WO2003099288A1 - Composition medicinale - Google Patents

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phenyl
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chloro
morpholin
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Shusei Ito
Akio Miwa
Mari Nakano
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Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention can dissolve and contain V- (3-chloro-4-morpholine-4-yl) phenyl-hydroxyimidoformamidine at a high concentration, improve drug stability and improve quality. It relates to a pharmaceutical composition.
  • iV- (3-chloro-4-4-morpholin-4-yl) phenyl-iV'-hydroxyimidoformamidine is a compound disclosed in TO01 / 32164, and selectively binds 20-HETE-producing enzyme. It has been shown to be effective for renal diseases, cardiovascular diseases, and cerebrovascular diseases (particularly cerebral infarction).
  • solubilization suitable for each drug is extremely difficult, and even if it can be solubilized, it may become a problem with stability over time or in terms of safety. Various problems may occur.
  • A- (3-chloro-4-4-morpholine_4-isole) phenyl-N, -hydroxyimidoformamidine is preferably administered by the intravenous route, but is very poorly soluble in water and unstable in acidic solutions. Therefore, it is inappropriate to be solubilized as an acidic salt, and it is unstable to light in a solution state. Another action was needed.
  • long-term administration by intravenous drip infusion may be considered to prevent or treat cerebral infarction, and it is necessary to give due consideration to the safety of the living body when formulating the product.
  • An object of the present invention is to provide a solution containing T- (3-chloro-4--4-morpholin-4-yl) phenyl- ⁇ -hydroxyimidoformamidine in a dissolved form at a high concentration, to provide stability over time,
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition which is excellent in stability against heat and light irradiation and is safe for a living body.
  • the present inventors have conducted various studies to achieve the above object, and have found that A ⁇ -(3-chloro-4-morpholine-4-yl) phenyl-V'-hydroxyimidoformamidine has sulfobutyl ether / By adding 3-cyclodextrin or its salt, the drug can be dissolved and contained at a high concentration, the stability of the drug to heat and light irradiation is improved, and there is no damage to the living body due to administration We found that a safe formulation could be obtained. The present invention has been completed based on this finding.
  • the present invention relates to a medicament comprising a pharmaceutically effective amount of V- (3-clo-4--4-morpholin-4-yl) phenyl-N, -hydroxyimidoformamidine, and sulfobutyl ether ⁇ -cyclodextrin or a salt thereof.
  • a composition is provided.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can further guarantee long-term stability by freeze-drying.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of V- (3-clo-4--4-morpholin-4-yl) phenyl-T'-hydroxyimidoformamidine, and sulfobutyl ether / 3-cyclodextrin or a salt thereof.
  • V- (3-clo-4--4-morpholin-4-yl) phenyl-T'-hydroxyimidoformamidine and sulfobutyl ether / 3-cyclodextrin or a salt thereof.
  • V- (3-chloro-4-4-morpholin-4-yl) phenyl-hydroxyimidoformamidine is synthesized by the method described in, for example, 001/32164 (disclosed as compound 302).
  • the dose varies depending on the disease and the mode of administration, but it is usually 0.1 to 3000 mg, preferably 1 to 300 mg per day.
  • Sulfoptyl ether; 8-cyclodextrin or a salt thereof is commercially available (for example, Captiso 1 (registered trademark) (manufactured by CyDex)) or according to the method described in US Pat. It can be obtained by introducing a sulfobutyl group into the H group for synthesis.
  • the number of sulfobutyl groups substituted on the OH groups of one molecule of 3-cyclodextrin is called the "degree of substitution", and the average of the degrees of substitution of / 3-cyclodextrin in all molecules is called the "average degree of substitution”. .
  • the average degree of substitution is preferably about 5 to about 8, more preferably about 6 to about 7, and even more preferably about 7.
  • a pharmaceutically acceptable salt for example, a salt with an alkali metal, particularly, a sodium salt is preferable.
  • Sulfobutyl ether) 3-cyclodextrin or a salt thereof is usually from 1.18 to 35.45 mol, relative to 1 mol of N- (3-chloro-4--4-morpholin-4-yl) phenyl-V'-hydroxyimidoformamidine. Preferably, 5.91 to ⁇ 0.7 mol is added.
  • Cap tis ⁇ 1® is usually 10 parts by weight based on 1 part by weight of V- (3-chloro-4-morpholine-4-yl) phenyl-T'-hydroxyimidoformamidine. To 300 parts by weight, preferably 50 to 150 parts by weight.
