CN115350155A - 苯达莫司汀固体分散体和连续输液 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及苯达莫司汀固体分散体和连续输液。本文提供的是包含基本上不含降解物的氮芥例如盐酸苯达莫司汀固体分散体的药物组合物。本发明还提供了生产和施用基本上不含降解物的氮芥且特别是盐酸苯达莫司汀固体分散体的方法。药物组合物可用于对用盐酸苯达莫司汀的治疗敏感的任何疾病，例如肿瘤病。

Description

苯达莫司汀固体分散体和连续输液
本申请是分案申请，原申请的申请日为2015年3月4日，申请号为201580012656.8，发明名称为“苯达莫司汀固体分散体和连续输液”。
交叉参考
本专利申请要求于2014年3月13日提交的美国临时申请号61/952,624的利益，所述美国临时申请的内容在此以引用的方式全文并入。
技术领域
本文提供的是用于治疗各种疾病状态例如肿瘤病和自身免疫性疾病的药物组合物、其使用方法及其制备方法。有用的药物组合物包含氮芥，例如氮芥苯达莫司汀例如盐酸苯达莫司汀。
背景技术
下述说明书包括在本文实施例的理解中可为有用的信息。它并非承认任何此类信息是本文请求保护的实施例的现有技术，或与本文请求保护的实施例相关，或者明确或暗示提及的任何出版物是现有技术。
由于它们在水溶液中的高反应性，氮芥可难以配制为药物，并且它们通常以冻干形式供应用于施用，所述冻干形式需要在施用前由熟练的医院人员通常在水中进行重构。一旦在水溶液中，氮芥就经历通过水解的降解；因此重构产物应在其重构后尽可能快地施用于患者。
根据式I，苯达莫司汀4-{5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}丁酸，包括苯并咪唑环和活性氮芥。
Figure BDA0003658360550000011
苯达莫司汀还通过下述进行鉴定：5-(二(2-氯乙基)氨基)-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸；HSDB 7763；SDX-105；和UNII-9266D9P3PQ。苯达莫司汀还通过化学文摘服务社(Chemical Abstracts Service)登记号16506-27-7和3543-75-7(盐酸盐)进行鉴定。
苯达莫司汀最初在1963年在德意志民主共和国(GDR)合成，并且从1971年到1992年在该位置在名称
Figure BDA0003658360550000021
下可获得。自那以后，它已在德国在商品名
Figure BDA0003658360550000022
下销售。它在德国已广泛用于治疗慢性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤和乳腺癌。
由于其在水溶液中的降解(如同其他氮芥)，苯达莫司汀目前作为冻干产物供应。目前的苯达莫司汀冻干制剂
Figure BDA0003658360550000023
含有作为白色粉末以无菌冻干形式的盐酸苯达莫司汀和甘露醇，用于在重构后的静脉内使用。成品冻干产物当暴露于光时可为不稳定的。因此，产品贮存于褐色或琥珀色玻璃瓶中。目前的苯达莫司汀冻干制剂含有降解产物，所述降解产物可在药物物质的制造期间和/或制备成品药物产品的冻干过程期间出现。
目前，苯达莫司汀药物产品
Figure BDA0003658360550000024
配制为用于注射的冻干粉末，具有100mg药物/50mL小瓶或25mg药物/20mL小瓶。小瓶尽可能接近于患者施用的时间打开且重构。产品用40mL(对于100mg呈现)或10mL(对于25mg呈现)无菌注射用水重构。重构产品还在500mL，足量0.9％注射用氯化钠内稀释。施用途径是通过静脉内输液经过30至60分钟。
在用无菌注射用水重构后，
Figure BDA0003658360550000025
的小瓶在室温贮存下稳定7小时的时期，或在2-8℃下贮存时稳定6天。500mL混合物溶液必须在小瓶重构的7小时内施用于患者(假定混合物的室温贮存)。
目前，苯达莫司汀药物产品
Figure BDA0003658360550000026
配制为用于注射的冻干粉末，具有100mg药物/50mL小瓶或25mg药物/20mL小瓶。小瓶尽可能接近于患者施用的时间打开且重构。产品用20mL(对于100mg呈现)或5mL(对于25mg呈现)无菌注射用水重构。重构产品还在500mL，足量0.9％注射用氯化钠内稀释。作为0.9％注射用氯化钠的替代方案，可考虑2.5％右旋糖/0.45％注射用氯化钠。施用途径是通过静脉内输液经过30至60分钟。
在用无菌注射用水重构后，
Figure BDA0003658360550000027
的小瓶在室温贮存(15-30℃)下稳定3小时的时期，或在2-8℃下贮存时稳定24小时。500mL混合物溶液必须在该时期内施用于患者。
Figure BDA0003658360550000031
冻干粉末的重构是困难的。来自临床的报告指示重构可需要至少十五分钟，并且可需要长达三十分钟。
Figure BDA0003658360550000032
的重构也是困难的。
Figure BDA0003658360550000033
的标签指示5分钟的重构需求。除了对于负责重构产品的健康护理专业人员来说繁琐和耗时之外，苯达莫司汀在重构过程期间对水的长时间暴露增加由于通过水的产物水解的效力丧失和杂质形成的可能性。
因此，存在苯达莫司汀的固体分散体的需要，所述固体分散体比目前的苯达莫司汀的冻干产物(冻干粉末)制剂更容易重构且具有更佳的杂质概况。还存在减少例如在重构或输液过程期间苯达莫司汀对水的暴露的需要，并且因此使由于通过水的化合物水解的效力丧失和/或杂质形成的可能性降到最低或得到消除。
发明内容
本文提供的是盐酸苯达莫司汀的固体分散体，以及其制备方法。苯达莫司汀的固体分散体可用于治疗各种疾病状态，例如肿瘤病和自身免疫性疾病。
在一个方面，本文提供的包含固体形式的一种或多种赋形剂和固体形式的氮芥化合物的固体分散体。有用的赋形剂和氮芥化合物在下文描述。在特定实施例中，氮芥化合物是苯达莫司汀，例如盐酸苯达莫司汀。在特定实施例中，赋形剂是甘露醇。
