RU2313346C2 - Фармацевтическая композиция - Google Patents
Фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2313346C2 RU2313346C2 RU2004138299/15A RU2004138299A RU2313346C2 RU 2313346 C2 RU2313346 C2 RU 2313346C2 RU 2004138299/15 A RU2004138299/15 A RU 2004138299/15A RU 2004138299 A RU2004138299 A RU 2004138299A RU 2313346 C2 RU2313346 C2 RU 2313346C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- morpholin
- chloro
- phenyl
- pharmaceutical composition
- hydroxymidoformamidine
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 18
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 17
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 abstract description 16
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 abstract description 12
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 abstract description 12
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 abstract description 11
- -1 β-cyclodextrin sulfobutyl ester Chemical class 0.000 abstract description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- 230000001795 light effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 5
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- NNDIXBJHNLFJJP-UHFFFAOYSA-N 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound OCCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O NNDIXBJHNLFJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамид и сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина или его соль. Изобретение обеспечивает стабильность лекарственного средства во время хранения, при нагревании и воздействии света, а так же является практичной в использовании. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая может содержать высококонцентрированный раствор N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидина с улучшенной стабильностью лекарственного средства и однородностью качества.
Уровень техники
N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидин является соединением, которое раскрыто в WO 01/32164, и в отношении которого было обнаружено, что оно обладает способностью селективно ингибировать 20-НЕТЕ, продуцирующий фермент для контролирования почечных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и цереброваскулярных заболеваний (в частности, инфаркта мозга).
Известны методы для улучшения растворимости малорастворимых в воде лекарственных средств для получения растворов для инъекций и проч., такие как переведение их в форму солей, мицелл, использование вспомогательных растворителей и препаратов в форме жировой эмульсии и методы включения β-циклодекстринов. В отношении солюбилизации слаборастворимых в воде лекарственных средств в WO 85/02767 раскрыта солюбилизация малорастворимых в воде лекарственных средств с помощью гидроксипропил β-циклодекстрина, и в патенте США 5134127 раскрыта солюбилизация малорастворимых в воде лекарственных средств с помощью сульфобутилового эфира β-циклодекстрина.
Однако не существует подходящего способа солюбилизации, которая может быть легко достигнута благодаря различиям вида или характеристик лекарственных средств. Кроме того, даже если лекарственное средство может быть солюбилизировано, могут появиться различные проблемы в отношении стабильности во времени и в отношении безопасности.
Хотя N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксидоформамидин предпочтительно вводить внутривенным способом, он малорастворим в воде, не подходит для солюбилизации путем переведения в форму кислых солей из-за нестабильности свойств в кислых растворах и также нестабильности в состоянии раствора при воздействии света. Поэтому необходимы были некоторые особые средства для получения фармацевтической композиции, такой как раствор для инъекций. В дополнение, так как пролонгированная внутривенная инфузия также должна быть рассмотрена для предотвращения или терапии церебрального инфаркта, необходимо принимать во внимание безопасность живого организма при производстве фармацевтических препаратов.
Раскрытие изобретения
Объектом настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, которая может содержать N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидин, растворенный в высокой концентрации. Фармацевтическая композиция обладает не только отличной стабильностью во время хранения, при нагревании и при воздействии света, но также безопасна для живого организма.
Как результат многократных исследований для получения вышеупомянутого объекта изобретатели обнаружили, что добавлением сульфобутилового эфира β-циклодекстрина или его соли к N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидину может быть получен препарат, который может содержать лекарственное вещество, растворенное в высокой концентрации, стабильное при нагревании и воздействии света и безопасное, не вызывающее повреждений живого организма при введении. Настоящее изобретение было создано на основании этих данных. То есть, настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию, которая включает фармацевтически эффективное количество N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидина и сульфобутилового эфира β-циклодекстрина или его соли. В фармацевтической композиции настоящего изобретения ее улучшенная стабильность во времени может быть гарантирована переведением ее в лиофилизированный препарат.
