JPH092977A - 経口投与用医薬組成物 - Google Patents
経口投与用医薬組成物Info
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- JPH092977A JPH092977A JP15440195A JP15440195A JPH092977A JP H092977 A JPH092977 A JP H092977A JP 15440195 A JP15440195 A JP 15440195A JP 15440195 A JP15440195 A JP 15440195A JP H092977 A JPH092977 A JP H092977A
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- acetimidoyl
- phenyl
- cyclodextrin
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 経口投与により吸収されにくい塩基性化合
物の経口吸収性を改善するための経口投与用医薬組成物
を提供する。 【構成】 塩基性化合物、該化合物の塩、該化合物の
水和物または該化合物の塩の水和物、と１種または２種
以上のシクロデキストリン類を含有する経口投与用医薬
組成物。
物の経口吸収性を改善するための経口投与用医薬組成物
を提供する。 【構成】 塩基性化合物、該化合物の塩、該化合物の
水和物または該化合物の塩の水和物、と１種または２種
以上のシクロデキストリン類を含有する経口投与用医薬
組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、経口投与により吸収さ
れにくい塩基性化合物の経口吸収性を改善する経口投与
用医薬組成物に関する。
れにくい塩基性化合物の経口吸収性を改善する経口投与
用医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来技術】従来より薬物として利用されている塩基性
化合物の中には、消化管での吸収性が低く、経口投与で
は生物学的利用率（バイオアベイラビリティー）が小さ
いために、期待しうる薬理効果が得られない例がある。
化合物の中には、消化管での吸収性が低く、経口投与で
は生物学的利用率（バイオアベイラビリティー）が小さ
いために、期待しうる薬理効果が得られない例がある。
【０００３】これらの経口吸収性が低い塩基性化合物
は、静脈内あるいは筋肉内注射が従来より行われている
が、注射による投与の場合、疼痛、筋肉障害に加えて、
使用便宜性といった種々の問題点を有している。
は、静脈内あるいは筋肉内注射が従来より行われている
が、注射による投与の場合、疼痛、筋肉障害に加えて、
使用便宜性といった種々の問題点を有している。
【０００４】これらの問題を解決するため、種々の添加
剤（吸収促進剤）による吸収促進効果を利用した方法が
提案されている。しかし、吸収促進剤を用いると、粘膜
の障害を引き起こす可能性がある。さらに、生体のバリ
アーの一つである消化管膜の透過性を向上させること
は、生体に不要な各種成分を吸収させたり、また吸収促
進剤自体が吸収されて毒性を示す場合があり、安全性上
の問題も発生する。
剤（吸収促進剤）による吸収促進効果を利用した方法が
提案されている。しかし、吸収促進剤を用いると、粘膜
の障害を引き起こす可能性がある。さらに、生体のバリ
アーの一つである消化管膜の透過性を向上させること
は、生体に不要な各種成分を吸収させたり、また吸収促
進剤自体が吸収されて毒性を示す場合があり、安全性上
の問題も発生する。
【０００５】一方、シクロデキストリンは６〜１２個の
グルコース分子が環状に連なった非還元性のマルトオリ
ゴ糖であり、分子空洞内に各種化合物を取り込み、包接
物を形成することが知られている。シクロデキストリン
は化合物の経口吸収性を向上させることは報告されてい
るが、これは化合物がシクロデキストリンに包接される
場合である。一般に、塩基性化合物はアミノ基等の極性
基をその化学構造中に持つため、シクロデキストリンの
分子空洞内には取り込まれない。
グルコース分子が環状に連なった非還元性のマルトオリ
ゴ糖であり、分子空洞内に各種化合物を取り込み、包接
物を形成することが知られている。シクロデキストリン
は化合物の経口吸収性を向上させることは報告されてい
るが、これは化合物がシクロデキストリンに包接される
場合である。一般に、塩基性化合物はアミノ基等の極性
基をその化学構造中に持つため、シクロデキストリンの
分子空洞内には取り込まれない。
【０００６】このように、吸収性の低い塩基性化合物を
効率的に吸収させ、かつ安全性の高い方法は従来技術で
は得られていないのが現状である。
効率的に吸収させ、かつ安全性の高い方法は従来技術で
は得られていないのが現状である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記従来技術
の欠点を解決するものであり、その目的とするところ
は、消化管での吸収性が低く、経口投与では生物学的利
用率（バイオアベイラビリティー）が低い薬物の経口吸
収性を改善することである。
の欠点を解決するものであり、その目的とするところ
は、消化管での吸収性が低く、経口投与では生物学的利
用率（バイオアベイラビリティー）が低い薬物の経口吸
収性を改善することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、経口投与
後の生物学的利用率（バイオアベイラビリティー）が極
めて低い塩基性化合物の解決策を鋭意検討した。その結
果、食品および医薬品に広く用いられているシクロデキ
ストリン類を添加することにより、薬物の経口吸収性が
向上することを見いだし、本発明を完成した。
後の生物学的利用率（バイオアベイラビリティー）が極
めて低い塩基性化合物の解決策を鋭意検討した。その結
果、食品および医薬品に広く用いられているシクロデキ
ストリン類を添加することにより、薬物の経口吸収性が
向上することを見いだし、本発明を完成した。
【０００９】
【発明の構成】すなわち、本発明は、 ａ．塩基性化合物、該化合物の塩、該化合物の水和物ま
たは該化合物の塩の水和物、と１種または２種以上のシ
クロデキストリン類を含有する経口投与用医薬組成物、
たは該化合物の塩の水和物、と１種または２種以上のシ
クロデキストリン類を含有する経口投与用医薬組成物、
【００１０】ｂ．塩基性化合物が難吸収性塩基性化合物
である上記ａ．に記載の経口投与用医薬組成物、
である上記ａ．に記載の経口投与用医薬組成物、
【００１１】ｃ．難吸収性塩基性化合物が芳香族アミジ
ン誘導体である上記ｂ．に記載の経口投与用医薬組成
物、
ン誘導体である上記ｂ．に記載の経口投与用医薬組成
物、
【００１２】ｄ．芳香族アミジン誘導体が下記一般式
（１）で表わされる誘導体である上記ｃ．に記載の経口
投与用医薬組成物、一般式（１）
（１）で表わされる誘導体である上記ｃ．に記載の経口
投与用医薬組成物、一般式（１）
【００１３】
【化４】
【００１４】〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルコ
キシル基を示し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボ
ニルアルキル基を示し、Ｒ３は水素原子、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキ
シ基またはアルコキシカルボニルアルコキシ基を示し、
Ｒ４は水素原子、水酸基、低級アルキル基または低級ア
ルコキシル基を示し、ｎは０〜４の数を示し、Ａは１〜
２個のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、アルコ
キシカルボニル基、カルボキシアルキル基もしくはアル
コキシカルボニルアルキル基が置換していてもよい炭素
数１〜４のアルキレン基を示し、Ｘは単結合、酸素原
子、硫黄原子またはカルボニル基を示し、Ｙは置換基を
有していてもよい飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素
環式基もしくは環状炭化水素基、置換基を有していても
よいアミノ基または置換基を有していてもよいアミノア
ルキル基を示し、
キシル基を示し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボ
ニルアルキル基を示し、Ｒ３は水素原子、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキ
シ基またはアルコキシカルボニルアルコキシ基を示し、
Ｒ４は水素原子、水酸基、低級アルキル基または低級ア
ルコキシル基を示し、ｎは０〜４の数を示し、Ａは１〜
２個のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、アルコ
キシカルボニル基、カルボキシアルキル基もしくはアル
コキシカルボニルアルキル基が置換していてもよい炭素
数１〜４のアルキレン基を示し、Ｘは単結合、酸素原
子、硫黄原子またはカルボニル基を示し、Ｙは置換基を
有していてもよい飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素
環式基もしくは環状炭化水素基、置換基を有していても
よいアミノ基または置換基を有していてもよいアミノア
ルキル基を示し、
【００１５】
【化５】
【００１６】で示される基は、インドリル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒド
ロナフチルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕、
ニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒド
ロナフチルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕、
【００１７】ｅ．一般式（１）中、
【００１８】
【化６】
【００１９】で示される基が、ベンゾフラニル、ベンズ
イミダゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチ
アゾリル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルより選
ばれる基からなる上記ｄ．に記載の経口投与用医薬組成
物、
イミダゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチ
アゾリル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルより選
ばれる基からなる上記ｄ．に記載の経口投与用医薬組成
物、
【００２０】ｆ．一般式（１）中、飽和または不飽和の
５〜６員環の複素環式基が、ヘテロ原子として１〜２個
の窒素原子または酸素原子を含むものである上記ｄ．に
記載の経口投与用医薬組成物、
５〜６員環の複素環式基が、ヘテロ原子として１〜２個
の窒素原子または酸素原子を含むものである上記ｄ．に
記載の経口投与用医薬組成物、
【００２１】ｇ．芳香族アミジン誘導体が次の群より選
ばれる上記ｃ．〜ｆ．のいずれか１つに記載の経口投与
用医薬組成物、 ・２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・（＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミド
イル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミ
ドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・（２Ｒ）−２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミ
ドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−
ナフチル）プロピオン酸、 ・（＋）−２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−
ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジ
ノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２
−ピロリジニル）メロキシ］フェニル］−３−（５−ア
ミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、 ・（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミド
イル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−
（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸、 ・３−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−４−（５−アミ
ジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）酪酸、 ・２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミ
ジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミ
ジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸およ
び ・２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−
エチル−２−インドリル）プロピオン酸。
ばれる上記ｃ．〜ｆ．のいずれか１つに記載の経口投与
用医薬組成物、 ・２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・（＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミド
イル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミ
ドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・（２Ｒ）−２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミ
ドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−
ナフチル）プロピオン酸、 ・（＋）−２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−
ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジ
ノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２
−ピロリジニル）メロキシ］フェニル］−３−（５−ア
ミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、 ・（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミド
イル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−
（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸、 ・３−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−４−（５−アミ
ジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）酪酸、 ・２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミ
ジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミ
ジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸およ
び ・２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−
エチル−２−インドリル）プロピオン酸。
【００２２】ｈ．芳香族アミジン誘導体が（２Ｓ）−２
−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピ
ロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ
−２−ナフチル）プロピオン酸である上記ｃ．〜ｆ．の
いずれか１つに記載の経口投与用医薬組成物、
−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピ
ロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ
−２−ナフチル）プロピオン酸である上記ｃ．〜ｆ．の
いずれか１つに記載の経口投与用医薬組成物、
【００２３】ｉ（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１
−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸塩酸塩 ５水和物と１種または２種以上のシクロデ
キストリン類を含有する経口投与用医薬組成物、
−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸塩酸塩 ５水和物と１種または２種以上のシクロデ
キストリン類を含有する経口投与用医薬組成物、
【００２４】ｊ．シクロデキストリン類がβ−シクロデ
キストリン、γ−シクロデキストリン、β−シクロデキ
ストリンの誘導体またはγ−シクロデキストリンの誘導
体である上記ａ．〜ｉ．のいずれか１つに記載の経口投
与用医薬組成物、およびｋ．シクロデキストリン類がβ
−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンである上
記ａ．〜ｉ．のいずれか１つに記載の経口投与用医薬組
成物に関する。
キストリン、γ−シクロデキストリン、β−シクロデキ
ストリンの誘導体またはγ−シクロデキストリンの誘導
体である上記ａ．〜ｉ．のいずれか１つに記載の経口投
与用医薬組成物、およびｋ．シクロデキストリン類がβ
−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンである上
記ａ．〜ｉ．のいずれか１つに記載の経口投与用医薬組
成物に関する。
【００２５】本発明における塩基性化合物とは、アミノ
基、アミジノ基等の塩基性基をその化学構造中に有する
化合物を意味する。さらに、難吸収性塩基性化合物と
は、消化管での吸収性が低く、経口投与では生物学的利
用率（バイオアベイラビリティー）が低い塩基性化合物
を意味する。
基、アミジノ基等の塩基性基をその化学構造中に有する
化合物を意味する。さらに、難吸収性塩基性化合物と
は、消化管での吸収性が低く、経口投与では生物学的利
用率（バイオアベイラビリティー）が低い塩基性化合物
を意味する。
【００２６】本発明における化合物の塩とは、医薬的に
許容し得る塩であれば特に限定されるべきものではない
が、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、りん酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩類、メタンス
ルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、酢酸
塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク
酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイ
ン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等の有機カルボン酸
塩類等を挙げることができる。
許容し得る塩であれば特に限定されるべきものではない
が、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、りん酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩類、メタンス
ルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、酢酸
塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク
酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイ
ン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等の有機カルボン酸
塩類等を挙げることができる。
【００２７】本発明における芳香族アミジン誘導体と
は、化学構造中に芳香族アミジン構造を有する化合物を
意味する。具体的には、一般式（１）で表わされる誘導
体（特開平５−２０８９４６号公報参照）および次の化
合物等を挙げることができる。
は、化学構造中に芳香族アミジン構造を有する化合物を
意味する。具体的には、一般式（１）で表わされる誘導
体（特開平５−２０８９４６号公報参照）および次の化
合物等を挙げることができる。
【００２８】
【化７】