在某些实施例中，本文提供的是含有固体形式的甘露醇和固体形式的盐酸苯达莫司汀的固体分散体。在某些实施例中，固体形式的甘露醇选自斜方晶α多晶型甘露醇、斜方晶β多晶型甘露醇、单斜结晶δ多晶型甘露醇、无定形甘露醇及其组合。在某些实施例中，盐酸苯达莫司汀选自结晶盐酸苯达莫司汀和无定形盐酸苯达莫司汀。在某些实施例中，盐酸苯达莫司汀选自1型盐酸苯达莫司汀、2型盐酸苯达莫司汀、3型盐酸苯达莫司汀、4型盐酸苯达莫司汀及其混合物。在某些实施例中，盐酸苯达莫司汀是无定形盐酸苯达莫司汀。在某些实施例中，盐酸苯达莫司汀是无定形盐酸苯达莫司汀和一种或多种结晶形式的盐酸苯达莫司汀的混合物。在某些实施例中，固体分散体基本上不含一种或多种水解降解物。
在另一个方面，本文提供的是包含固体形式的苯达莫司汀和一种或多种药学可接受的赋形剂的固体分散体，所述固体分散体可溶解于非水性溶液中。在某些实施例中，固体分散体包含结晶赋形剂或无定形赋形剂或其组合。在某些实施例中，盐酸苯达莫司汀选自1型盐酸苯达莫司汀、2型盐酸苯达莫司汀、3型盐酸苯达莫司汀、4型盐酸苯达莫司汀及其混合物。在某些实施例中，盐酸苯达莫司汀是无定形盐酸苯达莫司汀。在某些实施例中，盐酸苯达莫司汀是无定形盐酸苯达莫司汀和一种或多种结晶形式的盐酸苯达莫司汀的混合物。在某些实施例中，固体分散体基本上不含一种或多种水解降解物。
在另一个方面，本文提供的是包含氮芥化合物的固体分散体。在某些实施例中，氮芥化合物除苯达莫司汀外。在某些实施例中，化合物选自环磷酰胺、苯达莫司汀、白消安、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、美法仑、乌拉莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、洛莫司汀及其组合。本发明还提供的是制备固体分散体的方法。此类方法包括但不限于喷雾干燥、冻干、热熔挤出、静电纺丝、超临界流体技术、熔体结块、使用表面活性剂、溶剂蒸发和熔体蒸发。本发明教导了用于获得这些固体分散体的喷雾干燥的使用，但这可由本领域技术人员扩展至其他方法。
在另一个方面，本文提供的是制备氮芥化合物的固体分散体的方法。说明书的其他实施例涉及制备除苯达莫司汀外、基于氮芥的抗肿瘤剂连同药学可接受的赋形剂的固体分散体的方法，其涉及使用连续预干燥混合、乳化、胶体悬浮，随后通过连续干燥方法如喷雾干燥、流化床喷雾干燥、连续冻干。所获得的干粉颗粒基本上不含水解降解物，并且显示出期望的粉末颗粒属性，例如化学和物理稳定性以及粉末流动性。
说明书的其他实施例涉及包含盐酸苯达莫司汀的固体分散体的组合物，所述固体分散体还包含此类少量苯达莫司汀降解产物，以便提供基本上不含降解物的固体分散体。如具有本领域普通技术的人员已知的，即使少量降解产物也可对固态热力学、物理性能、机械性能、物理和化学稳定性、溶解度、溶出率、固态和粉末形态、颗粒的流动性等具有显著影响。
在另一个方面，本文提供的是用于氮芥化合物例如苯达莫司汀的连续输液的系统和方法。在该方法中，使静脉内溶液与包含氮芥化合物的溶液接触。溶液优选以受控流速接触。在某些实施例中，溶液通过混合装置进行混合。在特定实施例中，氮芥化合物的剂量在30分钟或更少时间内递送。在进一步的实施例中，本发明还提供了用于该方法的组合物和仪器。在某些实施例中，通过连续(而不是分批)操作模式提供的静脉内流体和氮芥化合物溶液之间的短接触时间，能够使氮芥化合物的水解降解物的产生降到最低。在特定实施例中，氮芥化合物是苯达莫司汀，例如盐酸苯达莫司汀。
本文提供的组合物可用于治疗根据技能从业者，氮芥例如苯达莫司汀对于其可能是有效的任何状况。在特定实施例中，组合物可用于治疗肿瘤状况和/或自身免疫性状况。
附图说明
图1提供了基本上不含降解物的分批1、盐酸苯达莫司汀与甘露醇的固体分散体的热重分析(TGA)热谱图。喷雾干燥的粉末具有极低湿度和残留溶剂。
图2提供了基本上不含降解物的分批2、盐酸苯达莫司汀与甘露醇的固体分散体的热重分析(TGA)热谱图。喷雾干燥的粉末具有极低湿度和残留溶剂。
图3提供了来自基本上不含降解物的分批1、盐酸苯达莫司汀与甘露醇的固体分散体的颗粒的偏振光显微镜检查图像。
图4提供了来自基本上不含降解物的分批2、盐酸苯达莫司汀与甘露醇的固体分散体的颗粒的偏振光显微镜检查图像。
图5提供了基本上不含降解物的分批1、盐酸苯达莫司汀与甘露醇的固体分散体的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图6提供了如专利US 8445524中报告的，含有盐酸苯达莫司汀和甘露醇的冻干团块的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图7提供了基本上不含降解物的分批3、盐酸苯达莫司汀与PVP的固体分散体的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图8提供了来自基本上不含降解物的分批3、盐酸苯达莫司汀与PVP的固体分散体的颗粒的偏振光显微镜检查图像。
图9提供了基本上不含降解物的分批4、盐酸苯达莫司汀与HPMC/AS的固体分散体的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图10提供了喷雾干燥系统的绘图，当待使用水混溶有机溶剂时，所述喷雾干燥系统可用于获得盐酸苯达莫司汀的固体分散体。
图11提供了喷雾干燥系统的绘图，当待使用水不混溶或部分混溶有机溶剂时，所述喷雾干燥系统可用于获得盐酸苯达莫司汀的固体分散体。
图12提供了连续输液系统的绘图，所述连续输液系统使输液期间的水解降解物的产生降到最低，并且利用输液泵和线内(或静态)混合器。线内混合器可与泵集成或在泵的下游。
图13提供了连续输液系统的绘图，所述连续输液系统使输液期间的水解降解物的产生降到最低，并且它的操作通过重力驱动。期望的滴定特征通过滴注阀获得。
具体实施方式
本文提供的是包含氮芥化合物的固体分散体的组合物、其制备方法及其使用方法。
定义
当提及本文提供的组合物时，下述术语具有下述含义，除非另有说明。除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。在存在关于本文术语的多个定义的情况下，该部分中的那些为准，除非另有说明。
术语“固体分散体”指包含聚合物基质和药物的固体产物。基质可为结晶或无定形的。药物可以无定形颗粒例如簇或以结晶颗粒在分子上分散。在某些实施例中，固体分散体以下述形式中的任一种或其任何组合：a)简单的低共熔混合物，b)固体溶液(连续、不连续、置换、间隙、无定形)，c)玻璃溶液，和d)在结晶载体中的无定形沉淀。在某些实施例中，可遇到某些更复杂的组合，即在相同样品中，一些分子以簇存在，而一些是分子分散的。
