ES2234681T3 - Composicion farmaceutica que contiene ciclesonida para aplicacion a la mucosa. - Google Patents
Composicion farmaceutica que contiene ciclesonida para aplicacion a la mucosa.Info
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Abstract
Una composición acuosa farmacéutica para aplicación a la mucosa, que comprende una o más sustancias insolubles en agua y/o poco solubles en agua, y ciclesonida, y que tiene una presión osmótica menor que 290 mOsm.
Description
Composición farmacéutica que contiene ciclesonida
para aplicación a la mucosa.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para la aplicación a la mucosa, para ser
usada en terapia farmacéutica, que comprende una sustancia insoluble
en agua y/o poco soluble en agua, la ciclesonida, y un medio acuoso,
y que tiene una presión osmótica menor que 290 mOsm. Más
específicamente, la presente invención se refiere a una composición
farmacéutica para aplicar a la mucosa, que comprende una sustancia
insoluble en agua y/o poco soluble en agua, la ciclesonida, y un
medio acuoso, y que tiene una presión osmótica menor que 290 mOsm,
que es superior a las composiciones farmacéuticas convencionales
para la aplicación a la mucosa, debido a la capacidad de retención
de la ciclesonida y a la elevada permeabilidad de la ciclesonida a
la submucosa y a la sangre en la mucosa.
La aplicación a la mucosa como método de terapia
farmacéutica se ha reconocido como un medio útil de medicación por
razones tales como (1) permite la aplicación directa al área
afectada para enfermedades de áreas locales tales como la mucosa
nasal, la mucosa oral y la mucosa vaginal, (2) se pueden esperar
efectos inmediatos para enfermedades sistémicas, como en el caso de
una pulverización nasal para la mucosa nasal, y un supositorio para
la mucosa rectal, y (3) su aplicación es muy fácil en comparación
con la inyección, según se representa mediante un fármaco oral
destinado a la mucosa intestinal, y similar. Por ejemplo, las
preparaciones farmacéuticas para aplicación a la mucosa ya están
comercialmente disponibles debido a la razón (1) en el caso de
pulverizaciones nasales para el tratamiento de rinitis alérgica, y
debido a la razón (2) en el caso de supositorios para aliviar el
dolor.
Como preparaciones farmacéuticas para
enfermedades locales de la mucosa, Saunders et al.,
(documento WO 92-14473), por ejemplo, proporciona
una preparación en suspensión que contiene Tipredano como fármaco
principal, como la preparación farmacéutica para el tratamiento de
rinitis alérgica. También, Helzner et al., (documento WO
97-01337), proporciona una preparación farmacéutica
que comprende un fármaco antihistamínico, un esteroide y agua, como
la preparación farmacéutica para el tratamiento de rinitis
alérgica.
El documento WO 99/25359 proporciona un
procedimiento para la esterilización de una forma en polvo de un
glucocorticosteroide, glucocorticosteroides estériles, formulaciones
estériles que contienen glucocorticosteroides, y su uso en el
tratamiento de una patología alérgica y/o inflamatoria de la
nariz.
Como preparaciones farmacéuticas para
enfermedades sistémicas, se han proporcionado varios métodos que
potencian la absorción de los fármacos a través de la mucosa. Nagata
et al. (Publicación de Patente Japonesa Sin Examinar (Kokai)
nº 63 (1988)-303931), por ejemplo, proporciona un
método para aplicar a la cavidad nasal un factor liberador de la
hormona del crecimiento, en forma líquida, que tiene una relación de
presión osmótica de 1 (una presión osmótica de 290 mOsm) o menor,
como método para permitir la absorción rápida y eficaz del factor
liberador de la hormona del crecimiento a través de la mucosa nasal
a la circulación sanguínea. Además, Ohwaki et al.
(Publicación de Patente Japonesa Sin Examinar (Kokai) nº 60
(1985)-123426) proporciona un método para aplicar a
la cavidad nasal una disolución de secretina que tiene una relación
de presión osmótica de 1 a 5 (una presión osmótica de
290-1450 mOsm), y un pH de 2 a 5, como método para
permitir la absorción rápida de secretina a través de la mucosa
nasal a través de la circulación sanguínea. Además, Awatsu et
al. (Pharm. Res. Vol. 10, nº 9, 1372-1377, 1993)
proporciona un método para aplicar a la mucosa nasal una disolución
farmacéutica a la que se añade polioxietilen
9-lauriléter como un potenciador de la absorción,
como método para permitir la absorción eficaz de un factor
estimulante de colonias de granulocitos a través de la mucosa nasal
a la circulación sanguínea.
