KR100683510B1 - 플루오로메톨론 현탁형 점안제 - Google Patents

플루오로메톨론 현탁형 점안제 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은 재분산성이 더욱 우수하고 응집물을 거의 형성하지 않는 플루오로메톨론 안과용 조성물을 제공하는 것이다. 플루오로메톨론 안과용 현탁액에서, 셀룰로스계 중합체 및 비이온성 계면 활성제가 이 현탁액에 첨가되면 활성 성분인 플루오로메톨론의 재분산성을 증가시킨다. 셀룰로스계 중합체의 양은 바람직하게는 0.0001∼0.003%이고, 비이온성 계면 활성제의 양은 바람직하게는 0.0001∼0.5%이다. 바람직한 셀룰로스계 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 메틸셀룰로스이다. 바람직한 비이온성 계면 활성제는 폴리소르베이트 80이다.

Description

플루오로메톨론 현탁형 점안제{FLUOROMETHOLONE SUSPENSION EYE DROPS}
본 발명은 소염성 합성 아드레노코르티코이드인 플루오로메톨론을 활성 성분으로서 함유하는 안과용 현탁액의 개선된 조성물에 관한 것이다.
플루오로메톨론은 소염성 스테로이드로서 의학적 치료용으로 사용되는 약제이며, 특히 점안제 형태로 널리 사용된다. 플루오로메톨론은 물에 거의 용해되지 않는 약제이기 때문에, 실제 안과용 현탁액의 형태로 사용된다. 약제는 안과용 현탁액에 용해되지 않기 때문에, 안과용 현탁액을 사용시 점안제 병을 흔들어서 침전 및 응집 약제를 균질하게 재분산시켜야 한다. 따라서, 비이온성 계면 활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80를 안과용 현탁액에 첨가하여 재분산을 용이하게 하는 방법이 사용된다.
플루오로메톨론의 안과용 현탁액은 전술한 약제의 재분산성이 개선되도록 고안되어 있지만, 재분산성을 훨씬 더 개선시키고 쉽게 약제를 균일하게 분산시킬 수 있도록 추가의 안과용 현탁액을 개발하는 것이 바람직하다. 안과용 현탁액에서, 제제 형태 중 균일한 분산 상태로 존재하는 약제가 보존 과정에서 응집되어 점안제를 흔들어도 약제가 본래의 균일한 분산 상태로 완전히 복귀되지 않는 것 같다(비가역 응집물 형성). 따라서, 안과용 현탁액을 개선시켜 이 응집물 형성을 감소시키는 것 이 바람직하다.
이들 문제를 해결하기 위한 정밀 연구 결과, 비이온성 계면 활성제 및 셀룰로스계 중합체를 첨가하면, 재분산성이 더욱 우수하고 응집물을 거의 형성하지 않는 플루오로메톨론 안과 현탁액을 얻을 수 있음을 발견하였다. 비이온성 계면 활성제는 약제의 재분산성을 개선시키는 작용을 하지만, 약제가 오직 비이온성 계면 활성제와 응집물을 형성하는 것을 충분히 방지하기가 어렵다. 약제의 응집물 형성을 줄이려는 추가의 연구 결과, 셀룰로스계 중합체가 적절하다는 것을 발견하였다. 셀룰로스계 중합체는 침전 및 농축된 약제 입자 사이에 존재하고 입자의 접촉 빈도를 낮추어 약제 응집화를 줄인다. 그러나, 셀룰로스계 중합체만을 첨가하면 점안제 병에 부착된 기포를 제거하기 어렵고 약제의 재분산성이 낮아지는 문제를 유발한다. 본 발명자들은 비이온성 계면 활성제 및 셀룰로스계 중합체의 단점을 보충하고, 이들 2가지 성분을 함께 사용함으로써 생기는 장점을 개발할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
비이온성 게면 활성제 및 셀룰로스계 중합체의 적량을 연구한 결과, 비이온성 계면 활성제의 양은 바람직하게는 0.0001∼0.5 %, 더욱 바람직하게는 0.001∼0.1 %이며, 셀룰로스계 중합체의 양은 바람직하게는 0.0001∼0.003%이고, 더욱 바람직하게는 0.0005∼0.002%라는 것을 밝혀내었다. 본 발명의 모든 %는 W/V(%)이다.