  • a pharmaceutically acceptable carrier and other additives such as a tonicity agent (eg, glycerin and glucose), a pH adjuster and the like can be added.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into various pharmaceutical forms such as injection solutions, freeze-dried injections, tablets, granules, powders, capsules, oral liquids, and dry syrups. Is preferred. Injectable solutions and freeze-dried injections are administered by single dose or intravenous drip.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be obtained by a usual production method.
  • a general manufacturing method for obtaining an injection liquid is as follows: V- (3-chloro-4-4-morpholin-4-yl) phenyl-N'-hydroxyimidoformamidine and sulfobutyl ether ⁇ -cyclodextrin Alternatively, it can be obtained by mixing, stirring and dissolving a salt thereof and water for injection.
  • 3-chloro-4-morpholine-4-yl) phenyl-N ' -Hydroxyimidoformamidine and sulfobutyl ether a method of adding and dissolving water for injection to powder of 8-cyclodextrin or a salt thereof, or dissolving sulfoptyl ether) 3-cyclodextrin or a salt thereof in water for injection first.
  • a method of adding and dissolving V- (3-chloro-4-4-morpholin-4-yl) phenyl-hydroxyimidoformamidine to the solution.
  • An ordinary stirrer can be used for the stirring, but for the purpose of shortening the dissolution time, an emulsifier or a homogenizer using a shearing force or milling power can be used.
  • the sterilization process usually includes high-pressure steam sterilization and filtration sterilization.However, in the case of the pharmaceutical composition of the present invention, the high-pressure steam sterilization tends to reduce the drug content. Filtration sterilization is preferred. Usually, a filter having a pore size of about 0.2 mm can be used for filtration sterilization.
  • the filter material is not particularly limited as long as it has no adsorption or other problems.
  • a general lyophilizer can be used.
  • the head space such as vials and ampoules with nitrogen regardless of the liquid state or the freeze-dried state of the composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains, as shown in the test examples described below, K3-chloro-4-morpholine-4-yl) phenyl-hydroxyimidoformamidine dissolved in a very high concentration.
  • the solubility of phenyl-N, -hydroxyimidoformamidine is 3.57 mg / mL (25), and the solubility of the above drug is 7.67 mg / mL (20 w / v% aqueous solution). 25 ° C).
  • the solubility of these drugs in 5% Tween80, 10 polyethylene glycol, soybean oil, and olive oil used in the preparation of micelle, cosolvent, and lipid emulsions is 0 ; 5 mg / mL or less ( 25 V). Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can It can be seen that the substance was dissolved and contained significantly higher.
  • 8-cyclodextrin sodium salt (Captisol (registered trademark); average degree of substitution is about 7. 110 g) was weighed, 1 L of distilled water for injection was added, and the mixture was dispersed with a stirrer and dissolved using a homogenizer. Thereafter, the solution was filtered and sterilized using a filter having a pore size of 0.22 m. After filling 10 mL of this solution into a 20 mL brown vial, replacing the headspace of the vial with nitrogen, stoppering and tightening, an injection containing 1 mg / mL of the drug was obtained.
  • 8-cyclodextrin 100 g and d-mannitol 30 g as an isotonicity agent were used in the same manner as in Example 2 except that A freeze-dried injection of -4-morpholine-4-yl) phenyl-N, -hydroxyimidoformamidine was obtained.
  • V_ (3-chloro-4-morpholine-4-yl) phenyl-hydroxyimidoformamidine in purified water as a control was 0.08 mg / mL, as shown in Table 1. Furthermore, it was found that the solubility was improved by adding sulfobutyl ether) 3-cyclodextrin sodium salt to the solution.
  • Example 1 Each of the solution of Example 1 and the solution of Comparative Example 1 was placed in a glass tube with a transparent and colorless lid, and stored under a fluorescent condition of 3000 lux, and V- (3-chloro-4--4-morpholine-4-yl) phenyl was added. The residual ratio of benzyl-hydroxyimidoformamidine was determined. As a result, as shown in Table 2, compared with the solution of Comparative Example 1, V- (3-chloro-4--4-morpholin-4-yl) phenyl -'_ hydroxyimidoform in the solution of Example 1 Amidine was extremely stable.
  • Example 2 After the lyophilized injection of Example 2 and the lyophilized injection of Comparative Example 2 were stored at 60 to 7 days, the residual ratio of the drug was measured.