具有冶金、地质、化学和化学工程领域的普通技术的人员众所周知，固体分散体的物理、形态、机械及其他特性可不仅取决于组成，还取决于分散体由其获得的方法(例如经由从热熔体快速猝灭或通过老化循环)。这主要是由于这些动态事件对跟着发生的分散体的固体晶格和表面热力学具有的影响。例如，具有相同组成但通过不同生产方法获得的药物产品的固体分散体可具有不同溶解度，使得热力学更稳定的固体分散体比热力学更不稳定的固体分散体更不易溶。固体分散体还可在特性例如保质期、生物利用率、形态、密度、颜色和压缩性方面不同。相应地，药物产品的固体分散体的特征变化是以其调节其物理和药理特性的许多方式之一。
如本文使用的，术语“结晶”意指具有分子或外侧面平面的规则重复排列。
如本文使用的，术语“结晶组合物”指固体化学化合物或化合物的混合物，当通过x射线粉末衍射分析时，其提供了特征性峰模式；这包括但不限于多晶型物、溶剂化物、水合物、共结晶以及去溶剂化的溶剂化物。
如本文使用的，术语“药学可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等等。此类介质和试剂用于药学活性物质的用途是本领域众所周知的，例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版.；Gennaro,A.R.,编辑；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2000中。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗组合物中的使用。补充性活性成分也可掺入组合物内。
如本文使用的，术语“溶液”指含有至少一种溶剂和至少一种化合物的混合物，所述至少一种化合物至少部分溶解于溶剂中。如本文使用的，术语“溶剂化物”意指如本文定义的通过溶质和有机溶剂形成的可变化学计量学的结晶组合物。
如本文使用的，术语“连续操作模式”指操作系统和/或仪器的模式，其中进入系统/仪器的进入流和离开系统/仪器的流出流在指定时间段内为非零值。例如，“连续混合器”可指在两个连续操作泵以及连续喷雾干燥器之间限定的仪器，所述两个连续操作泵将两个不同的进入流进料到混合器内用于混合/组合它们的目的，所述连续喷雾干燥器接纳来自混合器的组合流出流。“连续操作模式”不同于“分批操作模式”，其在相同时帧内的特征在于进入系统/仪器的进入流和离开系统/仪器的流出流的间歇操作。例如，“分批混合器”可指在两个非连续操作泵之间限定的仪器，所述两个非连续操作泵首先将两个不同的进入流进料给容器，随后停止且允许混合发生(例如经由搅拌)。一旦混合完成，离开混合容器的流出流(其迄今维持零值)假定非零值，并且将容器的内容物清空到喷雾干燥器内。两种不同操作模式之间的一个主要差异在于：虽然它们可获得关于混合效率的相同结果，但两个组合的进入流之间的总体接触时间在连续操作模式中显著更小。对于伴随混合的静脉内输液，“连续操作模式”指示存在至少两种溶液进入混合室内的恒定流动，并且所得到的混合流用于施用于患者。
如本文使用的，术语“乳状液”指两种液体的混合物，所述两种液体通常是不混溶的，或显示出极低混溶性。此类乳状液可例如通过使水与水不混溶溶剂混合来获得，所述水不混溶溶剂如全氟己烷、全氟辛烷、全氟戊烷、六氟苯、或全氟甲基环己烷。
如本文使用的，术语“溶剂”意指物质，通常为液体，其能够完全或部分溶解另一种物质，通常为固体。有用的溶剂包括但不限于水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、甲酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮(丁酮)、1-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、丙腈、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、全氟己烷、全氟戊烷、六氟苯、全氟甲基环己烷、Fluorinert、全氟辛烷、叔丁基甲基醚、乙醚、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、其混合物等等。
如本文就组合物(其含有特定形式的盐酸苯达莫司汀，同时“基本上不含”其他形式的化合物)使用的，术语“基本上不含”意指所述形式与小于10％、优选小于5％、特别是小于2％且最优选小于1％的其他所述形式的盐酸苯达莫司汀相关。如本文就组合物(其含有盐酸苯达莫司汀，同时“基本上不含”化合物的降解物)使用的，术语“基本上不含”意指所述形式在水性溶液和非水性溶液中与小于2％、优选小于1％、更优选小于0.5％、特别是小于0.1％且最优选小于0.05％的盐酸苯达莫司汀的降解物相关。
如本文使用的，术语“喷雾干燥或等价物”指由连续或间歇引入干燥室内的溶液组成的干燥单元操作。溶液通常但非唯一地通过通常但非唯一地定位于干燥室顶部或底部上的一个或多个喷雾喷嘴引入。溶液小滴借助于在室内的热、质量或动量梯度进行干燥。这些梯度通过高温的过程气流和/或以流化床形式的颗粒提供。通过使溶液小滴干燥形成的颗粒可再循环回到干燥室内或不再循环回到干燥室内，以便获得特异性颗粒特征或干燥水平。干燥室的操作压力可高于大气压、处于大气压或低于大气压。因此，在干燥室内的操作温度曲线范围可为(在基于水的溶液的情况下)100℃以上(对于1atm以上的操作温度)至小于0℃(对于高真空)。
如本文使用的，术语“治疗有效量”指测定为对于给定施用途径产生预期的生理效应所需且与给定药物相关的量，如根据确定的药物代谢动力学方法和技术测量的。适当和特异性的治疗有效量可由作为本领域技术人员的主治诊断医师通过使用常规技术容易地确定。有效剂量取决于许多因素而改变，所述因素包括疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状况、所选择的化合物的相对生物学效力、活性剂与适当赋形剂的制剂和施用途径。
如本文使用的，术语“降解物”指在包含苯达莫司汀的药物组合物的制备期间获得的苯达莫司汀的化学副反应的产物。这些包括但不限于苯达莫司汀的水解产物。
术语“HP1”指式II的化合物：
Figure BDA0003658360550000091
术语“苯达莫司汀二聚体”指式III的化合物：
