ME00567B - Farmaceutska kompozicija koja sadrži ciklesonid za primenu na sluzokoži - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak predlaže farmaceutsku kompoziciju za primenu na sluzokoži da se koristi u lečenju medikamentima koja sadrži u vodi nerastvorljivu i/ili u vodi slabo rastvorljivu supstancu, ciklesonid, i vodeni medijum, i koja ima osmotski pritisak koji je manji od 290 mOsm. Ta kompozicija je superiorna u odnosu na konvencionalne farmaceutske kompo ­ zicije za primenu na sluzokoži, usled efikasne i velike retencije i prodornosti ciklesonida u submukozu ili krv u sluzokoži.

Description

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za primenu preko sluzokože za korišćenje u medikamentnom lečenju koja se sastoji od u vodi nerastvorijive i/ili u vodi slabo rastvorijive supstance, ciklesonida, i vodenog medijuma, i koja ima osmotski pritisak koji je manji od 290 mOsm. Bliže određeno, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za primenu preko sluzokože koja se sastoji od u vodi nerastvorljive i/ili u vodi slabo rastvorijive supstance, ciklesonida, i vodenog medijuma, i koja ima osmotski pritisak koji je manji od 290 mOsm, koja je superiorna u odnosu na konvencionalne farmaceutske kompozicije za primenu preko sluzokože usled sposobnosti zadržavanja ciklesonida i visoke prodornosti ciklesonida u submukozu i krv u sluzokoži.

Stanje tehnike

Davanje preko sluzokože kao metoda lečenja medikamentima bilo je prihvaćeno kao korisno sredstvo za lečenje zbog takvih razloga kao što su (1) ono omogućava neposrednu primenu na napadnutom području kod bolesti lokalnih oblasti, kao što su sluzokoža nosne duplje, sluzokoža usne duplje, i sluzokoža vagine, (2) njegovi neposredni efekti mogu se očekivati kod sistemskih bolesti, kao kod nazalnog spreja na sluzokožu nosne duplje i supozitorije na sluzokožu rektuma, i (3) njegovo davanje je lako u poređenju sa injekcijom, kao kod oralnog leka usmerenog na sluzokožu creva, i slično. 'Na primer, farmaceutski preparati za primenu na sluzokožu već su bili komercijalno raspoloživi iz razloga (1) u slučaju sprejova za nosnu duplju za lečenje alergijskog rinitisa, i iz razloga (2) u slučaju supozitorija da se smanji bol.

Za farmaceutske preparate za lokalna oboljenja sluzokože, na primer, Saunders i drugi, (W0 92-14473), kao farmaceutski preparat za lečenje alergijskog rinitisa predviđa preparat u obliku suspenzije koji kao glavni lek sadrži Tipredane. Takođe, Helzner i drugi, (W0 97-01337) kao farmaceutski preparat za lečenje alergijskog rinitisa predviđa farmaceutski preparat koji se sastoji od antihistaminskog leka, steroida i vode.

Za farmaceutske preparate za sistemske bolesti, bilo je predviđeno nekoliko metoda kojima se povećava apsorpcija lekova preko sluzokože. Nagata i drugi (Japanska neispitana patentna objava (Kokai) No. 63 (1988)-303931), na primer, predviđa metodu nanošenja faktora oslobađanja hormona rasta u nosnu duplju u tečnom obliku uz odnos osmotskog pritiska od 1 (osmotski pritisak od 290 mOsm) ili manji, kao metodu koja omogućava brzu i efikasnu apsorpciju faktora oslobađanja hormona rasta u krvotok preko sluzokože nosa. Štaviše, Ohwaki i drugi (Japanska neispitana patentna objava (Kokai) No. 60 (1985)-123426) predviđa metodu nanošenja u nosnu duplju rastvora sekretina koji ima odnos osmotskog pritiska od 1 do 5 (osmotski pritisak od 290-1450 mOsm) i pH od 2 do 5 kao metodu za omogućavanje brze apsorpcije sekretina u krvotok preko sluzokože nosa. Štaviše, Awatsu i drugi (Pharm. Res. Vol. 10, No. 9, 1372-1377, 1993) predviđa metodu nanošenja na sluzokožu nosa farmaceutskog rastvora kojem je kao sredstvo za povećanje apsorpcije bio dodat polioksietilen 9-lauriletar kao metodu za omogućavanje efikasne apsorpcije faktora koji stimuliše kolonije granulocita u krvotok preko sluzokože nosa.

