições reaccionais e obter resultados semelhantes. Tais modificações são contempladas como estando no âmbito da presente revelação.

Lisboa, 27 de Agosto de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

- 1 -

REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição aquosa para administração nasal de desmopressina, compreendendo entre 2,5 e 7,5 pg de desmopressina por 100 μΐ da dita composição aquosa.
2. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que a dita composição contém cerca de 5 pg de desmopressina por 100 pl.
3. A composição de acordo com a reivindicação 1, compreendendo adicionalmente um agente controlador da pressão osmótica.
4. A composição de acordo com a reivindicação 3, em que o dito agente controlador da pressão osmótica é cloreto de sódio.
5. A composição de acordo com a reivindicação 1, compreendendo adicionalmente um conservante.
6. A composição de acordo com a reivindicação 5, em que o dito conservante é clorobutanol.
7. A composição de acordo com a reivindicação 5, em que o dito conservante é uma amina quaternária.
8. A composição de acordo com a reivindicação 7, em que a dita amina quaternária é cloreto de benzalcónio.
9. A composição de acordo com a reivindicação 1, compreendendo adicionalmente um tampão. -2- Μ 1 Λ IV. Α J-_____ΐ-____-__j:---~ - n i i ννιιψνοιγαυ uv avuiuu wm α icivmuitayau y9 cill 1{UC u dito tampão compreende citrato e/ou fosfato.
11. A composição de acordo com a reivindicação 10, em que o dito tampão mantém um pH desde 4 até 6.
12. A composição de acordo com a reivindicação 11, em que o dito tampão mantém o pH a cerca de 5.
13. A composição de acordo com a reivindicação 1, compreendendo adicionalmente pelo menos um agente de aumento de absorção.
14. A composição da reivindicação 13, em que o dito agente de aumento de absorção é seleccionado do grupo constituído por sais biliares, éteres monolaurílicos de macrogóis, fosfolípidos e derivados de fusidato.
15. A composição de acordo com a reivindicação 1, administrável numa dose medida ou em múltiplas da mesma, a dita dose medida compreendendo desde 2,5 pg até 7,5 pg de desmopressina dissolvida em desde 50 pl até 150 pl de um veículo aquoso para proporcionar uma concentração de desmopressina no dito veículo variando desde 2,5 pg até 7,5 pg por 100 pl, para se obter um perfil de plasma que corresponde essencialmente ao que é obtido por administração nasal da mesma quantidade total de desmopressina dissolvida no dito veículo numa concentração substancialmente maior.
16. A composição de acordo com a reivindicação 1, administrável numa dose medida compreendendo desde 2,5 pg até 7,5 pg de desmopressina dissolvida em desde 50 pl até 150 pl de um veículo aquoso, para -3-se obter um perfil de plasma essencialmente equivalente, numa base em peso de dOSe v* v UMMuVj/iMItJlllttj U 14111 fJWll.ll UV fjlddllld UÇ UÇãlllUpi CSSÍlilÍI obtenível por administração nasal de uma dose medida de desmopressina compreendendo quantidades substancialmente maiores de desmopressina num menor volume correspondente de veículo aquoso que varia desde 50 μΐ até 150 μΐ·
17. Uma composição aquosa para administração nasal de desmopressina, compreendendo: a) entre 2,5 e 7,5 pg de desmopressina por 100 μΐ; b) cloreto de benzalcónio; c) um agente de aumento de absorção seleccionado do grupo constituído por sais biliares, éteres monolaurílicos de macrogóis, fosfolípidos e derivados de fusidato; e d) um tampão compreendendo fosfato e citrato, tal que o dito tampão tem uma capacidade tamponante substancial a um pH desde 4 até 6.
18. Um recipiente selado contendo uma composição aquosa de vaporização de desmopressina de acordo com a reivindicação 16.
19. Um conjunto compreendendo um recipiente selado de acordo com a reivindicação 18 e uma bomba de vaporização de pré-compressão.
20. O conjunto de acordo com a reivindicação 19, em que a dita -4-bomba de vaporização liberta um volume de dose contendo desde 2,5 pg até 7,5 IIC Hp. HpcmnnrPcottiQ nnr onbionÕA • fc? - --------1---------r
21. O conjunto de acordo com a reivindicação 20, em que o dito volume de dose contém cerca de 5,0 pg de desmopressina por actuação.
22. O uso de uma composição de desmopressina de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de desordens urinárias.
23. O uso de acordo com a reivindicação 22, em que a dita desordem é seleccionada do grupo constituído por diabetes insípida, incontinência, enurese e enurese noctuma.
24. O uso de uma composição de desmopressina de acordo com a reivindicação 17 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de desordens urinárias.
25. O uso de acordo com a reivindicação 24, em que a dita desordem é seleccionada do grupo constituído por diabetes insípida, incontinência, enurese e enurese noctuma. Lisboa, 27 de Agosto de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA