TWI225788B - Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa - Google Patents
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Description
1225788 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1 ) 技術範圍 本發明係關於一種在藥物療法中使用的黏膜用藥學組 成物，其含非水溶性及/或低水溶性作用物、西可索奈及 水性介質，且滲透壓低於2 9 0 m〇s m，更確定地說， 本發明係關於一種黏膜用藥學組成物，其含非水溶性及/ 或低水溶性作用物、西可索奈及水性介質，且滲透壓低於 29OmOsm，因爲西可索奈保持性及高西可索奈穿透 性至黏膜下層及黏膜^之血液中，此組成物優於傳統黏膜用 藥學組成物。 發明背景 應用至黏膜作爲藥物療法基於下列理由經認可是一種 有價値的藥療法：（1 )其可直接應用至局部區域疾病之 特定區域例如鼻黏膜、口黏膜、及陰道黏膜，（2 )在鼻 噴劑應用至鼻黏膜及栓劑應用至直腸黏膜之情形下，可以 預期其對全身性疾病之立即效應，及（3 )例如目標在腸 黏膜之代表性口服藥劑等，與注射比較，其使用簡單。例 如由於理由（1 )在鼻噴劑用於治療過敏性鼻炎之情形， 及由於理由（2 )在栓劑用於減輕疼痛之情形，黏膜用藥 學組成物已經有商業化供應。 用於局部黏膜疾病之醫藥製劑，Saunders et al·，（ W〇9 2 — 1 4 4 7 3 )提供一種懸浮液製劑，其含替普 丹（Tipredane )作爲醫藥製劑之主要藥劑用於治療過敏性 鼻炎，Helzneretal.，（W〇 9 7 — 0 1 3 3 7 )也提供一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 4 - !丨 --------訂---------· C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225788 A7 B7 五、發明說明（2 ) 種醫藥製劑，其含抗組織胺藥劑、類固醇及水作爲醫藥製 劑用於治療過敏性鼻炎。 用於全身性疾病之醫藥製劑，經提供數種經由黏膜增 加藥劑吸收之方法，例如 Nagata et al. (Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai)No.63 ( 1 988) - 30393 1 ) 提供一種在滲透壓比例是1 (滲透壓是2 9 0m 〇sm) 或更低之液體形式將成長荷爾蒙釋放因子施加至鼻腔之方 法，作爲促使快速且有效地吸收成释荷爾蒙釋放因子經由 鼻黏膜至血液循環之方法，而且，Ohwak et al.(Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No.60 ( 1 985)- 1 23426)提供將滲透壓比例是1至5 (滲透壓是2 9 0 - 1 4 5 0 m〇s m )且p Η是2至5之胰泌素溶液施加至鼻 腔之方法，作爲促使快速吸收胰泌素經由鼻黏膜至血液循 環之方法，而且， Awatsu et al.(Pharm. Res. Vol.10, No.9,1 372- 1 377，1 993)提供一種將添加聚氧乙烯9 —月桂基 醚作爲吸收促進劑之藥學溶液施加至鼻黏膜之方法，作爲 促使有效吸收粒細胞集落生成刺激因子經由鼻黏膜至血液 循環之方法。 西可索奈是一種新產生的親脂性腎上腺類皮質激素， 由於其生物活性，預期商業化供應用於局部或全身性疾病 之含西可索奈的醫藥製劑。 但是當慣用組成物之含西可索奈的醫藥製劑施加至黏 膜後，可發生液體滴注，或由於黏液纖毛淸潔功能等，在 醫藥製劑被適當輸送或穿透至黏膜組織前，將其快速排泄 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 5 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225788 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（3 ) 至黏膜組織外，使用吸收促進劑之方法迄今仍待了解，因 爲吸收促進劑有刺激鼻黏膜之問題。 