Ciklesonid je novogenerisani lipofilni kortikoid. Zbog svoje bioaktivnosti očekuje se komercijalno raspoloživi ciklesonid koji sadrži ciklesonid za lokalna ili sistemska oboljenja.

Međutim, kad se farmaceutski preparat koji sadrži ciklesonid iste kompozicije kao konvencionalni daje na sluzo- kožu, može da dođe do iskapavanja tečnosti, ili se farmaceutski preparati brzo izlučuju na spoljnu površinu sluznog tkiva usled funkcije čišćenja služenjem itd. pre nego što se adekvatno prenese ili prodre do tkiva sluzokože. Metoda korišćenja pojačivača apsorpcije tek treba da se realizuje pošto pojačivač apsorpcije stvara problem jer iritira sluzokožu nosa.

Stoga je jako poželjno da se razvije farmaceutski preparat koji sadr.ži ciklesonid za primenu na sluzokoži, koji dopušta transport odgovarajuće količine ciklesonida preko sluzokože do submukoze ili krvi posle nanošenja na sluzokožu.

Prikaz pronalaska

Cilj ovog pronalaska je da se obezbedi farmaceutska kompozicija za nanošenje na sluzokožu, koja ima efikasnu i veliku prodornost ciklesonida kroz sluzokožu do submukoze ili krvi kad se nanese na sluzokožu.

Posle intenzivnih izučavanja da bi se postigao gornji prvi cilj, ovi pronalazači su našli da je moguće da se pripremi farmaceutski preparat koji sadrži ciklesonid za nanošenje na sluzokožu koji je superioran u odnosu na konvencionalne tečne kompozicije usled efikasne i visoke prodornosti kroz sluzokožu do submukoze ili krvi, formuli- sanjem ciklesonida koji sadrži u vodi nerastvorljivu i/ili u vodi slabo rastvorijivu supstancu i koji ima osmotski pritisak koji je manji od 290 mOsm, i time su došli do ovog pronalaska.

Pojačano apsorbovanje leka kroz sluzokožu kontrolisanj.em osmotskog pritiska farmaceutskog preparata prikazano je u patentu Osada-e ili Ohwaki-a i bilo je objavljeno u radu čiji su autori Awazu i drugi (Pharm.

Res. Vol. 10, No. 9, 1372-1377, 1993). Međutim, te pojave su zapažene samo u preparatima sa vođenim rastvorom, koji ne sadrže u vodi nerastvorljivu i/ili u vodi slabo rastvorijivu supstancu, . i na taj način su bitno različiti od farmaceutskog preparata koji sadrži ciklesonid ovog pronalaska u kojem je suštinsko uključenje u vodi nerastvorijive i/ili u vodi slabo rastvorljive supstance. Dalje, u patentu Osada-e bilo je pokazano da je apsorpcija faktora oslobađanja hormona rasta preko sluzokože nosa pacova veća kad preparat ima odnos osmotskog pritiska od 1 (osmotski pritisak od 2 90 mOsm) ili manji, a u patentu Ohwaki-a on je veći kad sekretin ima odnos osmotskog pritiska od 1 (osmotski pritisak od 290 mOsm) ili veći, a u patentu Awazu-a apsorpcija faktora koji stimuliše kolonije granulocita je veća kad preparat ima osmotski pritisak od 285 mOsm nego 174 mOsm. Tako se ne bi mogla očekivati činjenica da se apsorpcija ciklesonida povećava sa smanjivanjem osmotskog pritiska.