Предпочтительные воплощения изобретения
Настоящее изобретение может быть более подробно раскрыто следующим образом.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидин и сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина или его соль.
В настоящем изобретении N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидин может быть синтезирован, например, согласно методу, описанному в WO 01/32164 (раскрытое как соединение 302), и его доза различна в зависимости от расстройств и форм введения, но обычно она составляет от 0,1 до 3000 мг в день, и предпочтительно от 1 до 300 мг в день.
Сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина или его соль доступна как коммерческий продукт (например, Captisol®, производимый CyDex, Inc.) или может быть синтезирована введением сульфобутильной группы (групп) в ОН группу(ы) β-циклодекстрина согласно способу, описанному в патенте США 5134127. Число сульфобутильных групп, замещенных на ОН группу(ы), в одной молекуле β-циклодекстрина обозначается как «степень замещения». Средняя величина степени замещения для всех молекул β-циклодекстрина упоминается как «средняя степень замещения». Средняя степень замещения предпочтительно составляет от приблизительно 5 до приблизительно 8, более предпочтительно от приблизительно 6 до приблизительно 7, наиболее предпочтительно приблизительно 7. Предпочтительной солью сульфобутилового эфира β-циклодекстрина является фармацевтически приемлемая соль, такая как соль щелочного металла. Особенно предпочтительной является натриевая соль.
Сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина или его соль обычно содержится в количестве от 1,18 до 35,45 моль, предпочтительнее от 5,91 до 17,7 моль, на моль N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидина.
Например, Captisol® обычно содержится в количестве от 10 до 300 мас.частей, исходя из одной мас.части N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидина.
В дополнение, если необходимо, могут быть включены фармацевтически приемлемые носители или другие добавки, такие как изотонические агенты (например, глицерин или глюкоза) и модуляторы рН.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть включена в состав различных фармацевтических форм, таких как растворы для инъекции, лиофилизированные препараты для инъекции, таблетки, гранулы, порошки, капсулы, растворы для внутреннего применения или сухие сиропы. Особенно предпочтительны растворы для инъекции и лиофилизированные препараты для инъекции. Данные растворы для инъекции и лиофилизированные препараты для инъекции могут быть введены однократным введением или внутривенной инфузией.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть составлена с помощью обычных методов получения, например, обычным методом для производства препаратов для инъекции, который включает смешивание N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидина, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина или его соли и воды для инъекции с перемешиванием и растворением смеси. В частности, существует способ, который включает добавление воды для инъекции к порошкам N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидина и сульфобутилового эфира β-циклодекстрина или его соли и растворение смеси или способ, который включает растворение сульфобутилового эфира β-циклодекстрина или его соли в воде для инъекции предварительно, добавление N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидина к полученному раствору и растворение смеси.
Перемешивание обычно проводится посредством обычной мешалки, однако для конкретных целей, таких, как уменьшение времени растворения, могут быть применены эмульгатор или гомогенизатор, использующий сдвиговое усилие или силу дробления.
Обычная паровая стерилизация под высоким давлением и стерилизация фильтрацией рассматриваются в качестве стадии стерилизации для получения раствора для инъекции, но в случае фармацевтической композиции настоящего изобретения паровая стерилизация под высоким давлением приводит к понижению содержания лекарственного средства, поэтому предпочтительна фильтрационная стерилизация. Обычно фильтрационная стерилизация может быть проведена с использованием фильтра с размерами пор около 0,2 мкм. Материал фильтра не ограничен специально, если только не существует какой-либо проблемы, такой как адсорбция.
Для производства лиофилизированных препаратов может быть использована обычная лиофильная сушилка. Кроме того, для того, чтобы предотвратить разложение лекарственного средства, свободное пространство флаконов или ампул над продуктом предпочтительно заполняется азотом независимо от того, находится ли композиция в состоянии раствора или в лиофилизированном состоянии.