Figure BDA0003658360550000092
术语“苯达莫司汀乙酯”和“BM1EE”指式IV的化合物：
Figure BDA0003658360550000093
术语“脱氯乙基苯达莫司汀”和“BM1DCE”指式V的化合物：
Figure BDA0003658360550000094
术语“HP2”指式VI的化合物。
Figure BDA0003658360550000095
术语“苯达莫司汀晶体多晶型1型”(1型)指在XRPD衍射图上显示出在8.3、14、16.8、18.5±0.2 2θ度中的至少两个、三个或四个处的反射的苯达莫司汀晶体多晶型。
术语“苯达莫司汀晶体多晶型2型”(2型)指在XRPD衍射图上显示出在10.6、15.1、18.9、23.1±0.2 2θ度中的至少两个、三个或四个处的反射的苯达莫司汀晶体多晶型。
术语“苯达莫司汀晶体多晶型3型”(3型)指在XRPD衍射图上显示出在7.9、10.6、15.5、19.7±0.2 2θ度中的至少两个、三个或四个处的反射的苯达莫司汀晶体多晶型。
术语“苯达莫司汀晶体多晶型4型”(4型)指在XRPD衍射图上显示出在10.8、15.5、19.6和23.5±0.2 2θ度中的至少两个、三个或四个处的反射的苯达莫司汀晶体多晶型。
术语“约”指在特定值上和下的容差。技术人员将认识到约某一值的范围涵盖基本上不偏离该值的那些数值量。在某些实施例中，术语“约”指涵盖距离值一个标准差的范围。在某些实施例中，术语“约”指涵盖值的±2％的范围。在某些实施例中，术语“约”指涵盖值的±1％的范围。在某些实施例中，术语“约”指涵盖在值的最后一个有效数字后±2个单位的范围。例如，“约1.5”可指1.5±0.02。在某些实施例中，术语“约”指涵盖在值的最后一个有效数字后±1个单位的范围。例如，“约1.5”可指1.5±0.01。
组合物
本文提供的是盐酸苯达莫司汀与药学可接受的赋形剂的固体分散体。与盐酸苯达莫司汀的这些固体分散体相关的光谱和显微镜检查数据在图1-9中描述，并且本发明提供了制备这些形式各自的方法。
在一个方面，本文提供包含固体形式的一种或多种赋形剂和固体形式的氮芥化合物的固体分散体。有用的赋形剂和氮芥化合物在下文描述。在特定实施例中，氮芥化合物是苯达莫司汀，例如盐酸苯达莫司汀。在特定实施例中，赋形剂是甘露醇。
在一个方面，本文提供包含一种或多种结晶或无定形形式的甘露醇和一种或多种结晶或无定形形式的氮芥化合物的固体分散体。氮芥化合物可为技术人员已知的任何氮芥化合物。在某些实施例中，氮芥化合物选自苯达莫司汀、环磷酰胺、白消安、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、美法仑、乌拉莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、洛莫司汀及其盐和组合。在某些实施例中，氮芥化合物除苯达莫司汀外。在某些实施例中，氮芥化合物选自环磷酰胺、白消安、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、美法仑、卡莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、洛莫司汀及其盐和组合。
在某些实施例中，氮芥化合物是苯达莫司汀。苯达莫司汀可为本领域技术人员已知的任何形式的苯达莫司汀。在某些实施例中，苯达莫司汀是苯达莫司汀的药学可接受的盐。在某些实施例中，苯达莫司汀是盐酸苯达莫司汀。在某些实施例中，盐酸苯达莫司汀是无定形的。在某些实施例中，盐酸苯达莫司汀是无定形的且基本上不含结晶盐酸苯达莫司汀。
在某些实施例中，盐酸苯达莫司汀是选自1型盐酸苯达莫司汀、2型盐酸苯达莫司汀、3型盐酸苯达莫司汀、4型盐酸苯达莫司汀及其混合物的结晶形式。在某些实施例中，结晶形式基本上不含无定形盐酸苯达莫司汀。在某些实施例中，结晶形式与无定形盐酸苯达莫司汀混合。
固体形式的盐酸苯达莫司汀中的任一种均可为包含盐酸苯达莫司汀的组合物的组分。在一些实施例中，包含本文描述的固体形式的盐酸苯达莫司汀中的至少一种的这些组合物基本上不含其他固体形式的盐酸苯达莫司汀。
在某些实施例中，固体分散体包含苯达莫司汀且基本上不含苯达莫司汀晶型，所述苯达莫司汀晶型显示出在8.3、14、16.8、18.5±0.2 2θ度处的XRPD峰或在7.9、10.6、15.5、19.7±0.2 2θ度处的XRPD峰。在某些实施例中，固体分散体包含无定形苯达莫司汀且基本上不含苯达莫司汀晶型，所述苯达莫司汀晶型显示出在8.3、14、16.8、18.5±0.2 2θ度处的XRPD峰或在7.9、10.6、15.5、19.7±0.2 2θ度处的XRPD峰。
在某些实施例中，固体分散体包含盐酸苯达莫司汀且基本上不含苯达莫司汀晶型，所述苯达莫司汀晶型显示出在8.3、14、16.8和18.5±0.2 2θ度中的任何一个、两个、三个或四个处的XRPD峰。在某些实施例中，固体分散体包含盐酸苯达莫司汀且基本上不含苯达莫司汀晶型，所述苯达莫司汀晶型显示出在8.3、14、16.8、18.5、22、22.9、25.1和28.3±0.2 2θ度中的任何一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个处的XRPD峰。在某些实施例中，固体分散体包含无定形苯达莫司汀且基本上不含苯达莫司汀晶型，所述苯达莫司汀晶型显示出在7.9、10.6、15.5和19.7±0.2 2θ度中的任何一个、两个、三个或四个处的XRPD峰。在某些实施例中，固体分散体包含无定形苯达莫司汀且基本上不含苯达莫司汀晶型，所述苯达莫司汀晶型显示出在7.9、10.6、15.5、19.7、23.3和26.1±0.2 2θ度中的任何一个、两个、三个、四个、五个或六个处的XRPD峰。在某些实施例中，固体分散体包含无定形苯达莫司汀且基本上不含苯达莫司汀晶型，所述苯达莫司汀晶型显示出在10.2、10.6、13.7、15.1、23.1和23.4±0.2 2θ度中的任何一个、两个、三个、四个、五个或六个处的XRPD峰。在某些实施例中，固体分散体包含无定形苯达莫司汀且基本上不含苯达莫司汀晶型，所述苯达莫司汀晶型显示出在10.3、10.8、15.5、19.6和23.5±0.2 2θ度中的任何一个、两个、三个、四个或五个处的XRPD峰。