【００２９】これら化合物はすでに公知のものであり、
公知の製造方法により製造することができる。
公知の製造方法により製造することができる。
【００３０】本発明においては、上述した芳香族アミジ
ン誘導体の中でも、一般式（１）で表わされる誘導体を
好ましく用いることができ、中でも以下の化合物を好ま
しく用いることができる。
ン誘導体の中でも、一般式（１）で表わされる誘導体を
好ましく用いることができ、中でも以下の化合物を好ま
しく用いることができる。
【００３１】・２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイ
ミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３
−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・（＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミド
イル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミ
ドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・（２Ｒ）−２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミ
ドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−
ナフチル）プロピオン酸、 ・（＋）−２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−
ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジ
ノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２
−ピロリジニル）メロキシ］フェニル］−３−（５−ア
ミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、 ・（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミド
イル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−
（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸、 ・３−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−４−（５−アミ
ジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）酪酸、 ・２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミ
ジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミ
ジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸およ
び ・２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−
エチル−２−インドリル）プロピオン酸。
ミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３
−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・（＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミド
イル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミ
ドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・（２Ｒ）−２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミ
ドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−
ナフチル）プロピオン酸、 ・（＋）−２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−
ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジ
ノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２
−ピロリジニル）メロキシ］フェニル］−３−（５−ア
ミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、 ・（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミド
イル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−
（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸、 ・３−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−４−（５−アミ
ジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）酪酸、 ・２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミ
ジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミ
ジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸およ
び ・２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−
エチル−２−インドリル）プロピオン酸。
【００３２】本発明において、特に好ましい経口投与用
医薬組成物と考えるものは、（２Ｓ）−２−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸 塩酸塩５水和物とシクロデキス
トリン類を含有する経口投与用医薬組成物である。
医薬組成物と考えるものは、（２Ｓ）−２−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸 塩酸塩５水和物とシクロデキス
トリン類を含有する経口投与用医薬組成物である。
【００３３】本発明で使用されるシクロデキストリン類
とは、シクロデキストリンおよびシクロデキストリンの
誘導体からなる一群を意味する。具体的には、シクロデ
キストリン類として、α−シクロデキストリン、β−シ
クロデキストリンおよびγ−シクロデキストリン並びに
それらシクロデキストリンの誘導体を挙げることができ
る。
とは、シクロデキストリンおよびシクロデキストリンの
誘導体からなる一群を意味する。具体的には、シクロデ
キストリン類として、α−シクロデキストリン、β−シ
クロデキストリンおよびγ−シクロデキストリン並びに
それらシクロデキストリンの誘導体を挙げることができ
る。
【００３４】これらの中でも本発明においては、シクロ
デキストリン類として、β−シクロデキストリンおよび
γ−シクロデキストリン並びにβ−シクロデキストリン
およびγ−シクロデキストリンの誘導体が好ましいもの
として挙げることができる。
デキストリン類として、β−シクロデキストリンおよび
γ−シクロデキストリン並びにβ−シクロデキストリン
およびγ−シクロデキストリンの誘導体が好ましいもの
として挙げることができる。
【００３５】本発明において、特に好ましいシクロデキ
ストリン類とは、例えばβ−シクロデキストリン、γ−
シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ジメ
チル−β−シクロデキストリンおよびトリメチル−β−
シクロデキストリン等を挙げることができ、これらの中
でも、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリン
が好ましい。
ストリン類とは、例えばβ−シクロデキストリン、γ−
シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ジメ
チル−β−シクロデキストリンおよびトリメチル−β−
シクロデキストリン等を挙げることができ、これらの中
でも、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリン
が好ましい。
【００３６】本発明の経口投与用医薬組成物におけるシ
クロデキストリン類の配合量は、薬物および組成物がと
り得る製剤により適宜調整すべきであるが、シクロデキ
ストリン類の配合量が多いほど、高い吸収改善効果が期
待される。配合割合としては、薬物１モルに対し０．１
〜１０モルが好ましく、０．３〜７モルが特に好まし
い。
クロデキストリン類の配合量は、薬物および組成物がと
り得る製剤により適宜調整すべきであるが、シクロデキ
ストリン類の配合量が多いほど、高い吸収改善効果が期
待される。配合割合としては、薬物１モルに対し０．１
〜１０モルが好ましく、０．３〜７モルが特に好まし
い。
【００３７】本発明の経口投与用医薬組成物のとり得る
製剤の形態としては、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤、
懸濁剤および乳剤等の経口的に投与しうる形態であれ
ば、どのような製剤でも可能である。
製剤の形態としては、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤、
懸濁剤および乳剤等の経口的に投与しうる形態であれ
ば、どのような製剤でも可能である。
【００３８】好ましい製剤の形態としては、消化管内で
薬物とシクロデキストリン類を共存させる製剤または持
続的にシクロデキストリン類を放出する製剤にすること
により、高い効果的が得られる。
薬物とシクロデキストリン類を共存させる製剤または持
続的にシクロデキストリン類を放出する製剤にすること
により、高い効果的が得られる。
【００３９】消化管内で薬物とシクロデキストリン類を
共存させる製剤としては、薬物とシクロデキストリン類
を封入できるマイクロカプセル等の微粒子製剤および乳
剤、小腸内で薬物とシクロデキストリン類を放出する腸
溶性製剤、一定のラグタイム後に局所的に薬物とシクロ
デキストリン類を放出する時間放出型あるいはパルス放
出型製剤、粘膜に付着し徐々に薬物とシクロデキストリ
ン類を放出する粘膜付着型製剤等を挙げることができ
る。
共存させる製剤としては、薬物とシクロデキストリン類
を封入できるマイクロカプセル等の微粒子製剤および乳
剤、小腸内で薬物とシクロデキストリン類を放出する腸
溶性製剤、一定のラグタイム後に局所的に薬物とシクロ
デキストリン類を放出する時間放出型あるいはパルス放
出型製剤、粘膜に付着し徐々に薬物とシクロデキストリ
ン類を放出する粘膜付着型製剤等を挙げることができ
る。
【００４０】また、持続的にシクロデキストリン類を放
出する製剤としては、薬物層とシクロデキストリン類の
層からなる多層型製剤、薬物の含有する核の表面をシク
ロデキストリン類で覆う有核型製剤、放出挙動の異なる
製剤を組み合わせた多段階放出型製剤等を挙げることが
できる。
出する製剤としては、薬物層とシクロデキストリン類の
層からなる多層型製剤、薬物の含有する核の表面をシク
ロデキストリン類で覆う有核型製剤、放出挙動の異なる
製剤を組み合わせた多段階放出型製剤等を挙げることが
できる。
【００４１】以下に実施例を示すが、本発明はこれらの
実施例によりなんら限定されるものではない。
実施例によりなんら限定されるものではない。
【００４２】
［比較例１］（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−
アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン
酸塩酸塩 ５水和物（以下、化合物Ａと略する。）０．
５ｍｇを０．５ｍｌの生理食塩水に溶解してラット（Ｓ
Ｄ系雄性ラット、８週令、体重２３０〜２７０ｇ，ｎ＝
７）に無麻酔下、経口用ゾンデを用いて経口投与した。
投与後、０．５，１，２，４および８時間にエーテル麻
酔して頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を
ＨＰＬＣにより測定した。得られた血漿中未変化体濃度
推移から、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）およ
び最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を求めた。
アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン
酸塩酸塩 ５水和物（以下、化合物Ａと略する。）０．
５ｍｇを０．５ｍｌの生理食塩水に溶解してラット（Ｓ
Ｄ系雄性ラット、８週令、体重２３０〜２７０ｇ，ｎ＝
７）に無麻酔下、経口用ゾンデを用いて経口投与した。
投与後、０．５，１，２，４および８時間にエーテル麻
酔して頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を
ＨＰＬＣにより測定した。得られた血漿中未変化体濃度
推移から、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）およ
び最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を求めた。
【００４３】［実施例１］化合物Ａ０．５ｍｇに、モル
比で５倍量すなわち７．２６ｍｇのγ−シクロデキスト
リンを配合し、０．５ｍｌの生理食塩水に溶解して、比
較例１と同様の方法にてラットに経口投与し、血漿中未
変化体濃度を測定し、ＡＵＣおよびＣｍａｘを求めた。
比で５倍量すなわち７．２６ｍｇのγ−シクロデキスト
リンを配合し、０．５ｍｌの生理食塩水に溶解して、比
較例１と同様の方法にてラットに経口投与し、血漿中未
変化体濃度を測定し、ＡＵＣおよびＣｍａｘを求めた。
【００４４】［実施例２］実施例１における、γ−シク
ロデキストリン７．２６ｍｇの代わりにヒドロキシプロ
ピル−β−シクロデキストリンを６．７２ｍｇ配合し、