因此，強烈需要發展含西可索奈的黏膜用醫藥製劑， 其應用至黏膜後，可將適量的西可索奈經由黏膜輸送至黏 膜下層或血液。 發明說明 本發明之目的是提供一種黏膜用醫藥製劑，其應用至 黏膜後，可有效且高西可索奈穿透性地經由黏膜進入黏膜 下層或血液。 經深入硏究以達成上述第一個目的，本案發明者發現 經由調製含非水溶性及/或低水溶性作用物之西可索奈且 其滲透壓低於29OmOsm,可提供含西可索奈的黏膜 用醫藥製劑，其優於慣用的液體組成物，因爲可有效且高 穿透性地經由黏膜進入黏膜下層或血液，且因而達成本發 明。 經由控制醫藥製劑之滲透壓而增加經由黏膜吸收藥劑 是揭示在Osada或Ohwaki之專利及Awazu et al.發表之論文 (Pharm· Res. Vol.lO，No.9，1 372- 1 377,1 993)，但是這些現象 只有在不含非水溶性及/或低水溶性作用物之水溶液製劑 中觀察到，且因此實質上不同於本發明含西可索奈之醫藥 製劑其中必須含非水溶性及/或低水溶性作用物，而且， 在〇s a d a的專利中顯示當製劑之滲透壓比例是1 (滲 透壓是2 9 0 m〇s m )或更低時，經由大田鼠鼻黏膜吸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1225788 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4 ) 收的成長荷爾蒙釋放因子更多，且在Ohwaki的專利中，當 胰泌素之滲透壓比例是1 (滲透壓是2 9 0 m ◦ s m )或 更高時其吸收更多，且在Awazu的專利中，當製劑之滲透 壓是2 8 5 m〇s m時，其粒細胞集落生成刺激因子之吸 收高於在1 7 4 m 0 s m，所以無法預測降低滲透壓會促 進吸收西可索奈之事實。
Saunders (W 0 92 — 14473)及 Helzner ( W〇9 7 — 0 1 3 3 7 )之專利申請案揭示上述含非水溶 性及/或低水溶性作用物之製劑，但是Saunders之專利申 請案（W〇9 2 — 1 4 4 7 3 )沒有槪略說明醫藥製劑之 滲透壓，在其專利申請部份，只有在專利說明中描述較宜 是等滲性，Helzner之專利申請案也沒有槪略說明醫藥製劑 之滲透壓，只有在專利說明中描述較宜加入等滲劑，因此 從這些專利，無法預測在低滲透壓下會大幅增加吸收西可 索奈。 因此很訝異地當非水溶性或低水溶性作用物共同存在 時，在較低滲透壓下可大幅促進經由黏膜吸收西可索奈之 效應。 據此，本發明提供一種用於黏膜之水性醫藥製劑，其 含一或多種非水溶性作用物及/或低水溶性作用物及西可 索奈，且滲透壓低於2 9 0 m〇s m，此組成物是用於黏 膜之藥學組成物，其因爲明顯地有效且高的西可索奈穿透 性進入黏膜下層及黏膜血液，所以優於傳統用於黏膜之藥 學組成物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)
1225788 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5 ) 進行本發明之具體實施例 在本發明中，非水溶性或低水溶性作用物可爲任何作 用物，且較佳實例包括纖維素且更宜是晶狀纖維素。 在本發明之第一個方面中，非水溶性及/或低水溶性 作用物之濃度，也就是存在於水性介質中的固體粒子，較 宜是0 · 3 %重量/重量或更大相對於製劑之總量，且更 宜是 1%至1 0%重量/重量。 在本發明之任何一個方面中，較宜以固體粒子存在於 水性介質中的非水溶性或低水溶性作用物是均勻分佈在水 性介質中。 在本發明之任何一個方面中，較宜再組成物中還加入 水溶性聚合物，具體地說，例如藻酸、丙二醇、果膠、低 甲氧基果膠、瓜耳膠、阿拉伯膠、鹿角菜膠：甲基纖維素 、羧基甲基纖維素鈉、黃原膠、羥基丙基纖維素、羥基丙 基甲基纖維素等，且較宜是例如羧基甲基纖維素鈉、黃原 膠及羥基丙基纖維素。此外，至於水溶性聚合物及非水溶 性及/或低水溶性作用物之較佳組合，可列舉的是晶狀纖 維素，羧基甲基纖維素鈉，其係羧基甲基纖維素鈉與晶狀纖 維素之混合物，當加入這些水溶性聚合物時，其濃度較宜 是1 %重量/重量至3 %重量/重量相對於非水溶性及/ 或低水溶性作用物。 在本發明第一個方面中的一個實質要求是製劑之滲透 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8- C請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)