Как показано в тест-примере, описанном ниже, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидин, растворенный в очень высокой концентрации. То есть, в случае 10 мас.%/об. водного раствора соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, растворимость N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидина в водном растворе сульфобутилового эфира β-циклодекстрина или его соли составляет 3,57 мг/мл при 25°С, и в случае 20 мас.%/об. водного раствора растворимость лекарственного средства составляет 7,67 мг/мл при 25°С. Напротив, растворимость вышеуказанного лекарственного средства в 5% твине - 80, 10% полиэтиленгликоле, соевом масле и оливковом масле, которые используются для переведения его в мицеллы, сорастворителях и препаратах жировой эмульсии составляет не более чем 0,5 мг/мл при 25°С. Таким образом, доказано, что фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит вышеуказанное лекарственное средство, растворенное в существенно более высоких концентрациях по сравнению с обычными препаратами.
Более того, в растворе сульфобутилового эфира β-циклодекстрина N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидин также очень стабилен при нагревании и воздействии света и, таким образом, он удобен для практического применения.
Настоящее изобретение проиллюстрировано более подробно с помощью следующих примеров и тест-примеров, которые не ограничивают сферу изобретения. Основанные на подробном описании различные изменения и модификации будут очевидны специалистам в данной области, и такие изменения и модификации находятся в объеме изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидин (1 г) и натриевую соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (Captisol®; средняя степень замещения приблизительно 7) (110 г) взвешивают и добавляют дистиллированную воду (1 л) для инъекции; после диспергирования мешалкой смесь растворяют с использованием гомогенизатора. Затем раствор стерилизуют фильтрацией с использованием фильтра (размер пор: 0,22 мкм). Раствором (10 мл) заполняют 20-мл флакон темного стекла. Свободное пространство над продуктом каждого флакона заполняют азотом; и флакон закупоривают и герметизируют для получения раствора для инъекции, содержащего 1 мг/мл лекарственного средства.
Пример 2
N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидин (1 г) и натриевую соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (Captisol®; средняя степень замещения приблизительно 7) (110 г) взвешивают и добавляют дистиллированную воду (1 л) для инъекции; после диспергирования мешалкой смесь растворяют с использованием гомогенизатора. Затем раствор стерилизуют фильтрацией с использованием фильтра (размер пор: 0,22 мкм). Раствором (10 мл) заполняют 20-мл флакон темного стекла и подвергают лиофилизации, при которой температуру точки устанавливают на -10°С. Свободное пространство над продуктом каждого флакона заполняют азотом; и флаконы закупоривают и герметизируют для получения лиофилизированного препарата для инъекции, содержащего 10 мг/мл лекарственного средства на флакон.
Сравнительный пример 1
Насыщенный водный раствор N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидина получают таким же образом, как и в примере 1, за исключением того, что натриевую соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина не используют.
Сравнительный пример 2
Лиофилизированный препарат для инъекции N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидина получают таким же образом, как и в примере 2, за исключением того, что 100 г гидроксипропил β-циклодекстрина и 30 г d-маннитола использовали как изотонический агент вместо 110 г натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина.
Тест-пример 1 [Тест для солюбилизации]
Избыточное количество N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидина добавляют в 10 мас.%/об. и 20 мас.%/об. водные растворы натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (Captisol®; средняя степень замещения приблизительно 7) и очищенную воду в качестве контроля, соответственно. После встряхивания на водяной бане, установленной на 25°С, в течение 1 дня измеряют растворимость лекарственного средства.
В результате растворимость N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидина в очищенной воде, в качестве контроля, составляла 0,08 мг/мл, и было найдено, что она увеличивается при добавлении натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина к растворам, как показано в таблице 1.
