JP2021519817A - 液体薬学的製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、a)少なくとも1つの易分解性医薬有効成分、b)少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、およびc)少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩を含み、水を本質的に含まない、液体薬学的製剤、ならびに医学におけるその使用に関する。
a)少なくとも1つの易分解性医薬有効成分、
b)少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、および
C)少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩
を含み、水を本質的に含まない、液体薬学的製剤に関する。
本発明の溶液を下記において説明し、添付の実施例において例示し、図において図示し、そして特許請求の範囲において反映する。
a)少なくとも1つの芳香族ナイトロジェンマスタード医薬有効成分、
b)少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、および
c)少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩
を含み、水を本質的に含まない、液体薬学的製剤を提供する。
に従う少なくとも1つの基を含み、ここで、式(I)中、
XはClまたはBr、好ましくはClであり、
R1はH、-CH2CH2Xまたは-NO、好ましくはHまたは-CH2CH2Xである。
ここで、式(I)中、中央の窒素原子はメチル基によって置換されておらず、むしろ対応の結合は、分解性医薬有効成分の分子全体の残りへの結合を示す。
に従う化合物であり、ここで、
GはArまたはHetArであり、
ArまたはHetArは、1〜5個、好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜3個、特に好ましくは1〜2個、最も好ましくは1個の置換基で置換されていてもよい。
a)製剤の全重量に基づいて、1〜200 mg/g、好ましくは5〜150 mg/g、より好ましくは10〜100 mg/g、最も好ましくは20〜40 mg/gの少なくとも1つの易分解性医薬有効成分、
b)少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、および
c)少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩、該少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩は、液体製剤の全体積に基づいて、液体製剤の全体積に基づいて、好ましくは0.1〜3 mol/L、より好ましくは0.1〜1.5 mol/L、さらにより好ましくは0.3〜1.5 mol/L、特に好ましくは0.7〜1.1 mol/L、より特に好ましくは0.1〜1.0 mol/L、最も特に好ましくは0.8〜1.0 mol/L、とりわけ好ましくは0.1〜0.5 mol/Lの濃度で存在する。
a)ベンダムスチン、クロラムブシル、メルファラン、メルフルフェンからなる群のうちの少なくとも1つの易分解性医薬有効成分、好ましくはベンダムスチン、
b)プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ポリエチレングリコール、例えばPEG 400および/もしくはPEG 300、好ましくはPEG 400ならびに/またはプロピレングリコール、
c)少なくとも塩化カルシウムまたは塩化マグネシウム、好ましくは塩化カルシウム。
a)製剤の全重量に基づいて、1〜200 mg/g、好ましくは5〜150 mg/g、より好ましくは10〜100 mg/g、最も好ましくは20〜40 mg/gの、ベンダムスチン、クロラムブシル、メルファラン、メルフルフェンからなる群のうちの少なくとも1つの易分解性医薬有効成分、好ましくはベンダムスチン、
b)プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ポリエチレングリコール、例えばPEG 400および/もしくはPEG 300、好ましくはPEG 400ならびに/またはプロピレングリコール、ならびに
c)液体製剤の全体積に基づいて、0.1〜3 mol/L、より好ましくは0.1〜1.5 mol/L、さらにより好ましくは0.3〜1.5 mol/L、特に好ましくは0.7〜1.1 mol/L、より特に好ましくは0.1〜1.0 mol/L、最も特に好ましくは0.8〜1.0 mol/L、とりわけ好ましくは0.1〜0.5 mol/Lの少なくとも塩化カルシウムまたは塩化マグネシウム、好ましくは塩化カルシウム。
a)ベンダムスチン、メルファラン、メルフルフェン、クロラムブシル、およびウラムスチンからなる群のうちの少なくとも1つの医薬有効成分、
b)ポリエチレングリコール、例えばPEG 400および/もしくはPEG 300、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、好ましくはポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはそれらの混合物、ならびに
c)少なくとも塩化カルシウムまたは塩化マグネシウム、好ましくは塩化カルシウム。
a)製剤の全重量に基づいて、1〜200 mg/g、好ましくは 5〜150 mg/g、より好ましくは10〜100 mg/g、最も好ましくは20〜40 mg/gの、ベンダムスチン、メルファラン、メルフルフェン、クロラムブシル、およびウラムスチンからなる群のうちの少なくとも1つの医薬有効成分、好ましくはベンダムスチン、
b)プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ポリエチレングリコール、例えばPEG 400および/もしくはPEG 300、好ましくはPEG 400ならびに/またはプロピレングリコール、ならびに