La ciclesonida es un corticoide lipófilo creado
recientemente. Debido a su bioactividad, es de esperar una
preparación farmacéutica que contiene ciclesonida, comercialmente
disponible, para enfermedades tópicas o sistémicas.
Sin embargo, cuando se suministra a la mucosa una
preparación farmacéutica que contiene ciclesonida de la misma
composición que la convencional, puede producirse el goteo del
líquido, o las preparaciones farmacéuticas se excretan rápidamente
fuera del tejido de la mucosa debido a la función de aclaramiento
mucociliar, etc., antes de ser transportada adecuadamente o permeada
al tejido de la mucosa. El método que usa un potenciador de la
absorción está aún por realizar debido a que el potenciador de la
absorción tiene el problema de irritar la mucosa nasal.
De este modo, se desea enormemente desarrollar
una preparación farmacéutica que contiene ciclesonida para
aplicación a la mucosa, que permita el transporte de una cantidad
adecuada de ciclesonida a través de la mucosa hasta la submucosa o
hasta la sangre, después de la aplicación a la mucosa.
El objeto de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica para la aplicación a la
mucosa, que tenga una permeabilidad eficaz y elevada de la
ciclesonida a través de la mucosa hasta la submucosa o la sangre,
cuando se aplica a la mucosa.
Después de intensos estudios para lograr el
primer objeto anterior, se ha encontrado que es posible proporcionar
una preparación farmacéutica que contiene ciclesonida para
aplicación a la mucosa, que sea superior con respecto a la
composición líquida convencional debido a la permeabilidad eficaz y
elevada a través de la mucosa hasta la submucosa o la sangre,
mediante la formulación de ciclesonida que contiene una sustancia
insoluble en agua y/o poco soluble en agua y que tiene una presión
osmótica menor que 290 mOsm, y de ese modo se ha alcanzado la
presente invención.
En una patente de Osada u Ohwaki se ha descrito,
y en un documento de Awazu et al. (Pharm. Res. Vol. 10, nº 9,
1372-1377, 1993) se ha dado a conocer, una absorción
potenciada de un fármaco a través de la mucosa mediante el control
de la presión osmótica de una preparación farmacéutica. Sin embargo,
estos fenómenos sólo se observan en preparaciones en disolución
acuosa que no contienen una sustancia insoluble en agua y/o poco
soluble en agua, y de ese modo son esencialmente diferentes de la
preparación farmacéutica que contiene ciclesonida de la presente
invención en la que es esencial la intrusión de una sustancia
insoluble en agua y/o poco soluble en agua. Además, en la patente de
Osada se ha mostrado que la absorción, a través de la mucosa nasal
de rata, del factor liberador de la hormona del crecimiento es mayor
cuando la preparación tiene una relación de presión osmótica de 1
(presión osmótica de 290 mOsm) o menor, y en la patente de Ohwaki es
mayor cuando la secretina tiene una relación de presión osmótica de
1 (presión osmótica de 290 mOsm) o mayor, y en la patente de Awazu
la absorción de factor estimulante de colonias de granulocitos es
mayor cuando la preparación tiene una presión osmótica de 285 mOsm
que 174 mOsm. Así que no se puede esperar el hecho de que la
absorción de la ciclesonida se potencie al disminuir la presión
osmótica.
Las solicitudes de patentes de Saunders
(documento WO 92-14473) y de Helzner (documento WO
97-01337), descritas anteriormente, describen
preparaciones farmacéuticas que contienen una sustancia insoluble en
agua y/o poco soluble en agua. Sin embargo, la solicitud de patente
de Saunder (documento WO 92-11473) no describe la
presión osmótica de preparaciones farmacéuticas en general, en su
reivindicación, y apenas describe en la memoria descriptiva que se
prefiere la isotonicidad; y la solicitud de patente de Helzner no
describe la presión osmótica de preparaciones farmacéuticas en
general, y apenas describe en la memoria descriptiva que se prefiere
la adición de un agente isotónico. Por lo tanto, a partir de estas
patentes, no se puede esperar un aumento drástico de la absorción de
ciclesonida a presiones osmóticas bajas.
Por lo tanto, es sorprendente que el efecto de la
potenciación de la absorción de ciclesonida a menor presión
osmótica, a través de la mucosa, sea drástica cuando coexiste una
sustancia insoluble en agua o poco soluble en agua. De este modo, la
presente invención proporciona una composición farmacéutica acuosa
para aplicación a la mucosa, que comprende una o más sustancias
insolubles en agua y/o una sustancia poco soluble en agua y
ciclesonida, y que tiene una presión osmótica menor que 290 mOsm. La
composición es una composición farmacéutica para la aplicación a la
mucosa, que es superior con respecto a las composiciones
farmacéuticas convencionales para la aplicación a la mucosa, debido
a la permeabilidad notablemente eficaz y elevada de la ciclesonida a
la submucosa o a la sangre en la mucosa.