Patentna prijava Saunders-a (W0 92-14473) i Helzner-a (WO 97-01337) koje su gore opisane opisuju farmaceutske preparate koji sadrže u vodi nerastvorljivu i/ili u vodi slabo rastvorljivu supstancu. Međutim, patentna prijava Saunders-a (WO 92-11473) u svom zahtevu ne daje opis osmotskog pritiska farmaceutskih preparata generalno, i samo opisuje u specifikaciji da je izotoničnost poželjna, a patentna prijava Helzner-a ne daje opis osmotskog pritiska farmaceutskih preparata generalno, i samo opisuje u specifikaciji da je dodavanje izotoničnog agensa poželjno. Stoga se iz tih patenata ne može očekivati drastično povećanje apsorpcije ciklesonida na niskim osmotskim pritiscima.

Iznenađujuće je stoga da je efekat povećanja apsorpcije ciklesonida preko sluzokože na nižem osmotskom pritisku drastičan kad je u vodi

istovremeno prisutna nerastvorljiva ili u vodi slabo rastvorljiva supstanca.

Tako ovaj pronalazak predlaže vodenu farmaceutsku kompoziciju za nanošenje na sluzokožu koja sadrži jednu ili više u vodi rastvorljivih supstanci i/ili u vodi slabo rastvorijivih supstanci i ciklesonid, i koja ima osmotski pritisak koji je manji od 290 mOsm. Kompozicija je farmaceutska kompozicija za nanošenje na sluzokožu koja je superiorna u odnosu na konvencionalne farmaceutske kompozicije za nanošenje na sluzokožu, usled izraženo efikasne i velike prodornosti ciklesonida u submukozu ili krv u sluzokoži.

Ostvarenje za izvođenje pronalaska

U ovom pronalasku, u vodi nerastvorljiva ili u vodi slabo rastvorljiva supstanca može biti bilo koja supstanca, i poželjni primeri uključuju celuloze, a poželjniji primeri kristalne celuloze.

Koncentracija u vodi nerastvorljive i/ili u vodi slabo rastvorijive supstance, koja je prisutna u obliku čvrstih čestica u vodenom medijumu u prvom aspektu ovog pronalaska je poželjno 0,3% w/w ili veća u odnosu na ukupnu količinu preparata, a poželjnije od 1% do 10% w/w.

U bilo kojem od aspekata ovog pronalaska, poželjno je da u vodi nerastvorljiva ili u vodi slabo rastvorljiva supstanca koja je prisutna u obliku čvrstih čestica u vodenom medijumu bude u vodenom medijumu homogeno dispergovana.

U bilo kojem od aspekata ovog pronalaska, poželjno je da se kompoziciji dalje doda u vodi rastvorijivi polimer. Naročito se mogu pomenuti alginska kiselina, propilen glikol, pektin, nisko metoksilni pektin, guar smola, guma arabika, karaginan, metil celuloza, karboksimetil celuloza natrijum, ksantan smola, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metil celuloza i slični, a poželjno mogu se pomenuti karboksimetil celuloza natrijum,

ksantan smola i hidroksipropil celuloza. Sem toga, među poželjnim kombinacijama u vodi rastvorijivih polimera i u vodi nerastvorljive i/ili u vodi slabo rastvorijive supstance, . može da se pomene kristalna celuloza karmeloza natrijum, koja predstavlja smešu karboksimetil celuloza natrijuma i kristalne celuloze. Poželjno koncentracija tih u vodi rastvorijivih polimera, kad se dodaju, iznosi 1% w/w do 30% w/w u odnosu na u vodi nerastvorlj ivu i/ili u vodi slabo rastvorljivu supstancu.

Bitan zahtev u prvom aspektu ovog pronalaska je da je osmotski pritisak farmaceutskog preparata manji od 290 mOsm, i on poželjno iznosi 150 mOsm ili manje, poželjnije 60 mOsm ili manje, poželjnije 30 mOsm ili manje, a najpoželjnije 10 mOsm ili manje.