Соответственно показано, что сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина полезен для растворения N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидина.
| Таблица 1 | |
| Концентрация сульфобутилового эфира β-циклодекстрина |
Растворимость |
| 10 мас.%/об. 20 мас.%/об. |
3,57 мг/мл 7,67 мг/мл |
Тест-пример 2 [Тест на фотостабильность]
Раствор примера 1 и раствор сравнительного примера 1, каждый, помещают в бесцветную и прозрачную закрытую стеклянную пробирку и выдерживают под флуоресцентной лампой при освещенности 3000 люкс и измеряют оставшиеся доли N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидина. В результате N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидин в растворе примера 1 намного более стабилен, чем в растворе сравнительного примера 1, как показано в таблице 2. Соответственно, показано, что сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина полезен для стабилизации N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидина.
| Таблица 2 | ||
| Пример 1 | Сравнительный пример 1 | |
| Срок выдерживания (час) оставшаяся доля (%) |
||
| 48 | 24 | |
| 97,8 | 38,7 | |
Тест-пример 3 [Тест на стабильность лиофилизированного препарата для инъекции]
После выдерживания лиофилизированного препарата для инъекции примера 2 и лиофилизированного препарата для инъекции сравнительного примера 2 при 60°С в течение 7 дней измеряют оставшиеся в них доли лекарственного средства.
В результате N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидин в лиофилизированном препарате для инъекции примера 2 был более стабилен, чем таковой в лиофилизированном препарате для инъекции сравнительного примера 2, как показано в таблице 3. Соответственно, было показано, что сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина весьма полезен для стабилизации N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидина. В заключение, таким образом, было доказано, что лиофилизированный препарат для инъекции фармацевтической композиции настоящего изобретения обладает отличной устойчивостью к нагреванию и удобен при практическом хранении и использовании.
| Таблица 3 | ||
| Пример 2 | Сравнительный пример 2 | |
| Срок выдерживания (час) оставшаяся доля (%) |
||
| 7 | 7 | |
| 99,4 | 97,8 | |
Промышленная применимость
Так как фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидин, растворенный в высокой концентрации, и обеспечивает стабильность лекарственного средства во время хранения, при нагревании и воздействии света, она удобна для практического использования.
Claims (3)
1. Фармацевтическая композиция, которая включает N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N'-гидроксимидоформамидин и сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина или его соль.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая лиофилизирована.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, которая является раствором для инъекции.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002-154624 | 2002-05-28 | ||
| JP2002154624 | 2002-05-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004138299A RU2004138299A (ru) | 2005-06-10 |
| RU2313346C2 true RU2313346C2 (ru) | 2007-12-27 |
Family
ID=29561374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004138299/15A RU2313346C2 (ru) | 2002-05-28 | 2003-05-27 | Фармацевтическая композиция |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6818662B2 (ru) |
| EP (1) | EP1508332A4 (ru) |
| JP (1) | JP4475405B2 (ru) |
| CN (1) | CN1290506C (ru) |
| AU (1) | AU2003241800B2 (ru) |
| CA (1) | CA2486571C (ru) |
| HK (1) | HK1081451A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04011777A (ru) |
| RU (1) | RU2313346C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003099288A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008230968A (ja) * | 2005-06-30 | 2008-10-02 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 脳梗塞治療用の医薬 |
| US7744904B1 (en) * | 2005-09-26 | 2010-06-29 | B.B. Scientific L.L.C. | Stabilization of Clostridium botulinum neurotoxin complex |
| US8846764B2 (en) | 2006-09-13 | 2014-09-30 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Methods of modulating cell proliferation and cyst formation in polycystic kidney and liver diseases |
| CA2936400C (en) | 2008-07-28 | 2018-03-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical composition |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3502720A (en) * | 1963-12-20 | 1970-03-24 | Schering Ag | N-(2-methyl-4-chlorophenyl)-formamidines |