在某些实施例中，固体分散体包含盐酸苯达莫司汀且基本上不含苯达莫司汀晶型，所述苯达莫司汀晶型显示出在25.12、24.85、22.92、21.97和14.05±0.2 2θ度中的任何一个、两个、三个、四个或五个处的XRPD峰。在某些实施例中，固体分散体包含盐酸苯达莫司汀且基本上不含苯达莫司汀晶型，所述苯达莫司汀晶型显示出在16.82、17.51、18.45、24.85和28.33±0.2 2θ度中的任何一个、两个、三个、四个或五个处的其他XRPD峰。
在某些实施例中，固体分散体包含无定形苯达莫司汀且基本上不含苯达莫司汀晶型，所述苯达莫司汀晶型显示出在10.64、20.12和20.45±0.2 2θ度中的任何一个、两个或三个处的XRPD峰。在某些实施例中，固体分散体包含无定形苯达莫司汀且基本上不含苯达莫司汀晶型，所述苯达莫司汀晶型显示出在10.17、15.06、18.82、20.95、25.20、26.54和29.05±0.2 2θ度中的任何一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个处的其他XRPD峰。
在某些实施例中，固体分散体包含盐酸苯达莫司汀且基本上不含苯达莫司汀晶型，所述苯达莫司汀晶型显示出在26.08、27.85和28.11±0.2 2θ度中的任何一个、两个或三个处的XRPD峰。在某些实施例中，固体分散体包含盐酸苯达莫司汀且基本上不含苯达莫司汀晶型，所述苯达莫司汀晶型显示出在10.58、15.55和19.75±0.2 2θ度中的任何一个、两个或三个处的其他XRPD峰。
在某些实施例中，固体分散体包含无定形苯达莫司汀且基本上不含苯达莫司汀晶型，所述苯达莫司汀晶型显示出在10.83、15.52、20.45和23.58±0.22θ度中的任何一个、两个、三个或四个处的XRPD峰。在某些实施例中，固体分散体包含无定形苯达莫司汀且基本上不含苯达莫司汀晶型，所述苯达莫司汀晶型显示出在10.27、19.64、20.73、21.23、25.81和27.63±0.2 2θ度中的任何一个、两个、三个、四个、五个或六个处的其他XRPD峰。
在特定实施例中，固体分散体包含以固体形式的一种或多种药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。本领域技术人员将认识到合适的赋形剂、稀释剂和载体可根据下文方法干燥为固体形式。
赋形剂可以对于技能从业者视为有用的任何量。在特定实施例中，氮芥化合物与赋形剂的比率为约1:1.0至约1:2.0。在特定实施例中，氮芥化合物与赋形剂的比率为约1:1.1。在特定实施例中，氮芥化合物与赋形剂的比率为约1:1.2。在特定实施例中，氮芥化合物与赋形剂的比率为约1:1.3。在特定实施例中，氮芥化合物与赋形剂的比率为约1:1.4。在特定实施例中，氮芥化合物与赋形剂的比率为约1:1.5。在特定实施例中，氮芥化合物与赋形剂的比率为约1:1.6。在特定实施例中，氮芥化合物与赋形剂的比率为约1:1.7。在特定实施例中，氮芥化合物与赋形剂的比率为约1:1.8。在特定实施例中，氮芥化合物与赋形剂的比率为约1:2.0。
在某些实施例中，本文提供的是还包含至少一种药学可接受的赋形剂的药物组合物。优选赋形剂包括例如磷酸钠、磷酸钾、氯化钠、柠檬酸、酒石酸、明胶、甘氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘油、右旋糖、右旋糖酐、海藻糖、羟乙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素环糊精或其混合物。更优选的药学赋形剂是甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
在某些实施例中，固体分散体包含糖赋形剂或糖醇赋形剂。在某些实施例中，赋形剂选自甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、赤藓醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、海藻糖、右旋糖及其组合。在特定实施例中，赋形剂是甘露醇。在特定实施例中，赋形剂是甘露醇，并且氮芥化合物是盐酸苯达莫司汀。
在特定实施例中，盐酸苯达莫司汀与甘露醇的比率为约1:1.0至约1:2.0。在特定实施例中，盐酸苯达莫司汀与甘露醇的比率为约1:1.1。在特定实施例中，盐酸苯达莫司汀与甘露醇的比率为约1:1.2。在特定实施例中，盐酸苯达莫司汀与甘露醇的比率为约1:1.3。在特定实施例中，盐酸苯达莫司汀与甘露醇的比率为约1:1.4。在特定实施例中，盐酸苯达莫司汀与甘露醇的比率为约1:1.5。在特定实施例中，盐酸苯达莫司汀与甘露醇的比率为约1:1.6。在特定实施例中，盐酸苯达莫司汀与甘露醇的比率为约1:1.7。在特定实施例中，盐酸苯达莫司汀与甘露醇的比率为约1:1.8。在特定实施例中，盐酸苯达莫司汀与甘露醇的比率为约1:2.0。
甘露醇可采取本领域技术人员已知的任何形式。在特定实施例中，甘露醇采取选自斜方晶α多晶型甘露醇、斜方晶β多晶型甘露醇、单斜结晶δ多晶型甘露醇、无定形甘露醇及其组合的形式。在特定实施例中，甘露醇是无定形的。在进一步的实施例中，甘露醇采取结晶形式。在进一步的实施例中，甘露醇是结晶形式和无定形形式的混合物。
在某些实施例中，赋形剂是聚合物赋形剂。在特定实施例中，赋形剂选自乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、乙烯己内酰胺、乙酸纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、及其聚合物和共聚物。
在某些实施例中，固体分散体还包含溶剂。本文提供的溶剂包括水和有机溶剂，所述有机溶剂与盐酸苯达莫司汀形成稳定溶液，在制造过程没有显著降解苯达莫司汀，并且能够通过干燥基本上完全蒸发。在某些实施例中，此类溶剂可为水混溶的。
在某些实施例中，固体分散体还包含非水性水不混溶溶剂。在特定实施例中，赋形剂选自全氟己烷、全氟戊烷、六氟苯、全氟甲基环己烷、Fluorinert、全氟辛烷及其混合物。