  • Example 3 As a result, as shown in Table 3, the lyophilized injection of Example 2 was compared with the lyophilized injection of Comparative Example 2 in comparison with V- (3-clo-4--4-morpholin-4-yl) phenyl- V'-hydroxyimidoformamidine was stable. Therefore, it was shown that sulfobutyl ether ⁇ -cyclodextrin is very useful for stabilizing V- (3-chloro-4-morpholine-4-yl) phenyl _′- hydroxyimidoformamidine. Therefore, the freeze-dried injection of the pharmaceutical composition of the present invention was excellent in heat stability and proved to be convenient in actual storage and use. Table 3
  • the pharmaceutical composition of the present invention can contain V_ (3-clo-4--4-morpholine-4-yl) phenyl -'- hydroxyimidoformamidine dissolved at a high concentration and is stable over time. It is very convenient for practical use, as it can keep the drug extremely stable against heat, heat and light irradiation.

Description

医薬組成物 技術分野
本発明は、 V- ( 3 -クロ口- 4 -モルホリン- 4 -ィル）フエニル- ヒドロキシ イミドホルムアミジンを高濃度で溶解して含有することができ、 薬物の安定性が 改善され、 品質が一定した医薬組成物に関する。
背景技術
iV- ( 3 -クロ口 - 4 -モルホリン- 4 -ィル）フエニル- iV'-ヒドロキシイミドホル ムアミジンは、 TO01/32164号公報に開示されている化合物であり、 20- HETE産生 酵素を選択的に阻害し、 腎疾患、 循環器疾患、 脳血管疾患 （特に、 脳梗塞） に有 効であることが認められている。
注射液等を得るために難水溶性薬物の溶解性改善手法としては、 塩、 ミセル、 コソルベント及びリッピドエマルション製剤とする方法や β -シクロデキストリ ン類を配合する方法が知られている。 i3 -シクロデキストリン類の配合により、 難水溶性薬物の可溶化として、 WO85/02767号公報にはヒドロキシプロピル ]3 -シ クロデキス卜リンによる難水溶性薬物の可溶化の開示がある。 スルホブチルエー テル ^ -シクロデキストリンによる難水溶性薬物の可溶化は、 US5134127号に開 示されている。
しかしながら、 薬物の異なる種類や特性のため、 各薬物に適した可溶化は非常 に困難であり、 さらに可溶化できても、 経時的な安定で問題となる場合や安全性 の面で問題となる等様々な問題が生じることがある。
A - ( 3 -クロ口 - 4 -モルホリン _ 4 -イソレ）フエニル- N，-ヒドロキシイミドホル ムアミジンは、 好ましくは静脈内経路により投与されるが、 水に極めて溶け難く 、 酸性溶液中で不安定であるため酸性塩として可溶化することも不適切であり、 また、 溶液状態では光に不安定であるので注射液などの医薬組成物とするには特 別な処置が必要だった。 また、 脳梗塞の予防や治療のために、 点滴静注による長 時間投与も考えられ、 製剤化する際には生体に対して安全性を十分に考慮する必 要性がある。
発明の開示
本発明の目的は、 T - ( 3 -クロ口- 4-モルホリン- 4 -ィル）フエニル- ΛΡ-ヒド ロキシイミドホルムアミジンを高濃度で溶解して含有することができ、 経時的安 定性、 熱及び光照射に対する安定性に優れ、 かつ、 生体に対して安全な医薬組成 物を提供することにある。