U ovom pronalasku se dodavanje supstance za kontroli- sanje osmotskog pritiska (agens za kontrolisanje osmotskog pritiska) ne zahteva izričito, ali kad se dodaje može da se koristi bilo koja supstanca. Specifični primeri uključuju soli kao što je natrijum hlorid, i u vodi rastvorljive šećere kao što je glukoza, a među njima su poželjne soli kao što je natrijum hlorid.

U ovom pronalasku može da se doda poznato površinski aktivno sredstvo i specifični primeri uključuju polisorbat 80, glicerin monostearat, polioksil stearat, Lauromakrogol, sorbitan oleat, estre masne kiseline i saharoze.

Količina ciklesonida za korišćenje u ovom pronalasku je terapeutski efektivna količina i može se odrediti zavisno od tipa i stepena oboljenja, starosti i težine pacijenta, i slično. Ona obično iznosi do 20 puta više u odnosu na onu količinu svakog leka koji se obično koristi za injekciju, poželjnije do 10 puta više od nje.

Koncentracija ciklesonida u ovom pronalasku poželjno je od 0,01% w/w do 1% w/w u odnosu na ukupnu količinu farmaceutskog preparata, a najpoželjnije od 0,05% w/w do 0,5% w/w.

Da bi se poboljšale fizičke osobine, izgledi, ili mirisi kompozicija ovog pronalaska, mogu se po želji dodati poznati antiseptik, agens za kontrolisanje pH, sredstvo protiv starenja, pufer, sredstvo za bojenje, korektor mirisa, i slično. Na primer, mogu se pomenuti benzalkonijum hlorid kao antiseptik, hlorovodonična kiselina kao agens za kontrolisanje pH, askorbinska kiselina kao sredstvo protiv starenja, limunska kiselina i njene soli kao pufer, crvena boja br. 2 kao sredstvo za bojenje, mentol kao korektor mirisa.

Sluzokoža na koju se ovaj pronalazak primenjuje može biti bilo koja sluzokoža. Specifični primeri uključuju sluzo- kožu creva, sluzokožu želuca, sluzokožu nosne duplje, sluzo- kožu traheja/dušnika/pluća, sluzokožu usne duplje, sluzokožu rektuma, sluzokožu vagine, i slično, a sluzokoža nosne duplje je najviše poželjna.

Kompozicija ovog pronalaska može da se formuliše u oblik doziranja koji je pogodan za davanje kao farmaceutski preparat. On može da sadrži posredni oblik doziranja kao što je oralna formulacija za davanje sluzokoži želuca i creva. U tom slučaju, kompozicija ovog pronalaska može da se napuni u kapsulu za primenu u želucu ili u crevima, na primer, i kompozicija dejstvuje na željenom mestu sluzokože. Kao drugi oblik doziranja, kad se daje sluzokoži rektuma, kompozicija ovog pronalaska može da se napuni u kapsulu u jediničnom obliku doziranja, koji se daje u vidu supozitorije. Kad se daje sluzokoži usne duplje, sluzokoži nosne duplje, ili sluzokoži vagine, kompozicija ovog pronalaska može da se puni u sud tipa spreja, čija određena količina se nanosi u obliku spreja u usnu duplju, nosnu, ili vaginu. Kad se daje sluzokoži traheja/dušnika/pluća, kompozicija ovog pronalaska može da se puni u sud inhalacionog tipa, koji se daje da se inhalira u traheje, dušnik ili pluća.

PRIMERI

Ovaj pronalazak će sada biti objašnjen pozivom na sledeće primere.

Ciklesonid je bio nabavljen od Byk Gulden Lomberg Chemi- sche Fabrik GmbH, kristalna celuloza karmeloza natrijum, Avicel™ RC-591NF, je bila proizvedena od Asahi Chemical Industry, Co., Ltd., benzalkonium hlorid bio je od Nakalai Tesque, glukoza je bila od Wako Pure Chemicals.