在某些实施例中，固体分散体还包含非水性水混溶或非水性部分水混溶溶剂。合适的水混溶有机溶剂的例子包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、1-戊醇、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、六氟丙酮、三氯叔丁醇、二甲基砜、乙酸、环己烷、n-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)及其混合物。部分水混溶的合适有机溶剂的例子是叔丁基甲基醚、乙醚、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基乙基酮和乙酸丙酯。在特定实施例中、赋形剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、1-戊醇、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、六氟丙酮、三氯叔丁醇、二甲基砜、乙酸、环己烷、n-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁基甲基醚、乙醚、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基乙基酮、乙酸丙酯及其混合物。
优选的有机溶剂是乙醇。另一种优选的有机溶剂是全氟己烷或全氟辛烷。另一种优选的有机溶剂是正丙醇。另一种优选的有机溶剂是NMP或DMSO。
优选添加剂是甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。甚至更优选的药学赋形剂是甘露醇。本文提供的优选的喷雾干燥组合物包含无定形盐酸苯达莫司汀、一种或多种盐酸苯达莫司汀晶型、以及优选为甘露醇的至少一种药学可接受的赋形剂的混合物。本文提供的甚至更优选的喷雾干燥组合物包含无定形盐酸苯达莫司汀(无多晶型1型和多晶型3型的盐酸苯达莫司汀晶型)以及优选为甘露醇的至少一种药学可接受的赋形剂的混合物(参见图1-5和表4-5)。本文提供的另一种优选的喷雾干燥组合物包含无定形盐酸苯达莫司汀、以及优选为聚乙烯吡咯烷酮或乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的至少一种药学可接受的赋形剂的混合物(参见例如图7-9)。盐酸苯达莫司汀与甘露醇的固体分散体表征为由细长颗粒组成的具有良好的流动特征的白色粉末(图3-4)。这些良好的流动特征允许药物剂量在适当容器中的精确分配。盐酸苯达莫司汀与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体表征为包含无定形聚乙烯吡咯烷酮和苯达莫司汀的白色粉末，如由其衍射图揭示的(图7)。盐酸苯达莫司汀与乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的固体分散体表征为包含无定形乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和苯达莫司汀的白色粉末，如由其衍射图揭示的(图9)。
在有利的实施例中，固体分散体基本上不含降解物。在其他有利的实施例中，固体分散体基本上不含水解降解物。降解物包括固体分散体的任何组分的水解降解物。在特定实施例中，降解物是氮芥化合物的水解降解物。在特定实施例中，降解物是苯达莫司汀的降解物。在特定实施例中，降解物选自HP1、苯达莫司汀二聚体、苯达莫司汀乙酯(BM1EE)、脱氯乙基苯达莫司汀(BM1DCE)、HP2及其盐、组合和多聚物。在某些实施例中，固体分散体包含相对于苯达莫司汀，除水解降解物外，小于3.5或3.0或2.5％总苯达莫司汀降解产物。
在某些实施例中，固体分散体包含在赋形剂中均匀分散的氮芥化合物。“均匀分散的”意指固体分散体符合剂量均匀性指南USP(905)，其内容在此以引用的方式并入。在某些实施例中，分散体包含在赋形剂中均匀分散的苯达莫司汀。在某些实施例中，分散体包含在赋形剂中均匀分散的盐酸苯达莫司汀。在某些实施例中，分散体包含在甘露醇中均匀分散的盐酸苯达莫司汀。在某些实施例中，分散体包含在结晶甘露醇中均匀分散的盐酸苯达莫司汀。在某些实施例中，分散体包含在结晶和无定形甘露醇中均匀分散的盐酸苯达莫司汀。在某些实施例中，分散体包含在无定形聚合物赋形剂中均匀分散的盐酸苯达莫司汀。在某些实施例中，分散体包含在无定形聚乙烯吡咯烷酮或无定形乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中均匀分散的盐酸苯达莫司汀。
在某些实施例中，固体分散体包含痕量溶剂。痕量溶剂可为制备步骤的残余。在某些实施例中，痕量是小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、或小于0.1％。在特定实施例中，固体分散体包含痕量水、乙醇、N-甲基吡咯烷酮、正丙醇或全氟己烷。
在某些实施例中，固体分散体包含以约1:1.2比率的盐酸苯达莫司汀和甘露醇，以及痕量N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。在某些实施例中，固体分散体包含以约1:1.7比率的盐酸苯达莫司汀和甘露醇，以及痕量N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。在某些实施例中，固体分散体包含以约1:1.8比率的盐酸苯达莫司汀和甘露醇，以及痕量N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。
在某些实施例中，固体分散体包含以约1:1.2比率的盐酸苯达莫司汀和甘露醇，以及痕量正丙醇。在某些实施例中，固体分散体包含以约1:1.7比率的盐酸苯达莫司汀和甘露醇，以及痕量正丙醇。在某些实施例中，固体分散体包含以约1:1.8比率的盐酸苯达莫司汀和甘露醇，以及痕量正丙醇。
在某些实施例中，固体分散体包含以约1:1.2比率的盐酸苯达莫司汀和甘露醇，以及痕量全氟己烷或全氟辛烷。在某些实施例中，固体分散体包含以约1:1.7比率的盐酸苯达莫司汀和甘露醇，以及痕量全氟己烷或全氟辛烷。在某些实施例中，固体分散体包含以约1:1.8比率的盐酸苯达莫司汀和甘露醇，以及痕量全氟己烷或全氟辛烷。
在某些实施例中，本文提供的是包含本文描述的任何固体分散体的药物组合物。药物组合物可包含固体分散体和一种或多种药学可接受的稀释剂、赋形剂或载体。稀释剂、赋形剂或载体可采取视为合适的任何形式，包括干、干燥、固体、凝胶等。这些药物组合物可配制为作为液体溶液或悬浮液的可注射剂，以及固体形式，例如胶囊、片剂、锭剂、软锭剂、粉末、悬浮液等等。