本発明者らは、 上記目的を達成するために検討を重ねた結果、 A^- ( 3 -クロロ- 4 -モルホリン- 4 -ィル）フエニル- V '-ヒドロキシイミドホルムアミジンにスル ホブチルエーテル /3—シクロデキストリン又はその塩を添加することで、 薬物 を高濃度で溶解して含有することができ、 熱及び光照射に対する薬物の安定性が 改善され、 かつ、 投与による生体への傷害がない安全な製剤が得られることを見 出した。 本発明はこの発見に基づき完成された。 すなわち、 本発明は、 薬剤有効 量の V- ( 3 -クロ口- 4 -モルホリン- 4 -ィル）フェニル- N，-ヒドロキシイミドホ ルムアミジン、 及びスルホブチルエーテル β―シクロデキストリン又はその塩 を含む医薬組成物を提供する。 また、 本発明の医薬組成物は、 凍結乾燥すること で、 さらに長期の安定性を保証することが可能である。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本願発明の医薬組成物を説明する。
本発明は、 薬剤有効量の V- ( 3 -クロ口- 4 -モルホリン- 4 -ィル）フエニル- T ' -ヒドロキシイミドホルムアミジン、 及びスルホブチルエーテル /3—シクロデキ ストリン又はその塩を含む医薬組成物に関する。
本発明において、 V- ( 3 -クロ口 -4 -モルホリン- 4-ィル）フエニル- ヒド ロキシイミドホルムアミジンは、 例えば 001/32164号公報 （化合物 3 0 2として 開示） に記載の方法で合成することができ、 その投与量は疾患や投与形態により 異なるが、 一日当たり、 通常 0. 1〜3000mg、 好ましくは l〜300mgである。 スルホプチルェ一テル ；8-シクロデキストリン又はその塩は、 市販品 （たとえ ば、 C a p t i s o 1 (登録商標） （CyDex社製） ） としてまたは US P 513 4127に記載の方法により /3-シクロデキストリンの〇H基にスルホブチル基 を導入して合成することによって入手できる。 1分子の 3-シクロデキストリン の OH基にスルホブチル基が置換された数を 「置換度」 といい、 全分子の /3 -シ クロデキス卜リンの置換度を平均した値を 「平均置換度」 という。 平均置換度は 、 好ましくは約 5〜約 8、 より好ましくは約 6〜約 7、 さらに好ましくは約 7で ある。 スルホブチルエーテル /3-シクロデキストリンの塩としては、 製薬学的に 許容される塩、 例えば、 アルカリ金属との塩、 特に、 ナトリウム塩が好ましい。 スルホブチルエーテル ）3—シクロデキストリン又はその塩は、 N- (3-クロ口 - 4-モルホリン- 4-ィル）フエニル- V'-ヒドロキシイミドホルムアミジン 1モル に対して、 通常 1.18〜35.45モル、 好ましくは 5.91〜Π.7モルを添加する。
例えば、 Cap t i s ο 1 (登録商標） は、 V- (3-クロ口- 4-モルホリン - 4 -ィル）フヱニル- T '-ヒドロキシイミドホルムアミジン 1重量部に対して、 通常 1 0重量部〜 300重量部、 好ましくは 50重量部〜 150重量部を添加する。
この他に必要に応じて、 製薬学的に許容されるキヤリヤー、 その他の添加剤、 例えば、 等張化剤 （例えば、 グリセリン、 ブドウ糖） 、 pH調整剤などを加えるこ とができる。
本発明の医薬組成物は、 注射液、 凍結乾燥注射剤、 錠剤、 顆粒剤、 粉剤、 カブ セル剤、 内服液剤、 ドライシロップ剤等の種々な製剤形態に製剤化できるが注射 液及び凍結乾燥注射剤が好ましい。 注射液及び凍結乾燥注射剤は、 一回投与又は 点滴静注により投与される。
本発明の医薬組成物は、 通常の製造方法により得ることができる。 例えば、 注 射液を得るための一般的な製造方法は、 V- (3-クロ口- 4-モルホリン- 4-ィル） フエニル- N' -ヒドロキシイミドホルムアミジンとスルホブチルエーテル β—シ クロデキストリン又はその塩と注射用水を混合攪拌し溶解することにより得るこ とができる。 具体的には、 3-クロ口- 4-モルホリン- 4-ィル）フエニル- N' -ヒドロキシイミドホルムアミジンとスルホブチルェ一テル ；8—シクロデキスト リン又はその塩の粉末に注射用水を添加し溶解する方法や、 スルホプチルェ一テ ル ）3—シクロデキストリン又はその塩を先に注射用水に溶かしておき、 その溶 液に V- ( 3 -クロ口- 4 -モルホリン- 4 -ィル）フエニル- ヒドロキシイミドホ ルムアミジンを添加し溶解させる等の方法がある。