1225788 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（6 ) 壓是小於2 9 〇m〇sm，且較宜是1 5 OmO sm或更 低，更宜是60m〇sm或更低，又更宜是30m〇sm 或更低，且最宜是1 OmO sm或更低。 在本發明中，沒有特別要求添加作用物以控制滲透壓 (滲透壓控制劑），但是當添加時可以使用任何作用物， 特定實例包括鹽類例如氯化鈉、及水溶性糖類例如葡萄糖 ，且其中較宜是鹽類例如氯化鈉。 在本發明中，可以加入已知的表面活性劑且特定實例 包括聚山梨醇油酸酯八十、甘油單硬脂酸酯、聚氧硬脂酸 酯、Lauromacrogol、山梨醇油酸酯、蔗糖脂肪酸酯類。 在本發明中的西可索奈使用量是有效醫療量且可根據 疾病之種類及程度、病人之年齢及體重等決定，通常從相 同至2 0倍注射用的各常見藥劑量，更較宜是從相同至 1 0倍量。 本發明西可索奈之濃度較宜是0·〇1%重量/重量 至1 %重量/重量相對於醫藥製劑之總量，且最宜是 0 · 05%重量/重量至〇 · 5%重量/重量。 爲了改進本發明組成物之物理性質、外觀、或味道， 必要時可加入已知的抗菌劑、p Η控制劑、防腐劑、緩衝 劑、染色劑、矯味劑等，例如氯化苯曱烴銨作爲抗菌劑， 氫氯酸作爲ρ Η控制劑，抗壞血酸作爲防腐劑、檸檬酸及 其鹽類作爲緩衝劑、紅色2號作爲染色劑、甘露醇作爲矯 味劑。 適用於本發明之黏膜可爲任何黏膜，特定實例包括腸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9- • J 11 丨 — — — — — — — -----r---^ « — — — — — I — C請先W讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1225788 Α7 Β7 五、發明說明（7 ) 黏膜、胃黏膜、鼻黏膜、氣管/支氣管/肺黏膜、口腔黏 膜、直腸黏膜、陰道黏膜等，且最宜是鼻黏膜。 C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明組成物可調製成合適作爲藥學組成物用藥之劑 量給藥形式，其可包括間接劑量給藥形式例如口服調製物 供用藥至胃及腸黏膜，在此情形下，本發明組成物可例如 塡入胃或腸膠囊內，且組成物是在所要部位之黏膜暴露， 至於當施加至直腸黏膜之另一種劑量給藥形式，本發明組 成物可在單元劑量給藥形式下塡入膠囊內，作爲栓劑用藥 ，當施加至口黏膜、鼻黏膜或陰道黏膜時，本發明組成物 可塡入噴霧型容器內，將固定量噴入口黏膜、鼻黏膜或陰 道黏膜，當施加至氣管/支氣管/肺黏膜時，本發明組成 物可塡入吸入型容器內，其可吸入至氣管、支氣管或肺。 實例 現在將參照下列實例說明本發明。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 西可索奈是得自 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh，晶狀纖維素羧基甲基纖維素鈉Av1Cel™RC-591NF是 由 Asahi Chemical Industry，Co.，Ltd.生產，氯化苯甲烴錢是 得自 Nakalai Tesque，葡萄糖是得自 Wako PureChemicals。 實例1 製備含下列表1敘述成份之1號黏膜用含西可索奈之 組成物，對於此醫藥製劑，使用從Advance Instruments,Inc. 