在某些实施例中，本文提供的是包含本文提供的任何固体形式或药物组合物的药物剂型。药物剂型可包含一定量的活性氮芥化合物，以给有此需要的患者提供单个剂量或多个剂量的活性氮芥化合物。在某些实施例中，剂型可为约1至约1000mg、约5至约500mg氮芥化合物、约10至约200mg氮芥化合物、约25mg氮芥化合物、约100mg氮芥化合物、或约200mg氮芥化合物。在特定实施例中，剂型具有本文描述的纯度和/或稳定性。在进一步的实施例中，药物剂型包含上述量之一的整数倍。在某些实施例中，剂型可在5、4、3、2或1分钟内重构成药学可接受的可注射形式。在某些实施例中，剂型为经口剂型。
在特定实施例中，剂型的氮芥化合物是苯达莫司汀，例如盐酸苯达莫司汀。在特定实施例中，剂型包含以约1:1.2比率的盐酸苯达莫司汀和甘露醇。在特定实施例中，剂型包含以约1:1.3比率的盐酸苯达莫司汀和甘露醇。在特定实施例中，剂型包含以约1:1.4比率的盐酸苯达莫司汀和甘露醇。在特定实施例中，剂型包含以约1:1.5比率的盐酸苯达莫司汀和甘露醇。在特定实施例中，剂型包含以约1:1.6比率的盐酸苯达莫司汀和甘露醇。在特定实施例中，剂型包含以约1:1.7比率的盐酸苯达莫司汀和甘露醇。在特定实施例中，剂型包含以约1:1.8比率的盐酸苯达莫司汀和甘露醇。在特定实施例中，剂型包含以约1:2比率的盐酸苯达莫司汀和甘露醇。
在某些实施例中，本文提供的是包含如本文提及的药学可接受的输液稀释剂，如本文提及的药学可接受的重构溶剂(包括WFI)，如本文提及的药学可接受的添加剂或赋形剂，如本文提及的药学可接受的预干燥非水性溶剂，以及苯达莫司汀浓度为0.2、0.3、0.4、0.6、0.8、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0mg/ml的盐酸苯达莫司汀(其基本上不含水解降解物)的药物组合物。在特定实施例中，本文提供的是包含0.9％氯化钠输液稀释剂，二甲基亚砜重构溶剂，甘露醇，正丙醇，以及苯达莫司汀浓度为约0.25、0.32、0.5、0.6、1.0、1.5、2.0、4.0mg/ml盐酸苯达莫司汀(其基本上不含水解降解物)的药物组合物。在特定实施例中，本文提供的是包含0.9％氯化钠输液稀释剂，作为重构和预干燥溶剂的乙醇，PVP，以及苯达莫司汀浓度为约0.2、0.25、0.35、0.5、0.6、1.0、1.5、2.0、4.0mg/ml盐酸苯达莫司汀(其基本上不含水解降解物)的药物组合物。
分析
实施例中的某些可至少部分通过X射线粉末衍射进行表征。如本领域已知的，结晶固体产生独特的峰衍射模式，在被称为衍射图的那种中表示。取决于用于获得衍射图的仪器和某些其他因素例如样品制备，关于给定结晶材料的峰指定例如2θ度的值可轻微改变。然而，这些变化不应超过+/-0.2 2θ度，并且衍射图中的峰之间的相对间距应为相同的，与使用的仪器或样品制备方法等等无关。在特定实施例中，通过在Rigaku Smart-Lab X射线衍射系统(使用在40kV和44mA下操作的长细焦点源产生的Cu Kα辐射的入射束)或PANalytical X’Pert PRO MPD衍射仪(使用长细焦点源和镍滤波器产生的Cu Kα辐射的入射束)上的XRPD，来表征固体分散体。
根据本文描述的喷雾干燥程序制备，且包含盐酸苯达莫司汀-甘露醇、盐酸苯达莫司汀-聚乙烯吡咯烷酮和盐酸苯达莫司汀-乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的三种此类固体分散体的X射线粉末衍射图分别显示于图5、7和9中。
其他实施例提供了具有基本上如图5中所示的X射线粉末衍射模式的盐酸苯达莫司汀的固体分散体。
其他实施例提供了具有基本上如表4中所示的X射线粉末衍射峰曲线的盐酸苯达莫司汀的固体分散体。
其他实施例提供了具有基本上如图7中所示的X射线粉末衍射模式的盐酸苯达莫司汀的固体分散体。
其他实施例提供了具有基本上如图9中所示的X射线粉末衍射模式的盐酸苯达莫司汀的固体分散体。
其他实施例提供了包含除一水合物形式外的盐酸苯达莫司汀晶型的喷雾干燥组合物。
其他实施例提供了包含除下述形式外的盐酸苯达莫司汀晶型的喷雾干燥组合物，所述形式在XRPD衍射图上显示出在角度8.3、14、16.8、18.5±0.2 2θ度处的峰(1型)，或者在7.9、10.6、15.5、19.7±0.2 2θ度处的峰(3型)。
本发明还提供的是还包含无定形盐酸苯达莫司汀的本文描述的喷雾干燥组合物。本文提供的优选实施例包括如本文描述的喷雾干燥组合物，其包含无定形盐酸苯达莫司汀、结晶盐酸苯达莫司汀和药学可接受的赋形剂。本文提供的甚至更优选的实施例包含如本文描述的喷雾干燥组合物，其包含无定形盐酸苯达莫司汀和药学可接受的赋形剂。
制备方法
在另一个方面，本文提供的是制备固体分散体、药物组合物和药物剂型的方法。固体分散体可根据标准技术进行制备。在特定实施例中，固体分散体通过技术人员已知或本文描述的喷雾干燥固体分散体、流化床喷雾干燥固体分散体、或喷雾造粒固体分散体技术进行制备。
制备盐酸苯达莫司汀的固体分散体的优选方法包括组合盐酸苯达莫司汀与至少一种溶剂，以形成溶液，并且随后通过喷雾干燥或等价物使溶液干燥。在一些实施例中，喷雾干燥与连续预干燥步骤组合以连续操作模式进行，如于2014年8月22日提交的共同未决的美国专利申请14/466,765中公开的，所述美国专利申请全文以引用的方式并入本文。
适合于喷雾干燥的药学可接受的赋形剂可溶解于水相中。有用的赋形剂的例子包括但不限于磷酸钠或磷酸钾、氯化钠、柠檬酸、酒石酸、明胶、甘氨酸、和碳水化合物如乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘油、右旋糖、右旋糖酐、海藻糖和羟乙基淀粉。甘露醇是优选赋形剂。需要时可使用的其他赋形剂包括抗氧化剂或螯合剂，所述抗氧化剂例如但不限于抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠、丁基-羟基茴香醚、丁基羟基甲苯或乙酸α-生育酚。
适合于喷雾干燥的药学可接受的赋形剂还可溶解于含有苯达莫司汀的非水相中。有用的赋形剂的例子包括但不限于聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、环糊精或其混合物。更优选的药学赋形剂是聚乙烯吡咯烷酮、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