일반적으로, 플루오로메톨론 안과용 현탁액은 0.02∼0.1%의 농도로 의학 치 료 용도로 사용된다. 따라서, 본 발명의 수행시, 이 농도의 현탁액을 제조하는 것이 바람직하지만 이 농도 범위에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 안과용 현탁액은 시판되는 플루오로메톨론 안과용 현탁액의 제조 절차에 따라 제조할 수 있다. 본 발명에 사용하고자 하는 비이온성 계면 활성제의 예는 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 수소첨가된 피마자유, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥실 40 스테아레이트 등이 있다. 셀룰로스계 중합체의 예로는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필에틸세룰로스 등이 있다. 필수 성분 외에, 안과용 제제에 널리 사용되는 첨가제, 즉 염화벤즈알코늄과 같은 보존제, 염화나트륨과 같은 장성제, 에데트산2나트륨과 같은 안정화제, 인산수소나트륨과 같은 완충액 등을, 필요에 따라 본 발명의 안과용 현탁액에 첨가할 수 있다. 안과용 현탁액의 pH는 4∼8이 바람직하지만, pH가 안과용 제제에 널리 사용되는 범위내라면 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명을 수행하는 최상의 방식
실시에 1(본 발명의 효과 연구)
1. 플루오로메톨론 현탁액에서의 재분산성 및 응집성에 대한 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리소르베이트 80의 첨가 효과(연구 1)
(현탁액 조제)
표 1에 제시된 제형화예에 따라 현탁액을 제조하였다.
설명을 단순화하기 위해서, 본 발명의 효과 비교 및 판단에 필수적인 성분들 만을 제형화예에 제시하였다. 염화벤즈알코늄, 인산수소나트륨, 인산2수소나트륨, 염화나트륨 및 에데트산2나트륨을 기타 첨가제로서 첨가하였다.
성분 양(%)
대조 제제 1 대조 제제 2 제제 1 제제 2
플로오로메톨론 0.1 0.1 0.1 0.1
히드록시프로필 메틸셀룰로스 - 0.001 0.001 0.001
폴리소르베이트 80 0.03 - 0.001 0.005
신에츠 케미칼 인더스트리 컴파니 리미티드에서 시판하는 히드록시프로필메틸셀룰로스를 사용하였다.
각 현탁액은 다음 방법에 따라서 제조하였다.
먼저, 전술한 제형화예에서, 과량의 플루오로메톨론을 함유하는 농축된 현탁액(1%)을 약 1시간 동안 교반기로 교반하면서 제조하고, 추가로 약 30분 동안 고속 회전식 혼합기로 교반하였다. 농축된 현탁액을 부형제로 희석하여(즉, 플루오로메톨론을 제외한 제제), 플루오로메톨론 농축물이 소정의 농도(0.1%)가 되도록 하였다. 현탁액은 75 ㎛ 메쉬 금속 스크린으로 여과시켜 각 현탁액을 제조하였다.
(효과 판단 방법)
전술한 방법으로 제조된 각 현탁액을 5 ㎖ 점안제 병에 충전하고, 5℃(10개의 병), 40℃(10개의 병) 또는 60℃(20개의 병)에서 2주일 동안 병을 똑바로 세워서 보관한 다음 실온에서 1일 동안 방치하였다. 각 제제내의 재분산성 및 응집물 형성을 현미경하에서 검사하였다.
보관 온도를 격일로 5℃ 및 40℃로 변경하면서("5℃ 또는 40℃에서 교대로 보관됨") 또 다른 20개의 병을 8일 동안 똑바로 세워 보관한 다음, 1일 동안 실온에서 정치시켰다. 이들 병도 검사하였다.
각 점안제 병을 서서히 회전시키고, 점안제 병의 저부에서 침전된 약제의 층을 완전히 재분산시키는데 필요한 회전수를 계수하였다(재분산도 지수).
추가로 완회전을 계속하고, 회전 총수가 200이 되면 분산상내 약제 응집물의 수를 계수하였다. 약제 응집물은 덩어리로서 현미경에서 관찰될 수 있는 것을 의미한다.
(결과)
결과는 표 2 내지 표 5에 제시되어 있다. 모든 결과는 효과 판단 방법에 제시된 시료의 평균으로 나타내었다.