之3 Μ〇型微滲透壓計測量滲透壓，結果列在表1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 1225788 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（8 ) 使用商業化供應之懸浮裝置，將1 0 〇微升1號黏膜 用組成物噴在兔子（Japanese White，雄性，體重3公斤） 的單側鼻腔內，在用藥經5、 1 5及3 0分鐘後，收集從 鼻腔流至食道之黏膜並經由Η P L C測量其西可索奈濃度 〇 然後，在用藥經3 0分鐘後，用乙醇淸洗殘留在鼻腔 之西可索奈並經由Η P L C測量洗液之西可索奈濃度。 從流出的黏膜量及其西可索奈濃度計算從鼻腔至食道 之西可索奈淸除量，然後經由西可索奈用藥量及西可索奈 收集量計算西可索奈殘留量，五隻兔子的平均値列在表1 表1 編 號 組成物 滲透壓 (mOsm) 淸除量（％) 殘留 量 西可索奈：0.2%重量/重量 5 15 30 (%) 1 晶狀纖維素羧基甲基纖維 分鐘 分鐘 分鐘 素鈉：1.7 %重量/重量 氯化苯甲烴銨：0.02%重量/ 5 8.75 12.97 21.41 39.81 重量 實例比較1 製備含下列表2敘述成份之2號黏膜用含西可索奈之 組成物，對於此醫藥製劑，使用從Advance Instruments， Inc.之3 Μ 0型微滲透壓計測量滲透壓，結果列在表2。 J. -----r------------. (·請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 1225788 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) 使用商業化供應之懸浮裝置，將1 0 0微升2號黏膜 用組成物噴在兔子（Japanese White，雄性，體重3公斤） 的單側鼻腔內，在用藥經5、 1 5及3 0分鐘後，收集從 鼻腔流至食道之黏膜並經由Η P L C測量其西可索奈濃度 〇 然後，在用藥經3 0分鐘後，用乙醇淸洗殘留在鼻腔 之西可索奈並經由Η P L C測量洗液之西可索奈濃度。 從流出的黏膜量及其西可索奈濃度計算從鼻腔至食道 之西可索奈淸除量，然後經由西可索奈用藥量及西可索奈 收集量計算西可索奈殘留量，五隻兔子的平均値列在表2 表2 編 組成物 滲透壓 淸除量（％) 殘留 號 (mOsm) 量 西可索奈：0.2%重量/重量 5 15 30 (%) 2 晶狀纖維素羧基甲基纖 分鐘 分鐘 分鐘 維素鈉：1.7%重量/重量 氯化苯甲烴銨：0.02%重量 330 39.85 51.11 55.08 17.76 /重量 葡萄糖：5.7%重量/重量 黏膜用含西可索奈組成物之淸除量在較高滲透壓下大 幅增加，用藥2號組成物（3 3 0 m〇s m )經3 0分鐘 後，西可索奈之淸除量是1號組成物（5 m 0 s m )之2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） .12^ ' -Jlli— — — — — — — - 11 I L--I I ^ -------- (·請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225788 A7 _；_B7 五、發明說明（1〇) • 5倍且1號組成物（5m〇sm)之西可索奈殘留量是 2號組成物（3 3 0 m〇s m )之2倍，這些結果顯示經 由將滲透壓從3 3〇m〇sm下降至5m〇sm，可增加 西可索奈之滯留性。 增加西可索奈滯留性導致在黏膜上留下大量殘留的西 可索奈，造成黏膜附近西可索奈濃度之梯度變化，因此促 進西可索奈穿透至黏膜下層及黏膜血液且持續此種狀態。 工業應用性 據此，本發明提供一種黏膜用醫藥製劑，當應用至黏 膜後，其可有效且高西可索奈穿透性經由黏膜進入黏膜下 層或血液。 經由使用本發明之黏膜用組成物，即使比傳統方法在 較低給藥劑量或較低用藥頻率下，可得到比相同成份之傳 統組成物相等或更高的效應，此可導致減少副作用。 據此，本發明在醫療及經濟效應項目上非常合適黏膜 用之西可索奈療法。 . . J ^----------------r---訂—I------ Γ請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13-