En la presente invención, la sustancia insoluble
en agua o poco soluble en agua puede ser cualquier sustancia, y los
ejemplos preferidos incluyen celulosas, y más preferiblemente
celulosas cristalinas.
La concentración de la sustancia insoluble en
agua y/o poco soluble en agua, que está presente como partículas
sólidas en un medio acuoso, en el primer aspecto de la presente
invención, es preferiblemente 0,3% p/p o mayor, con relación a la
cantidad total de la preparación, y más preferiblemente 1% a 10%
p/p.
En cualquiera de los aspectos de la presente
invención, preferiblemente la sustancia insoluble en agua o poco
soluble en agua, que está presente como partículas sólidas en un
medio acuoso, está dispersa homogéneamente en el medio líquido.
En cualquiera de los aspectos de la presente
invención, preferiblemente se añade además un polímero soluble en
agua a la composición. Específicamente, se pueden mencionar ácido
algínico, propilenglicol, pectina, pectina metoxílica inferior, goma
guar, goma arábiga, carragenano, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, goma de xantano, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, y similares, y preferiblemente se pueden
mencionar carboximetilcelulosa sódica, goma de xantano e
hidroxipropilcelulosa. Además, como combinaciones preferidas de
polímeros solubles en agua y de sustancia insoluble en agua y/o poco
soluble en agua, se pueden mencionar carmelosa sódica de celulosa
cristalina, que es una mezcla de carboximetilcelulosa sódica y de
celulosa cristalina. Preferiblemente, la concentración de estos
polímeros solubles en agua, cuando se añaden, es 1% p/p a 30% p/p
con relación a la sustancia insoluble en agua y/o poco soluble en
agua.
En un primer aspecto de la presente invención, es
un requisito esencial que la presión osmótica de la preparación
farmacéutica sea menor que 290 mOsm, y preferiblemente es 150 mOsm o
menor, más preferiblemente 60 mOsm o menor, más preferiblemente 30
mOsm o menor, y lo más preferible 10 mOsm o menor.
En la presente invención, no se requiere
particularmente la adición de una sustancia para controlar la
presión osmótica (un agente de control de la presión osmótica),
pero, cuando se añade, se puede usar cualquier sustancia. Los
ejemplos específicos incluyen sales tales como cloruro de sodio, y
azúcares solubles en agua tales como glucosa, y, entre ellos, se
prefieren las sales tales como cloruro de sodio.
En la presente invención, se puede añadir un
tensioactivo conocido, y los ejemplos específicos incluyen
polisorbato 80, monoestearato de glicerina, estearato polioxílico,
Lauromacrogol, oleato de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de
sacarosa.
La cantidad de ciclesonida para uso en la
presente invención es una cantidad terapéuticamente eficaz, y se
puede determinar dependiendo del tipo y del grado de la enfermedad,
de la edad y del peso del paciente, y similar. Habitualmente es la
misma hasta 20 veces la cantidad de cada fármaco usado habitualmente
para inyección, más preferiblemente es la misma hasta 10 veces.
La concentración de ciclesonida de la presente
invención es preferiblemente 0,01% p/p a 1% p/p con relación a la
cantidad total de la preparación farmacéutica, y lo más preferible
0,05% p/p a 0,5% p/p.
A fin de mejorar las propiedades físicas, los
aspectos, o los olores de la composición de la presente invención,
se pueden añadir, según se desee, un agente antiséptico, un agente
para el control del pH, un conservante, un tampón, un colorante, un
corrector del olor, y similar. Por ejemplo, se pueden mencionar el
cloruro de benzalconio como el antiséptico, el ácido clorhídrico
como el agente para el control del pH, el ácido ascórbico como el
conservante, el ácido cítrico y sus sales como el tampón, rojo nº 2
como el colorante, y mentol como el corrector del olor.
La mucosa a la que se aplica la presente
invención puede ser cualquier mucosa. Los ejemplos específicos
incluyen la mucosa intestinal, la mucosa gástrica, la mucosa nasal,
la mucosa de la tráquea/bronquial/pulmonar, la mucosa de la cavidad
oral, la mucosa rectal, la mucosa vaginal, y similar, y la más
preferida es la mucosa nasal.