5℃에서 보관
재분산에 필요한 회전수 응집물 수
대조 제제 1 41 6
대조 제제 2 96 0
제제 1 13 0
제제 2 17 1
40℃에서 보관
재분산에 필요한 회전수 응집물 수
대조 제제 1 42 2
대조 제제 2 80 1
제제 1 19 0
제제 2 20 1
60℃에서 보관(1)
재분산에 필요한 회전수 응집물 수
대조 제제 1 33 3
대조 제제 2 197 1
제제 1 18 2
제제 2 20 1
5℃ 또는 40℃에서 교대로 보관
재분산에 필요한 회전수 응집물 수
대조 제제 1 30 17
대조 제제 2 89 3
제제 1 17 1
제제 2 20 1
상기 표에 제시된 결과로부터 명백한 바와 같이, 대조 제제1과 비교하여 본 발명의 제제1 및 제제2에서의 재분산에 필요한 회전수는 상당히 적으며, 응집물의 수도 개선된다. 비이온성 계면 활성제인 폴리소르베이트 80을 첨가하지 않은 대조 제제2와 비교하면, 응집물의 수는 별로 차이가 없었으나, 재분산에 필요한 회전수는 상당히 적어졌다. 따라서, 비이온성 계면 활성제인 폴리소르베이트 80과 셀룰로스계 중합체인 히드록시프로필메틸셀룰로스의 첨가 효과는 현저하다.
2. 플루오로메톨론 현탁액에서의 재분산성 및 응집성에 대한 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리소르베이트 80의 첨가 효과(연구 2)
더욱 적절한 범위의 성분량을 연구하기 위해서, 연구 1과 동일한 방식으로 표 6 및 7에 제시된 제제의 현탁액을 사용하여 연구하였다.
성분 양(%)
대조 제제 3 대조 제제 4
플루오로메톨론 0.1 0.1
히드록시프로필메틸셀룰로스 - -
폴리소르베이트 80 0.03 0.005
성분 양(%)
제제 3 제제 4 제제 5 제제 6 제제 7 제제 8 제제 9 제제 10
플루오로메톨론 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
HPMC 0.0001 0.0005 0.005 0.01 0.001 0.002 0.003 0.004
트윈 80 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
HPMC: 히드록시프로필메틸셀룰로스
트윈 80: 폴리소르베이트 80
(결과)
결과는 하기 표 8 및 9에 제시되어 있다. 모든 결과는 효과 판단 방법에 제시된 시료의 평균으로 표시되어 있다.
60℃에서 보관(2)
분산에 필요한 회전수 응집물의 수
대조 제제 3 27 52
대조 제제 4 26 34
제제 3 11 20
제제 4 11 0
제제 5 102 6
제제 6 123 12
60℃에서 보관(3)
분산에 필요한 회전수 응집물의 수
대조 제제 3 31 75
제제 7 19 0
제제 8 21 1
제제 9 30 1
제제 10 63 1
제제 5 64 1
표 8 및 표 9에 제시된 결과로부터 명백한 바와 같이, 비이온성 계면 활성제인 폴리소르베이트 80을 0.005%로 첨가한 제제에, 셀룰로스계 중합체인 히드록시메틸셀룰로스를 0.0001∼0.003%로 첨가하는 경우 분산에 필요한 회전수가 현저히 감소하였으며, 응집물의 수도 개선되었다. 특히, 히드록시메틸셀룰로스를 0.0005∼0.002% 범위로 첨가한 경우 응집물의 수가 현저히 우수하게 개선되었다.
3. 플루오로메톨론 현탁액에서의 재분산성 및 응집성에 대한 메틸셀룰로스 및 폴리소르베이트 80의 첨가 효과
(현탁액 제조)
표 10에 제시된 제제의 현탁액을 제조하였다. 설명을 간략히 하기 위해서, 효과 비교 및 판단에 필수적인 성분만을 제형화예에 표시하였다. 염화벤즈알코늄, 인산수소나트륨, 인산2수소나트륨, 염화나트륨 및 에데트산2나트륨을 기타 첨가제로서 첨가하였다.
성분 양(%)
대조 제제 1 대조 제제 2 제제 11 제제 12
플루오로메톨론 0.1 0.1 0.1 0.1
메틸셀룰로스 - 0.002 0.002 0.002
폴리소르베이트 80 0.03 - 0.005 0.03
신에츠 케미칼 인더스트리 캄파니 리미티드에서 제조한 메틸셀룰로스를 사용하였다. 현탁액을 제조하고, 연구(1)에서와 동일한 방식으로 보관 조건을 달리하여 효과를 판단하였다. 본 연구에서 보관 조건은 다음과 같다. 보관 온도를 격일로 5℃ 및 50℃로 변경하면서("5℃ 또는 50℃에서 교대로 보관됨") 병을 일주일 동안 똑바로 세워 보관한 다음, 1일 동안 실온에서 정치시켰다(10 개의 시료).