c)液体製剤の全体積に基づいて、0.1〜3 mol/L、より好ましくは0.1〜1.5 mol/L、さらにより好ましくは0.3〜1.5 mol/L、特に好ましくは0.7〜1.1 mol/L、より特に好ましくは0.1〜1.0 mol/L、最も特に好ましくは0.8〜1.0 mol/L、とりわけ好ましくは0.1〜0.5 mol/Lの、少なくとも塩化カルシウムまたは塩化マグネシウム、好ましくは塩化カルシウム。
a)少なくとも1つの易分解性医薬有効成分、ここで、分解性医薬有効成分は式(II)
に従う化合物であり、ここで、
GはArまたはHetArであり、
ArまたはHetArは、1〜5、好ましくは1〜4、より好ましくは1〜3、特に好ましくは1〜2、最も好ましくは1個の置換基で置換されていてもよい、
b)プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ポリエチレングリコール、例えばPEG 400および/もしくはPEG 300、好ましくはPEG 400ならびに/またはプロピレングリコール、ならびに
c)少なくとも塩化カルシウムまたは塩化マグネシウム、好ましくは塩化カルシウム。
b)少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、および
c)少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩
を含み、好ましくは水を本質的に含まない、液体薬学的製剤中における、該少なくとも1つの易分解性医薬有効成分の安定化のための、該少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩の使用。
本発明を以下の実施例においてさらに説明する。
ベンダムスチン塩酸塩の純度および量を、標準曲線を使用して以下のように決定した:
カラムタイプ:C18, 100×4.6 mm, 2.6μm
移動相:A:水/ACN/TFA = 950/50/1 v/v/v
B:水/ACN/TFA = 50/950/1 v/v/v
カラム温度:25℃
オートサンプラー温度:25℃
流量:1.2 mL/分
検出波長:234 nm
HPLC勾配
ベンダムスチン-HCl液体製剤について試験される潜在的な安定剤の溶解性を、ポリプロピレングリコール中において評価した。それぞれの化学物質を40℃にて連続撹拌下で水中に溶解した。完全溶解後、溶液を分析前に一晩2℃〜5℃で貯蔵し、最悪の場合をシミュレートした。
潜在的な安定剤を含むおよび含まない表3に列挙される溶媒系を調合した。ベンダムスチン-HCl原薬を添加した。サンプルを室温で撹拌し、2〜8℃で一晩貯蔵した。各系中のベンダムスチン-HClの濃度を、RP-HPLC (実施例1)によって、遠心分離後に上澄み中において定量化した。
ベンダムスチン含有組成物を、下記表4に列挙されるような製剤#1〜#10のうちの1つ中に25 mg/gの濃度までベンダムスチン-HClを溶解することによって調製した。サンプルを25℃および40℃で60日間貯蔵した。含有量および純度をT=0およびさらなる時点で決定した。
RP-HPLC結果をさらに強調するサンプルの外観の変化のために、バイアルのマクロ写真を安定性研究の終了後に撮影した。図6は、全ての変種を比較する2つの写真を示す。
以下のベンダムスチン含有組成物(4 g溶液中25 mgベンダムスチン/HCl)を調製し、タイプ1ガラスバイアル中へ入れた。閉じられたバイアルを、下記の表に示されるように規定温度(2〜8℃、25℃および40℃)で貯蔵した。
実施例2において、プロピレングリコール中の塩化カルシウムは、ベンダムスチン-HClに対する安定化効果を有したことが示された。この現象をさらに調べるために、異なる分解機構を有する他の薬学的に活性な分子を、40℃での4週間短期間安定性実験において安定性について試験した。直接的な参照として役立てるために、ベンダムスチン-HClも研究に含めた。もしあれば、カルシウムと塩化物イオンとで、安定化効果を区別するために、全ての実験を、塩化物イオンに関して同じモル量での塩化コリンの添加と並行して実行し、安定化効果(もしあれば)が塩化物イオンではなくカルシウムに起因することを実証した。
実施例2で生じた結果を確認することができた。4週間の貯蔵後、ベンダムスチンは、塩化カルシウム製剤中においておよそ95%およびコリン-HCl製剤中において僅か約2%の純度を示した。濃度はそれに応じて低下した。図7および8、ならびに表7および8を参照のこと。
アザシチジンは、両方の製剤中において急速に分解した。塩化カルシウムは、表9、10および図9、10に示されるように、アザシチジンに対して安定化効果を示さなかった。
カルムスチンは、両方の製剤中において1週間後には既に完全に分解していた。塩化カルシウムは、カルムスチンに対して安定化効果を示さなかった。図11、12および表10、11を参照のこと。
メルファランは、安定剤無しでさえ溶媒中において比較的高い安定性を示した。しかし、塩化カルシウムを含む調製物の含有量および純度は、塩化コリンを含むものよりも高かった。図13、14および表12、13を参照のこと。
典型的なN-マスタード化合物ベンダムスチンに対する塩化カルシウムの安定化効果を再現することができた。安定化効果は、明らかにカルシウムに起因し得、塩化物イオンによって左右されず、何故ならば、塩化物イオン(塩化コリンとして与えられた)は安定化効果を有さないためである(2〜4週間以内に完全な分解)。
この研究の目的は、ベンダムスチン-HCl有機液体製剤のストレス貯蔵中の分解産物を減少させる塩化カルシウムの用量依存的効果を評価することであった。少量のアルコール溶媒1,2-プロパンジオールまたはエタノール(10% w/w)を含む有機溶媒系PEG400を調べる。
ベンダムスチン-HClの純度を、RP-HPLCによって評価し、相対的主要ピーク面積によって表した。測定を2回反復で行った。
ベンダムスチン-HClの含有量を、参照として25 mg/gベンダムスチン-HCl標準を使用してRP-HPLCによって評価した。標準溶液を、各個々のサンプリング時点について新たに調製した。標準曲線を、各シーケンスの開始時および終了時に、2回反復で記録した。サンプルを2回反復で分析した。
液体製剤の外観をマクロ撮影によって記録した。40℃での8週間貯蔵期間後の代表的なバイアルの写真を示す(図19)。