| US4237168A (en) * | 1979-06-11 | 1980-12-02 | The Dow Chemical Company | N-(4-Chloro-2-methylphenyl)-N-hydroxy methanimidamide and its pesticidal use |
| DE3346123A1 (de) | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
| KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| JPH092977A (ja) | 1995-06-21 | 1997-01-07 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 経口投与用医薬組成物 |
| US6395781B1 (en) * | 1998-02-26 | 2002-05-28 | Mcw Research Foundation | 20-HETE antagonists and agonists |
| DK1226819T3 (da) | 1999-11-01 | 2006-05-22 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Inhibitor for 20-HETE-producerende enzym |
| AU2002253633B2 (en) | 2001-04-26 | 2007-01-18 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 20-hydroxyeicosatetraenoic acid production inhibitors |
-
2002
- 2002-08-14 US US10/217,551 patent/US6818662B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-27 EP EP03730639A patent/EP1508332A4/en not_active Withdrawn
- 2003-05-27 CA CA2486571A patent/CA2486571C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-27 MX MXPA04011777A patent/MXPA04011777A/es active IP Right Grant
- 2003-05-27 WO PCT/JP2003/006596 patent/WO2003099288A1/ja active IP Right Grant
- 2003-05-27 AU AU2003241800A patent/AU2003241800B2/en not_active Ceased
- 2003-05-27 CN CNB038119900A patent/CN1290506C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-27 RU RU2004138299/15A patent/RU2313346C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 JP JP2004506812A patent/JP4475405B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-02-13 HK HK06101846A patent/HK1081451A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2004138299A (ru) | 2005-06-10 |
| US20030225032A1 (en) | 2003-12-04 |
| HK1081451A1 (en) | 2006-05-19 |
| CN1290506C (zh) | 2006-12-20 |
| AU2003241800A1 (en) | 2003-12-12 |
| US6818662B2 (en) | 2004-11-16 |
| CA2486571C (en) | 2010-04-27 |
| JP4475405B2 (ja) | 2010-06-09 |
| CN1655790A (zh) | 2005-08-17 |
| MXPA04011777A (es) | 2005-03-31 |
| CA2486571A1 (en) | 2003-12-04 |
| EP1508332A4 (en) | 2010-01-13 |
| JPWO2003099288A1 (ja) | 2005-09-22 |
| WO2003099288A1 (fr) | 2003-12-04 |
| AU2003241800B2 (en) | 2007-04-19 |
| EP1508332A1 (en) | 2005-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101053780B1 (ko) | 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물 | |
| US7678776B2 (en) | Inclusion complexes of butylphthalide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparation and the use thereof | |
| KR101829705B1 (ko) | 안정성이 향상된 주사용 조성물 | |
| US20100305202A1 (en) | Lyophilized pharmaceutical composition with improved stability containing taxane derivatives, and method of manufacturing the same | |
| HU217839B (hu) | Eljárások taxánszármazékokat tartalmazó új stabil gyógyszerkészítmények előállítására | |
| BG64475B2 (bg) | Ципразидонови соли | |
| HU195918B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing non-steroide antiflogistic active components | |
| HU197208B (en) | Process for production of medical compositions containing derivatives of oxicame | |
| JP2021519817A (ja) | 液体薬学的製剤 | |
| KR101468153B1 (ko) | 5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올 주사제 및 제조방법 | |
| CN110464846B (zh) | 一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用 | |
| RU2313346C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| FI90824C (fi) | Menetelmä kylmäkuivattujen farmaseuttisten fenyylikinoliinikarboksyylihappokoostumusten valmistamiseksi | |
| JP3917820B2 (ja) | オザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法 | |
| JP2003321364A (ja) | シクロデキストリンにより可溶化及び安定化された抗腫瘍剤含有組成物 | |
| JPS6245524A (ja) | ナトリウムフエニトイン水性製剤 | |
| CN111514147B (zh) | 用于急性失代偿心力衰竭症状的左西孟旦钠药用组合物及制备方法 | |
| HU179989B (en) | Process for preparing pharmacological compositions containing r-/+/-1-/1-phenyl-ethyl/-1h-imidazol-5-carboxylic acid ethyl ester for intravenous administration | |
| RU2443432C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для введения инъекцией | |
| CN108289897B (zh) | 一种瑞马唑仑的药物组合物 | |
| JP2946015B2 (ja) | 安定な抗ウィルス点滴用注射剤 | |
| RU2285696C2 (ru) | Комплексы включения бутилфталида с циклодекстрином или его производными, способ их получения и их применение | |
| Goel et al. | Pharmaceutical excipients | |
| CN1589795A (zh) | 尼莫地平冻干组合物及其制备方法 | |
| CN116942604A (zh) | 一种丁苯酞注射液及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110528 |