La composición de la presente invención se puede
formular en una forma de dosificación adecuada para la
administración como una preparación farmacéutica. Puede contener una
forma de dosificación indirecta, tal como una formulación oral para
la administración a la mucosa gástrica e intestinal. En este caso,
la composición de la presente invención se puede rellenar en una
cápsula gástrica o entérica, por ejemplo, y la composición se puede
exponer en el sitio deseado de la mucosa. Como otra forma de
dosificación, cuando se suministra a la mucosa rectal, la presente
invención se puede rellenar en una cápsula en una forma de
dosificación unitaria, que se administra como un supositorio. Cuando
se suministra a la mucosa oral, a la mucosa nasal o a la mucosa
vaginal, la composición de la presente invención se puede rellenar
en un recipiente de tipo pulverizador, de la que se puede pulverizar
una cantidad fija a la cavidad oral, a la nariz o a la vagina.
Cuando se suministra a la mucosa de la tráquea/bronquial/pulmonar,
la presente invención se puede rellenar en un recipiente de tipo
inhalador, que se inhala hacia el interior de la tráquea, de los
bronquios, o del pulmón.
La presente invención se describirá ahora con
referencia a los siguientes ejemplos.
La ciclesonida se obtuvo de Byk Gulden Lomberg
Chemische Fabrik GmbH, la carmelosa sódica de celulosa cristalina,
Avicel^{TM} RC-591NF, se fabricó por Asahi
Chemical Industry, Co., Ltd., el cloruro de benzalconio se obtuvo de
Nakalai Tesque, y la glucosa era de Wako Pure Chemicals.
Se preparó una composición nº 1 que contiene
ciclesonida, para aplicación a la mucosa, que comprende los
componentes descritos en la siguiente Tabla 1. Para esta preparación
farmacéutica, la presión osmótica se midió usando el modelo
Micro-Osmometer 3MO de Advance Instruments, Inc. Los
resultados se muestran en la Tabla 1.
Se pulverizaron cien \mul de la composición nº
1, para aplicación a la mucosa nasal, a la cavidad nasal unilateral
de conejos (blancos japoneses, machos, que pesan 3 kg) usando un
dispositivo de suspensión comercialmente disponible. A los 5, 15 y
30 minutos después de la administración, se recogió el moco que
fluyó de la cavidad nasal al esófago, y se determinaron las
concentraciones de ciclesonida del mismo mediante HPLC.
Entonces, 30 minutos después de la
administración, la ciclesonida residual en la cavidad nasal se lavó
con etanol, y se determinaron las concentraciones de ciclesonida del
fluido de lavado mediante HPLC.
La cantidad de aclaramiento de la ciclesonida
desde la cavidad nasal hasta el esófago se calculó mediante la
cantidad de moco que fluyó y mediante sus concentraciones de
ciclesonida. Seguidamente, la cantidad de ciclesonida residual se
calculó mediante la cantidad de ciclesonida administrada y la
cantidad de ciclesonida recogida. Los valores medios de los cinco
conejos se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo Comparativo
1
Se preparó una composición nº 2 que contiene
ciclesonida, para aplicación a la mucosa, que comprende los
componentes descritos en la siguiente Tabla 2. Para esta preparación
farmacéutica, la presión osmótica se midió usando el modelo
Micro-Osmometer 3MO de Advance Instruments, Inc. El
resultado se muestra en la Tabla 2.
Se pulverizaron cien \mul de la composición nº
2, para aplicación a la mucosa nasal, a la cavidad nasal unilateral
de conejos (blancos japoneses, machos, que pesan 3 kg) usando un
dispositivo de suspensión comercialmente disponible. A los 5, 15 y
30 minutos después de la administración, el moco que fluyó desde la
cavidad nasal hasta esófago se recogió y se determinaron las
concentraciones de ciclesonida del mismo mediante HPLC.
Seguidamente, 30 minutos después de la
administración, la ciclesonida residual en la cavidad nasal se lavó
con etanol, y se determinaron mediante HPLC las concentraciones de
ciclesonida del fluido de lavado.
La cantidad de aclaramiento de la ciclesonida
desde la cavidad nasal al el esófago se calculó mediante la cantidad
de moco que fluyó y mediante sus concentraciones de ciclesonida.
Después, la cantidad de ciclesonida residual se calculó mediante la
cantidad de ciclesonida administrada y mediante la cantidad de
ciclesonida recogida. Los valores medios de los cinco conejos se
muestran en la Tabla 2.