Claims (1)
1225788 A8 B8 C8 D8 ^5-30 %}L 年月曰、·•、一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 - 附件1(A): 第89 12 1 994號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 < 民國91年5月修正 1 · 一種黏膜用水性藥學組成物，其含0 . 3 % W/ w至1 〇 % w/w之一或多種非水溶性及/或低水溶性物 質、及西可索奈（ciclesonide)，且滲透壓爲0至 2 9 0 m 〇 s m 〇 2 ·根據申請專利範圍第1項之黏膜用藥學組成物，其 中該滲透壓是0至1 5 OmO sm。 3 .根據申請專利範圍第1項之黏膜用藥學組成物，其 中該滲透壓是0至6 0 m〇s m。 4 .根據申請專利範圍第1項之黏膜用藥學組成物，其 中該滲透壓是0至30m〇sm。 5 ·根據申請專利範圍第1項之黏膜用藥學組成物，其 中該滲透壓是0至1 0m〇sm。 6 .根據申請專利範圍第1至5項任一項之黏膜用藥學 組成物，其另外含有滲透壓控制劑。 7 .根據申請專利範圍第6項之黏膜用藥學組成物，其 中該滲透壓控制劑是鹽。 8 ·根據申請專利範圍第7項之黏膜用藥學組成物，其 中該滲透壓控制劑是氯化鈉。 9 ·根據申請專利範圍第6項之黏膜用藥學組成物，其 中該滲透壓控制劑是水溶性糖。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） (請先閱讀r面之注意事項再填寫本頁)
8 8 8 8 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225788 六、申請專利範圍 1 0 ·根據申請專利範圍第9項之黏膜用藥學組成物， 其中該滲透壓控制劑是葡萄糖。 1 1 ·根據申請專利範圍第i至5項中任一項之黏膜用 藥學組成物，其中該非水溶性及/或低水溶性物質是纖維素 〇 1 2 ·根據申請專利範圍第1 1項之黏膜用藥學組成物 ，其中該纖維素是晶狀纖維素。 1 3 ·根據申請專利範圍第i至5項中任一項之黏膜用 藥學組成物，其中該一或多種非水溶性及/或低水溶性物質 是以固體粒子存在水性介質中。 1 4 .根據申請專利範圍第χ至5項中任一項之黏膜用 藥學組成物，其另外含有1% w/w至3 0% w/w水 溶性聚合物物質。 1 5 .根據申請專利範圍第1 4項之黏膜用藥學組成物 ，其中該水溶性聚合物是一或多種選自包括藻酸、丙二醇、 果膠、低甲氧基果膠、瓜耳膠、阿拉伯膠、鹿角菜膠、甲基 纖維素、羧基曱基纖維素鈉、黃原膠、羥基丙基纖維素及羥 基丙基甲基纖維素。 1 6 ·根據申請專利範圍第1 4項之黏膜用藥學組成物 ，其中該水溶性聚合物是羧基甲基纖維素鈉。 1 7 ·根據申請專利範圍第1 4項之黏膜用藥學組成物 ，其中該水溶性聚合物是黃原膠。 1 8 ·根據申請專利範圍第1 5項之黏膜用藥學組成物 ，其中該水溶性聚合物是羥基丙基甲基纖維素。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀f面之注意事項再填寫本頁)
-2- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225788 έ? C8 D8 六、申請專利範圍 1 9 ·根據申請專利範圍第1 4項之黏膜用藥學組成物 ，其中該非水溶性物質及水溶性聚合物之組合是晶狀纖維素 羧基甲基纖維素鈉。 2 0 _根據申請專利範圍第1至5項中任一項之黏膜用 藥學組成物，其另外含有表面活性劑。 2 1 ·根據申請專利範圍第2 0項之黏膜用藥學組成物 ，其中該表面活性劑是聚山梨醇油酸酯八十。 2 2 .根據申請專利範圍第1至5項中任一項之黏膜用 藥學組成物，其中該黏膜是鼻黏膜。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請.先閱#背面之注意事項再填寫本頁)
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