결과는 표 11에 제시되어 있다. 모든 결과는 상기 제공된 시료의 평균으로 표시된다.
5℃ 또는 50℃에서 교대로 보관
재분산에 필요한 회전수 응집물의 수
대조 제제 1 31 6
대조 제제 5 194 1
제제 11 29 3
제제 12 24 3
상기 표에 제시된 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 제제11 및 제제12에서, 대조 제제1과 비교하여 재분산에 필요한 회전수는 거의 차이가 없으나 응집물의 수는 상당히 적어졌다. 비이온성 계면 활성제인 폴리소르베이트 80을 첨가하지 않은 대조 제제 5에 비해서, 재분산에 필요한 회전수는 휠씬 적어졌다. 따라서, 비이온성 계면 활성제인 폴리소르베이트 80과 셀룰로스계 중합체인 메틸셀룰로스의 첨가 효과는 명백하다.
실시예 2(제조예)
실시예 1에 개시된 절차에 따라 하기 제제를 얻었다. 하기 제조예에서, 각 성분의 양은 1 ㎖ 중 함량으로 표시하였다.
제조예 1
성분 함량
플루오로메톨론 1 ㎎
히드록시프로필메틸셀룰로스 0.01 ㎎
폴리소르베이트 80 0.01 ㎎
염화벤즈알코늄 0.05 ㎎
에데트산2나트륨 0.1 ㎎
인산2수소나트륨 6 ㎎
인산수소나트륨 0.6 ㎎
염화나트륨 적량
멸균수 적량
상기 제제 중에서 히드록시프로필메틸셀룰로스의 양을 0.001, 0.005, 0.02, 0.05 또는 0.1 ㎎으로 변화시키고, 폴리소르베이트 80의 양을 0.005, 0.02, 0.05, 0.1, 0.3 또는 0.5 ㎎으로 변화시켜 제조예 1과 유사한 제제를 얻을 수 있다.
제조예 2
성분 함량
플루오로메톨론 1 ㎎
메틸셀룰로스 0.02 ㎎
폴리소르베이트 80 0.1 ㎎
염화벤즈알코늄 0.05 ㎎
에데트산2나트륨 0.1 ㎎
인산수소나트륨 6 ㎎
인산2수소나트륨 0.6 ㎎
염화나트륨 적량
멸균수 적량
상기 제제 중에서 메틸셀룰로스의 양을 0.001, 0.005, 0.01, 0.05 또는 0.1 ㎎으로 변화시키고, 폴리소르베이트 80의 양을 0.005, 0.01, 0.05, 0.3 또는 0.5로 변화시켜 제조예 2와 유사한 제제를 얻었다.
본 발명은 소염성 스테로이드로서 널리 사용되는 플루오로메톨론을 활성 성분으로서 함유하는 안과 현탁액의 개선된 조성물에 관한 것이며, 비이온성 계면 활성제 및 셀룰로스계 중합체를 첨가하여 재분산성이 특히 우수한 개선된 조성물을 제공한다.
본 발명은 소염성 합성 아드레노코르티코이드로서 널리 사용되는 플루오로메톨론을 활성 성분으로서 함유하는 안과용 현탁액의 개선된 조성물에 관한 것이며, 재분산성이 더욱 우수하고 응집물을 거의 형성하지 않는 플루오로메톨론 안과용 현탁액을 제공한다.

Claims (7)

  1. 플루오로메톨론 현탁형 점안제에 있어서, 플루오로메톨론의 배합량이 0.02∼0.1 중량/부피 %이고, 0.0001∼0.01 중량/부피 %의 셀룰로스계 중합체 및 0.0001∼0.5 중량/부피 %의 비이온성 계면활성제를 함유하고, 인산수소나트륨, 인산2수소나트륨, 염화나트륨 및 에테트산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 함유하는, 유효성분인 플루오로메톨론의 재분산성을 증가시키는 것을 특징으로 하는 플루오로메톨론 현탁형 점안제.
  2. 제1항에 있어서, 셀룰로스계 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로스인 것이 특징인 플루오로메톨론 현탁형 점안제.
  3. 제1항에 있어서, 셀룰로스계 중합체가 메틸셀룰로스인 것이 특징인 플루오로메톨론 현탁형 점안제.
  4. 제1항에 있어서, 비이온성 계면 활성제가 폴리소르베이트 80인 것인 플루오로메톨론 현탁형 점안제.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
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