Primer 1.

Kompozicija br. 1 koja je sadržala ciklesonid za primenu na sluzokožu sastavljena od komponenata opisanih u sledećoj Tabeli 1 je pripremljena.

Osmotski pritisak tog farmaceutskog preparata je bio meren pomoću aparata Micro-Osmometer Model 3M0 čiji je proizvođač Advance Instruments, Ine. Rezultat je prikazan u Tabeli 1.

Jedna stotina pl kompozicije br. 1 za primenu na sluzokožu nosne duplje bila je naprskana na jednostranu nosnu duplju zečeva (Japanski beli, mužjak, koji je težio 3 kg) koristeći komercijalno raspoloživi uređaj za suspenziju. Na 5, 15 i 30 minuta posle davanja, sluz koja je tekla iz nosne duplje u ezofag bila je prikupljana i koncentracije ciklesonida u njima bile su određene pomoću HPLC.

Potom, 30 minuta posle davanja, ciklesonid koji je preostao u nosnoj duplji bio je ispran sa etanolom i koncentracije ciklesonida u fluidu od ispiranja bile su određene pomoću HPLC.

Količina ciklesonida koja je istekla iz nosne duplje .u ezofag bila je izračunata iz količine istekle sluzi i odgovarajućih koncentracija ciklesonida. Tada je preostala količina ciklesonida izračunata preko date količine ciklesonida i prikupljene količine ciklesonida. Srednje vređnosti dobijene od pet zečeva prikazane su u Tabeli 1.

Uporedni primer 1.

Kompozicija Br. 2 koja je sadržala ciklesonid za primenu na sluzokožu sastavljena od komponenata opisanih u sledećoj Tabeli 2 je pripremljena.

Osmotski pritisak tog farmaceutskog preparata je bio meren pomoću aparata Micro-Osmometer Model 3M0 čiji je proizvođač Advance Instruments, Ine. Rezultat je prikazan u Tabeli 2.

Jedna stotina pl kompozicije br. 2 za primenu na sluzokožu nosne duplje bila je naprskana na jednostranu nosnu duplju zečeva (Japanski beli, mužjak, koji je težio 3 kg) koristeći komercijalno raspoloživi uređaj za suspenziju. Na 5, 15 i 30 minuta posle davanja, sluz koja je tekla iz nosne duplje u ezofag bila je prikupljana i koncentracije ciklesonida u njima bile su određene pomoću HPLC.

Potom, 30 minuta posle davanja, ciklesonid koji je preostao u nosnoj duplji bio je ispran sa etanolom i koncentracije ciklesonida u fluidu od ispiranja bile su određene pomoću HPLC. '

Količina ciklesonida koja je istekla iz nosne duplje u ezofag bila je izračunata iz količine istekle sluzi- i odgovarajućih koncentracija ciklesonida. Tada je preostala količina ciklesonida bila izračunata preko date količine ciklesonida i prikupljene količine ciklesonida. Srednje vrednosti dobijene od pet zečeva prikazane su u Tabeli 2.

Istekla količina kompozicije koja sadrži ciklesonid za primenu na sluzokožu dramatično se povećala sa povišenjem osmotskog pritiska. Na trideset minuta posle davanja Kompozicije br. 2 (330 mOsm) istekla količina ciklesonida bila je 2,5 puta veća u odnosu na onu kod Kompozicije br. 1 (5 mOsm) a preostala količina ciklesonida kod Kompozicije br. 1 (5 mOsm) bila je 2 puta veća u odnosu na onu kod Kompozicije br. 2 (330 mOsm). Ti rezultati pokazuju da je retencija ciklesonida bila povećana sniženjem osmotskog pritiska od 330 mOsm na 5 mOsm.