攪拌は一般的な攪拌機を用いることができるが、 溶解時間の短縮等の目的のた めには、 せん断力や粉碎カを利用した乳化機やホモジナイザ一を用いることがで きる。
注射液とする際には、 滅菌工程として、 通常高圧蒸気滅菌とろ過滅菌が考えら れるが、 本発明の医薬組成物の場合、 高圧蒸気滅菌を行うと薬物の含量低下を招 く傾向があり、 ろ過滅菌が好ましい。 ろ過滅菌には通常、 フィルタ一孔径 0. 2 ΠΙ 程度のものを用いることができる。 フィルター素材については吸着その他の問題 がなければ、 特に限定されない。
凍結乾燥注射剤を得るには、 一般的な凍結乾燥機を用いることができる。 また 、 薬物の分解を防ぐ目的で、 組成物の液状態、 凍結乾燥状態に関わらず、 バイァ ル、 アンプル等のへッドスペースは窒素置換することが好ましい。
本発明の医薬組成物は、 後述の試験例に示すように、 K 3 -クロ口- 4 -モル ホリン- 4 -ィル）フエニル- ヒドロキシイミドホルムアミジンを極めて高濃度 で溶解して含有することができる。 すなわち、 スルホブチルエーテル β—シク ロデキストリン ナトリゥム塩 10 w/v%水溶液の場合、 スルホプチルェ一テル /3—シクロデキストリン又はその塩を含む水溶液における T - ( 3 -クロ口- 4 -モ ルホリン- 4 -ィル）フェニ - N，-ヒドロキシイミドホルムァミジンの溶解度は、 3. 57mg/mL ( 2 5 ） であり、 また 20 w/v%水溶液の場合、 上記薬物の溶解度は 7 . 67mg/mL ( 2 5 °C) である。 これに対して、 ミセル、 コソルベント及びリッピド エマルシヨン製剤とする際に用いられる 5 % Tween80、 10 ポリエチレングリコ ール、 大豆油、 ォリーブ油への上記薬物の溶解度はいずれも 0; 5mg/mL以下 （2 5 V) である。 したがって、 本発明の医薬組成物は従来の製剤と比較して、 上記薬 物を顕著に高く溶解して含有することがわかる。
また、 スルホブチルエーテル ^ーシクロデキストリン溶液中では、 - ( 3 -ク ロロ- 4 -モルホリン- 4 -ィル）フエニル ヒドロキシイミドホルムアミジンは 熱及び光照射に対しても極めて安定であるので、 実際の使用に便利である。 以下、 実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明の 範囲はこれらに限定されない。 本発明の記載に基づき種々の変更、 修飾が当業者 には可能であり、 これらの変更、 修飾も本発明に含まれる。
実施例
実施例 1
iV- ( 3 -クロ口- 4-モルホリン- 4-ィル）フエニル ヒドロキシイミドホル ムアミジン 1 gとスルホブチルエーテル |8—シクロデキストリン ナトリウム塩 (C a p t i s o l (登録商標） ；平均置換度は約 7である） 110gを量り、 注射 用蒸留水 1 Lを加え、 攪拌機により分散後、 ホモジナイザーを用い溶解した。 そ の後、 その溶液を孔径 0. 22 mのフィルタ一を用いて、 ろ過滅菌した。 本液 10mL を 20mL褐色バイアルに充填した後、 バイアルのヘッドスペースを窒素置換後、 打 栓、 巻締めを行い、 薬物を lmg/mL含有する注射液を得た。
実施例 2
-（3 -クロ口 _4 -モルホリン- 4 -ィル）フェ二)い N，-ヒドロキシイミドホル ムアミジン 1 gとスルホブチルエーテル j8—シクロデキストリン ナトリウム塩 (C a p t i s o 1 (登録商標） ；平均置換度は約 7である） 110gを量り、 注射 用蒸留水 1 Lを加え、 攪拌機により分散後、 ホモジナイザーを用い溶解した。 そ の後、 その溶液を孔径 0. 22 mのフィルタ一を用いて、 ろ過滅菌した。 本液 10mL を 20mL褐色バイアルに充填した後、 凍結乾燥した。 凍結乾燥は棚温度- 10°Cに設 定して行った。 バイアルのヘッドスペースは窒素置換後、 打栓、 巻締めを行い、 1バイアルに薬物を lOmg含有する凍結乾燥注射剤を得た。
比較例 1
スルホプチルェ一テル j3—シクロデキストリン ナトリウム塩を用いない以 外は、 実施例 1と同様にして V- ( 3 -クロ口 - 4 _モルホリン- 4 -ィル）フエ二ル- N，-ヒドロキシイミドホルムアミジンの飽和水溶液を得た。