比較例１と同様の方法にてラットに経口投与し、血漿中
未変化体濃度を測定し、ＡＵＣおよびＣｍａｘを求め
た。
ロデキストリン７．２６ｍｇの代わりにヒドロキシプロ
ピル−β−シクロデキストリンを６．７２ｍｇ配合し、
比較例１と同様の方法にてラットに経口投与し、血漿中
未変化体濃度を測定し、ＡＵＣおよびＣｍａｘを求め
た。
【００４５】［実施例３］１４．５２ｍｇのγ−シクロ
デキストリンを０．５ｍｌの生理食塩水に溶解して、比
較例１と同様の方法にてラットに投与し、その２０分後
に化合物Ａ０．５ｍｇに、モル比で５倍量すなわち７．
２６ｍｇのγ−シクロデキストリンを配合し、０．５ｍ
ｌの生理食塩水に溶解したものを同じラットに経口投与
した。さらにその４０分後、１４．５２ｍｇのγ−シク
ロデキストリンを０．５ｍｌの生理食塩水に溶解して同
様にラットに経口投与し、血漿中未変化体濃度を測定
し、ＡＵＣおよびＣｍａｘを求めた。
デキストリンを０．５ｍｌの生理食塩水に溶解して、比
較例１と同様の方法にてラットに投与し、その２０分後
に化合物Ａ０．５ｍｇに、モル比で５倍量すなわち７．
２６ｍｇのγ−シクロデキストリンを配合し、０．５ｍ
ｌの生理食塩水に溶解したものを同じラットに経口投与
した。さらにその４０分後、１４．５２ｍｇのγ−シク
ロデキストリンを０．５ｍｌの生理食塩水に溶解して同
様にラットに経口投与し、血漿中未変化体濃度を測定
し、ＡＵＣおよびＣｍａｘを求めた。
【００４６】［実施例４］実施例３におけるγ−シクロ
デキストリンの代わりにヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリンを配合し、ラットに経口投与し、血漿中
未変化体濃度を測定し、ＡＵＣおよびＣｍａｘを求め
た。
デキストリンの代わりにヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリンを配合し、ラットに経口投与し、血漿中
未変化体濃度を測定し、ＡＵＣおよびＣｍａｘを求め
た。
【００４７】［実施例５］実施例３におけるγ−シクロ
デキストリンの代わりにβ−シクロデキストリンを生理
食塩水に懸濁状態で均一に分散させ、ラットに経口投与
し、血漿中未変化体濃度を測定し、ＡＵＣおよびＣｍａ
ｘを求めた。
デキストリンの代わりにβ−シクロデキストリンを生理
食塩水に懸濁状態で均一に分散させ、ラットに経口投与
し、血漿中未変化体濃度を測定し、ＡＵＣおよびＣｍａ
ｘを求めた。
【００４８】上記比較例１および実施例１〜５で求めた
ＡＵＣおよびＣｍａｘを表１に示す。
ＡＵＣおよびＣｍａｘを表１に示す。
【００４９】
【表１】
【００５０】
【発明の効果】表１の結果から明らかなように、塩基性
化合物とシクロデキストリン類からなる本発明の経口投
与用医薬組成物は、塩基性化合物単独の経口投与に比べ
て、優れた経口吸収性を示した。
化合物とシクロデキストリン類からなる本発明の経口投
与用医薬組成物は、塩基性化合物単独の経口投与に比べ
て、優れた経口吸収性を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 31/42 31/42 31/425 31/425 31/445 31/445 31/495 31/495 // Ｃ０７Ｄ 333/70 Ｃ０７Ｄ 333/70
Claims (11)
- 【請求項１】 塩基性化合物、該化合物の塩、該化合物
の水和物または該化合物の塩の水和物、と１種または２
種以上のシクロデキストリン類を含有する経口投与用医
薬組成物。 - 【請求項２】 塩基性化合物が難吸収性塩基性化合物で
ある請求項１に記載の経口投与用医薬組成物。 - 【請求項３】 難吸収性塩基性化合物が芳香族アミジン
誘導体である請求項２に記載の経口投与用医薬組成物。 - 【請求項４】 芳香族アミジン誘導体が下記一般式
（１）で表わされる誘導体である請求項３に記載の経口
投与用医薬組成物。 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルコキシル基を示
し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
ル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カル
ボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル
基を示し、Ｒ３は水素原子、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基またはア
ルコキシカルボニルアルコキシ基を示し、Ｒ４は水素原
子、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシル基
を示し、ｎは０〜４の数を示し、Ａは１〜２個のヒドロ
キシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
ル基、カルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボ
ニルアルキル基が置換していてもよい炭素数１〜４のア
ルキレン基を示し、Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子ま
たはカルボニル基を示し、Ｙは置換基を有していてもよ
い飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環式基もしくは
環状炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基ま
たは置換基を有していてもよいアミノアルキル基を示
し、 【化２】 で示される基は、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ
チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチルお
よびインダニルより選ばれる基を示す〕。 - 【請求項５】 一般式（１）中、 【化３】 で示される基が、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリ
ル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、
ナフチルおよびテトラヒドロナフチルより選ばれる基か
らなる請求項４に記載の経口投与用医薬組成物。 - 【請求項６】 一般式（１）中、飽和または不飽和の５
〜６員環の複素環式基が、ヘテロ原子として１〜２個の
窒素原子または酸素原子を含むものである請求項４に記
載の経口投与用医薬組成物。 - 【請求項７】 芳香族アミジン誘導体が次の群より選ば
れる請求項３〜６のいずれか１項に記載の経口投与用医
薬組成物。 ・２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・（＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミド
イル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミ
ドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・（２Ｒ）−２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミ
ドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−
ナフチル）プロピオン酸、 ・（＋）−２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−
ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジ
ノ−２−ナフチル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２
−ピロリジニル）メロキシ］フェニル］−３−（５−ア
ミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、 ・（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミド
イル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−
（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸、 ・３−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−４−（５−アミ
ジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）酪酸、 ・２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミ
ジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸、 ・２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミ
ジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸およ
び ・２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−
エチル−２−インドリル）プロピオン酸。 - 【請求項８】 芳香族アミジン誘導体が（２Ｓ）−２−
［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロ
リジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−
２−ナフチル）プロピオン酸である請求項３〜６のいず
れか１項に記載の経口投与用医薬組成物。 - 【請求項９】 （２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１
−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸 塩酸塩 ５水和物と１種または２種以上のシクロ
デキストリン類を含有する経口投与用医薬組成物。 - 【請求項１０】 シクロデキストリン類がβ−シクロデ
キストリン、γ−シクロデキストリン、β−シクロデキ
ストリンの誘導体またはγ−シクロデキストリンの誘導
体である請求項１〜９のいずれか１項に記載の経口投与
用医薬組成物。 - 【請求項１１】 シクロデキストリン類がβ−シクロデ
キストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リンまたはγ−シクロデキストリンである請求項１〜９
のいずれか１項に記載の経口投与用医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15440195A JPH092977A (ja) | 1995-06-21 | 1995-06-21 | 経口投与用医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15440195A JPH092977A (ja) | 1995-06-21 | 1995-06-21 | 経口投与用医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH092977A true JPH092977A (ja) | 1997-01-07 |
Family
ID=15583346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15440195A Pending JPH092977A (ja) | 1995-06-21 | 1995-06-21 | 経口投与用医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH092977A (ja) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0953359A1 (en) * | 1996-12-19 | 1999-11-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for oral administration |
| WO2000044380A1 (fr) * | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Teijin Limited | Preparations regulatrices de liberation |
| WO2000064442A1 (fr) * | 1999-04-26 | 2000-11-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant |
| US6562828B1 (en) | 1998-04-10 | 2003-05-13 | Japan Tobacco Inc. | Amidine compounds |
| WO2003099288A1 (fr) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition medicinale |
| US7834037B2 (en) | 2005-11-04 | 2010-11-16 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US8546431B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-10-01 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
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| US8772495B2 (en) | 2008-05-23 | 2014-07-08 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor |
-
1995
- 1995-06-21 JP JP15440195A patent/JPH092977A/ja active Pending
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