ベンダムスチンに対する塩化カルシウムの明らかな用量依存的安定化効果を、両方の溶媒混合物について示すことができた。ベンダムスチン調製物の含有量、純度および無色は、塩化カルシウムが添加される場合によりよく維持される。溶媒系PEG400/PGは、より高い分解率および着色を示したPEG400/エタノールよりも優れている。安定剤塩化カルシウムは、ごくわずかな効果しか示さなかったチオグリセロールよりも優れていることが分かった。
b)少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、および
c)少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩
を含み、水を本質的に含まない、液体薬学的製剤。
に従う少なくとも1つの基を含み、ここで、式(I)中、
XはClまたはBr、好ましくはClであり、
R1はH、-CH2CH2Xまたは-NO、好ましくはHまたは-CH2CH2Xである、
項1〜9のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
b)少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、および
c)少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩
を含み、水を本質的に含まない、液体薬学的製剤中における、該少なくとも1つの易分解性医薬有効成分の安定化のための、該少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩の使用。
Claims (13)
- a)ベンダムスチン、メルファラン、メルフルフェン、クロラムブシルおよびウラムスチンからなる群より選択される、少なくとも1つの医薬有効成分、
b)プロピレングリコール、ならびにPEG 400および/またはPEG 300などのポリエチレングリコールからなる群より選択される、少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、ならびに
c)カルシウムおよびマグネシウムからなる群より選択される、少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩
を含み、水を本質的に含まない、液体薬学的製剤。 - 製剤の全ての構成成分が完全に溶解し、透明な溶液となっている、請求項1記載の液体薬学的製剤。
- 少なくとも1つのアルカリ土類金属塩がカルシウム塩である、請求項1または2記載の液体薬学的製剤。
- 少なくとも1つのアルカリ土類金属塩がマグネシウム塩である、請求項1〜3のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
- 少なくとも1つのアルカリ土類金属塩の陰イオンが、グルコン酸イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、酢酸イオンまたは乳酸イオン、好ましくは塩化物イオンである、請求項1〜4のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒が、プロピレングリコールと、PEG 400および/またはPEG 300などのポリエチレングリコールとの、好ましくはPEG 400とプロピレングリコールとの混合物である、請求項1〜5のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒が、5〜20%プロピレングリコールと80〜95%ポリエチレングリコール(w/w)との、好ましくは10%プロピレングリコールと90% PEG 400 (w/w)との混合物である、請求項1〜5のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
- 少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩が、液体製剤の全体積に基づいて、0.1〜3 mol/L、より好ましくは0.1〜1.5 mol/L、さらにより好ましくは0.3〜1.5 mol/L、特に好ましくは0.7〜1.1 mol/L、より特に好ましくは0.1〜1.0 mol/L、最も特に好ましくは0.8〜1.0 mol/L、とりわけ好ましくは0.1〜0.5 mol/Lの濃度で存在する、請求項1〜7のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
- 少なくとも1つの分解性医薬有効成分が、製剤の全重量に基づいて、1〜200 mg/g、より好ましくは5〜150 mg/g、さらにより好ましくは10〜100 mg/g、最も好ましくは20〜40 mg/gの濃度で存在する、請求項1〜8のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
- 少なくとも1つの分解性医薬有効成分が、メルファラン、メルフルフェン、クロラムブシル、ベンダムスチン、好ましくはベンダムスチンからなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
- 医学における使用のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
- 癌の処置における使用のための、請求項1〜11のいずれか一項記載の液体薬学的製剤。
- 水を本質的に含まない液体薬学的製剤中における、少なくとも1つの易分解性医薬有効成分の安定化のための、カルシウムおよびマグネシウムからなる群より選択される少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩の使用であって、該液体薬学的製剤が、
a)ベンダムスチン、メルファラン、メルフルフェン、クロラムブシルおよびウラムスチンからなる群より選択される、少なくとも1つの医薬有効成分、
b)プロピレングリコール、PEG 400および/またはPEG 300などのポリエチレングリコールからなる群より選択される、少なくとも1つの薬学的に許容される有機溶媒、ならびに
c)該少なくとも1つの薬学的に許容されるアルカリ土類金属塩
を含む、使用。
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