比較例 2
スルホブチルエーテル iS—シクロデキストリン ナトリウム塩 110gの代わりに ヒドロキシプロピル |8—シクロデキストリン 100 g及び等張化剤として d—マ ンニトール 30 gを用いる以外は、 実施例 2と同様にして （3-クロ口- 4 -モ ルホリン- 4 -ィル）フェニル- N，-ヒドロキシイミドホルムアミジンの凍結乾燥注 射剤を得た。
試験例 1 [可溶化試験]
過剰量の V- (3-クロ口- 4-モルホリン -4-ィル）フエニル- Λ -ヒドロキシィ ミドホルムアミジンをスルホブチルエーテル i3—シクロデキストリン ナトリウ ム塩 （C a p t i s o 1 (登録商標） ；平均置換度は約 7である） の 10 w/v%お よび 20 w/v%水溶液、 並びにコントロールであ 精製水に各々添加し、 25°Cの 恒温槽で 1日間振盪後、 薬物の溶解度を測定した。
その結果、 V_(3-クロ口- 4-モルホリン -4-ィル）フエニル- ヒドロキシ ィミドホルムアミジンのコントロールである精製水への溶解度は 0.08mg/mLであ つたが、 表 1に示すように、 スルホブチルエーテル ）3—シクロデキストリン ナ トリゥム塩を溶液に添加することで溶解度が向上することが判明した。
よって、 -（3-クロ口- 4-モルホリン- 4-ィル）フエニル- ' -ヒドロキシィ ミドホルムアミジンの溶解にはスルホブチルエーテル /3—シクロデキストリン が有用であることが示された。
スルホブチルエーテル β— 溶解度
シクロデキストリンの濃度
10 w/v % 3.57 mg/mL
20 w/v % 7.67 mg/mL 試験例 2 [光安定性試験]
実施例 1の溶液および比較例 1の溶液を各々無色透明蓋付ガラス管に入れ、 蛍 光 3000ルックス条件下に保存し、 V- (3-クロ口- 4-モルホリン- 4-ィル）フエ二 ル- Λ-ヒドロキシイミドホルムアミジンの残存率を求めた。 その結果、 表 2に 示すように、 比較例 1の溶液に比べ、 実施例 1の溶液中の V- (3-クロ口- 4 -モ ルホリン- 4-ィル）フエニル- '_ヒドロキシイミドホルムアミジンは極めて安定 であった。 したがって、 スルホブチルエーテル ；3—シクロデキストリンが -（ 3_クロ口- 4-モルホリン- 4-ィル）フエニル- '-ヒドロキシイミドホルムアミ ジンの安定性に非常に有用であることが示された。 表 2
実施例 1 比較例 1
保存期間 （時間） 48 24
残存率 （％) 97. 8 38. 7
試験例 3 [凍結乾燥注射剤の安定性試験]
実施例 2の凍結乾燥注射剤及び比較例 2の凍結乾燥注射剤を 60 に 7日間保 存後の薬物の残存率を測定した。
その結果、 表 3に示すように、 実施例 2の凍結乾燥注射剤は、 比較例 2の凍結 乾燥注射剤に比べ、 V- (3-クロ口 -4-モルホリン- 4-ィル）フエニル- V '-ヒド ロキシイミドホルムアミジンが安定であった。 よって、 スルホブチルエーテル β—シクロデキストリンが V- (3-クロ口- 4-モルホリン - 4_ィル）フエニル _ ' -ヒドロキシイミドホルムアミジンの安定化に非常に有用であることが示された 。 したがって、 本発明の医薬組成物の凍結乾燥注射剤は、 熱安定性に優れており 、 現実の保存や使用に際して利便性が良いものであることが証明された。 表 3
実施例 2 比較例 2
保存期間 （日数） 7 7
残存率 （％) 9 9. 4 9 7 . 8
産業上の利用可能性
本発明の医薬組成物は、 V_ ( 3 -クロ口- 4 -モルホリン- 4 -ィル）フエニル- ' -ヒドロキシイミドホルムアミジンを高濃度で溶解して含有することができ、 か つ、 経時安定性、 熱及び光照射に対しても薬物を極めて安定に保つことができる ので、 実際の使用に便利である。

Claims

請求の範囲
1 . Λ - ( 3 -クロ口 - 4 _モルホリン- 4 -ィル）フエニル- N，-ヒドロキシイミドホ ルムアミジン、 及びスルホブチルエーテル j8—シクロデキストリン又はその塩 を含む医薬組成物。
2 . 凍結乾燥されている請求の範囲第 1項記載の医薬組成物。
3 . 注射剤である請求の範囲第 1または 2項記載の医薬組成物。
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