Povećanje retencije ciklesonida ostavlja veliku količinu preostalog ciklesonida na sluzi, i ona stvara oko sluzokože gradijent koncentracije ciklesonida. Na taj način prodornost ciklesonida u submukozu i krv u sluzokoži je povećana i to stanje se zadržava.

Industrijska primenljivost

Prema tome, ovaj pronalazak predlaže farmaceutsku kompoziciju za nanošenje na sluzokožu, koja ima efikasnu i veliku prodornost ciklesonida preko sluzokože u submukozu ili krv kad se nanese na sluzokožu.

Korišćenjem takve kompozicije ovog pronalaska za primenu na sluzokožu, efekti koji su jednaki onima ili veći nego što su ti koji se dobijaju sa istom kompozicijom kao što su konvencionalne kompozicije, mogu da se dobiju čak pri

manjim dozama ili nižim učestanostima davanja nego kod konvencionalnih metoda. Ovo može da vodi ka smanjenju neželjenih efekata.

Prema tome, ovaj pronalazak je krajnje koristan u smislu terapeutskih i ekonomskih efekata za terapije ciklesonidom koje koriste nanošenje na sluzokožu.

Claims (14)

1.Vodena farmaceutska kompozicija za primenu na sluzokoži, koja se sastoji od jedne ili više u vodi nerastvorljive i/ili u vodi slabo rastvorijive supstance, i ciklesonida, i koja ima osmotski pritisak manji od 290 mOsm.

2.Farmaceutska kompozicija za primenu na sluzokoži prema zahtevu 1, u kojoj navedeni osmotski pritisak je 150 mOsm ili manji.

3.Farmaceutska kompozicija za primenu na sluzokoži prema zahtevu 1, u kojoj navedeni osmotski pritisak je 60 mOsm ili manji.

4.Farmaceutska kompozicija za primenu na sluzokoži prema zahtevu 1, u kojoj navedeni osmotski pritisak je 30 mOsm ili manji.

5.Farmaceutska kompozicija za primenu na sluzokoži prema zahtevu 1, u kojoj navedeni osmotski pritisak je 10 mOsm ili manji.

6.Farmaceutska kompozicija za primenu na sluzokoži prema bilo kojem zahtevu od 1 do 5, koja dalje sadrži agens za kontrolisanje osmotskog pritiska.

7.Farmaceutska kompozicija za primenu na sluzokoži prema zahtevu 6, u kojoj navedeni agens za kontrolisanje osmotskog pritiska je so.

8.Farmaceutska kompozicija za primenu na sluzokoži prema zahtevu 7, ukojoj navedeni agens za kontrolisanje osmotskog pritiska je natrijum hlorid.

9.Farmaceutska kompozicija za primenu na sluzokoži prema zahtevu 6, u kojoj navedeni agens za kontrolisanje osmotskog pritiska je u vodi rastvorljivi šećer.

10.Farmaceutska kompozicija za primenu na sluzokoži prema zahtevu 9, u kojoj navedeni agens za kontrolisanje osmotskog pritiska je glukoza. .

11.Farmaceutska kompozicija za primenu na sluzokoži prema prema bilo kojem zahtevu od 1 do 10, u kojoj navedena u vodi nerastvorljiva i/ili u vodi slabo rastvorljiva supstanca je celuloza.

12.Farmaceutska kompozicija za primenu na sluzokoži prema zahtevu 11, u kojoj navedena celuloza je kristalna celuloza.

13.Farmaceutska kompozicija za primenu na sluzokoži prema prema bilo kojem zahtevu od 1 do 12, u kojoj navedena jedna ili više u vodi nerastvorljiva i/ili u vodi slabo rastvorijiva supstanca je prisutna u obliku čvrstih čestica u vodenom medijumu.

14.Farmaceutska kompozicija za primenu na sluzokoži prema prema prema bilo kojem zahtevu od 1 do 12, u kojoj navedena jedna ili više u vodi nerastvorljiva i/ili u vodi slabo rastvorijiva supstanca je dispergovana u obliku čvrstih čestica u vodenom medijumu.