La cantidad de aclaramiento de la composición que
contiene ciclesonida, para aplicación a la mucosa, aumentó
dramáticamente con una mayor presión osmótica. A los treinta minutos
después de la administración de la composición nº 2 (330 mOsm), la
cantidad de aclaramiento de la ciclesonida fue 2,5 veces la de la
composición nº 1 (5 mOsm), y la cantidad de ciclesonida residual de
la composición nº 1 (5 mOsm) fue 2 veces la de la composición nº 2
(330 mOsm). Estos resultados muestran que se mejoró la capacidad de
retención de la ciclesonida reduciendo la presión osmótica de 330
mOsm hasta 5 mOsm.
La capacidad mejorada de retención de la
ciclesonida deja una gran cantidad de ciclesonida residual en el
moco, y produce un gradiente de concentración de ciclesonida
alrededor de la mucosa. De este modo, se potencia la permeabilidad
de la ciclesonida a la submucosa y a la sangre en la mucosa, y se
retiene su estado.
De este modo, la presente invención proporciona
una composición farmacéutica para aplicación a la mucosa, que tiene
una permeabilidad eficaz y elevada de la ciclesonida a través de la
mucosa hasta la submucosa o hasta la sangre, cuando se aplica a la
mucosa.
Al usar tal composición de la presente invención
para la aplicación a la mucosa, se pueden obtener efectos iguales o
mayores que los obtenidos con la misma composición como las
composiciones convencionales, incluso a dosis más pequeñas o a
frecuencias menores de administración que los métodos
convencionales. Esto puede conducir a la reducción de los efectos
secundarios.
De este modo, la presente invención es
extremadamente útil en términos de efectos terapéuticos y económicos
para terapias de ciclesonida que emplean la aplicación a la
mucosa.
Claims (23)
1. Una composición acuosa farmacéutica para
aplicación a la mucosa, que comprende una o más sustancias
insolubles en agua y/o poco solubles en agua, y ciclesonida, y que
tiene una presión osmótica menor que 290 mOsm.
2. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según la reivindicación 1, en la que dicha presión
osmótica es 150 mOsm o menor.
3. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según la reivindicación 1, en la que dicha presión
osmótica es 60 mOsm o menor.
4. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según la reivindicación 1, en la que dicha presión
osmótica es 30 mOsm o menor.
5. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según la reivindicación 1, en la que dicha presión
osmótica es 10 mOsm o menor.
6. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que
comprende además un agente para el control de la presión
osmótica.
7. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según la reivindicación 6, en la que dicho agente para el
control de la presión osmótica es una sal.
8. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según la reivindicación 7, en la que dicho agente para el
control de la presión osmótica es cloruro sódico.
9. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según la reivindicación 6, en la que dicho agente para el
control de la presión osmótica es un azúcar soluble en agua.
10. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según la reivindicación 9, en la que dicho agente para el
control de la presión osmótica es glucosa.
11. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que
dicha sustancia insoluble en agua y/o poco soluble en agua es una
celulosa.
12. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según la reivindicación 11, en la que dicha celulosa es
celulosa cristalina.
13. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que
dicha una o más sustancias insolubles en agua y/o poco solubles en
agua están presentes como partículas sólidas en un medio acuoso.
14. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que
dicha una o más sustancias insolubles en agua y/o poco solubles en
agua están dispersas como partículas sólidas en un medio acuoso.
15. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que
comprende además una sustancia polímera soluble en agua.
16. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según la reivindicación 15, en la que dicho polímero
soluble en agua es uno o más seleccionado del grupo que consiste en
ácido algínico, propilenglicol, pectina, pectina metoxílica
inferior, goma guar, goma arábiga, carragenano; metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, goma de xantano, hidroxipropilcelulosa,
e hidroxipropilmetilcelulosa.
17. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según la reivindicación 15, en la que dicho polímero
soluble en agua es carboximetilcelulosa sódica.
18. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según la reivindicación 15, en la que dicho polímero
soluble en agua es goma de xantano.
19. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según la reivindicación 16, en la que dicho polímero
soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa.
20. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según la reivindicación 15, en la que la combinación de
dicha sustancia insoluble en agua y del polímero soluble en agua es
carmelosa sódica de celulosa cristalina.
\newpage
21. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que
comprende además un tensioactivo.
22. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según la reivindicación 21, en la que dicho tensioactivo
es polisorbato 80.
23. La composición farmacéutica para aplicación a
la mucosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en la que
dicha mucosa es la mucosa nasal.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29818599 | 1999-10-20 | ||
| JP29818599 | 1999-10-20 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2234681T3 true ES2234681T3 (es) | 2005-07-01 |
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ID=17856327
Family Applications (1)
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