依照本说明书有用的典型制剂和喷雾干燥运行在下文提供。喷雾干燥可使用如用于喷雾干燥的标准设备进行。干燥运行可取决于用于生产的设备和设施而改变。
根据本文提供的典型实施例，含有苯达莫司汀的非水性预干燥溶液、乳状液或分散体首先借助于有机溶剂在药学可接受的配料容器中进行配制，所述有机溶剂是水混溶、水不混溶或部分水混溶的。含有可接受的赋形剂的水性预干燥溶液、乳状液或分散体也在分开的药学可接受的配料容器中进行配制。两种溶液随后无菌过滤，借助于连续装置混合，所述连续装置组合两个流且随后连续进料到喷雾干燥器内。组合两个流的连续装置是线内混合器(在本领域中也称为静态混合器)(图10)、连续高剪切混合器、连续乳化器(图11)、连续匀浆器、连续分配器或其组合。在非水相中使用的溶剂是水混溶的情况下，线内混合器是优选的。在溶剂是水不混溶的情况下，连续乳化器和连续高剪切混合器是优选的。在溶剂是部分水混溶并且部分混溶溶剂的浓度在由水的饱和点以上的情况下，连续乳化器和连续高剪切混合器也是优选的。在这种情况下，形成两个不同相，富含水的相和富含溶剂的相。连续乳化器的使用将有助于富含溶剂的小滴在富含水的相内的均匀和精细分散。所需结果是建立具有API和赋形剂跨越颗粒表面和本体的不同浓度曲线的干燥颗粒，其优化干燥颗粒的重构和流动性特征，同时维持符合USP(905)的剂量均匀性。在本文提供的一个实施例中，水性溶液和非水性溶液在喷雾干燥器的二液相喷嘴中混合，如于2014年8月22日提交的美国专利申请14/466,765中呈现的，所述美国专利申请全文并入本文。使用本文描述的喷雾干燥技术，将溶液喷雾干燥直至实现约0.01至约8.0百分比的含湿量。通过如本领域已知的二次干燥，可实现甚至更低的含湿量。在使用高度水混溶溶剂和线内混合器的情况下，所得到的干粉颗粒具有跨越其表面和本体的更高浓度均匀性。在使用水不混溶溶剂和连续乳化器的情况下，所得到的干粉颗粒具有跨越其表面和本体的高苯达莫司汀/低赋形剂和低苯达莫司汀/高赋形剂浓度的不同区域。所得到的干粉是符合USP(905)的均匀的，并且在约5℃至约25℃下稳定约六个月至大于约2年，优选大于约3年，并且可用无菌注射用水或其他合适的载体容易地重构，以提供适合于内部施用例如通过肠胃外注射的苯达莫司汀的液体制剂。对于静脉内施用，重构的液体制剂即药物组合物优选为溶液。
根据本文提供的另一个实施例，不利用水性预干燥溶液。含有苯达莫司汀的非水性预干燥溶液、乳状液或分散体首先在药学可接受的配料容器中进行配制。非水性预干燥溶液、乳状液或分散体可含有一种或多种可接受的赋形剂，所述赋形剂可以足够数量溶解于非水性溶液中。优选赋形剂包括例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙二醇、聚甲基丙烯酸酯、聚羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素环糊精或其混合物。更优选的药学赋形剂是聚乙烯基吡咯烷酮、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。溶液随后无菌过滤且连续进料到喷雾干燥器内。使用本文描述的喷雾干燥技术，将溶液喷雾干燥直至实现约0.01至约8.0百分比的含湿量。通过如本领域已知的二次干燥，可实现甚至更低的含湿量。所得到的干粉是符合USP(905)的均匀的，并且在约5℃至约25℃下稳定约六个月至大于约2年，优选大于约3年，并且可用无菌注射用水或其他合适的载体容易地重构，以提供适合于内部施用例如通过肠胃外注射的苯达莫司汀的液体制剂。对于静脉内施用，重构的液体制剂即药物组合物优选为溶液。在另一个实施例中，所得到的干粉可用于提供适合于经口施用例如经由片剂或胶囊的苯达莫司汀的固体制剂。
根据另一个实施例，不利用有机预干燥溶液。含有苯达莫司汀的水性预干燥溶液、乳状液或分散体首先在药学可接受的配料容器中进行配制。水性溶液的pH和/或氯离子浓度这样进行调整，以便使水解降解物形成降到最低。水性预干燥溶液、乳状液或分散体可含有一种或多种可接受的赋形剂，所述赋形剂可以足够数量溶解于水性溶液中。优选赋形剂包括例如磷酸钠或磷酸钾、氯化钠、氯化钾、氯化钙、柠檬酸、酒石酸、明胶、甘氨酸、和碳水化合物如乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘油、右旋糖、右旋糖酐、海藻糖、甘露醇、羟乙基淀粉或其组合。甘露醇是优选的赋形剂。溶液随后无菌过滤且连续进料到喷雾干燥器内。使用本文描述的喷雾干燥技术，将溶液喷雾干燥直至实现约0.01至约8.0百分比的含湿量。通过如本领域已知的二次干燥，可实现甚至更低的含湿量。所得到的干粉是符合USP(905)的均匀的，并且在约5℃至约25℃下稳定约六个月至大于约2年，优选大于约3年，并且可用无菌注射用水或其他合适的载体容易地重构，以提供适合于内部施用例如通过肠胃外注射的苯达莫司汀的液体制剂。对于静脉内施用，重构的液体制剂即药物组合物优选为溶液。在另一个实施例中，所得到的干粉可用于提供适合于经口施用例如经由片剂或胶囊的苯达莫司汀的固体制剂。
预干燥水性溶液、乳状液或分散体通常通过下述在药学可接受的容器中进行配制：1)在室温下伴随混合将赋形剂例如甘露醇加入水中。预干燥非水性溶液、乳状液或分散体通过下述在药学可接受的容器中进行配制：1)伴随混合将苯达莫司汀HCl加入至所需浓度，2)将溶液冷却至约1℃至约30℃，优选约5℃。在另一个实施例中，预干燥非水性溶液或分散体通过下述在药学可接受的容器中进行配制：1)伴随混合将一种或多种药学合适的赋形剂如聚乙烯吡咯烷酮或乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯加入至所需浓度，2)伴随混合将苯达莫司汀HCl加入至所需浓度，2)将溶液冷却至约1℃至约30℃，优选约5℃。尽管先前步骤以一定次序显示，但应理解本领域技术人员可根据需要改变步骤次序和数量。数量还可在重量基础上进行制备。
预干燥非水性溶液和/或预干燥水性溶液、乳状液或分散体可在喷雾干燥前进行灭菌。灭菌一般通过无菌过滤，例如经过0.22微米或更小的滤器来执行。可使用多重灭菌滤器。溶液或分散体的灭菌可通过本领域已知的其他方法例如辐射来实现。
在这种情况下，在灭菌后，溶液或分散体准备用于喷雾干燥。在某些实施例中，溶液将在连续操作模式中过滤、组合、混合且引入喷雾干燥器内。通常，制剂在收集容器中有效且高效喷雾干燥，来自所述收集容器的产物无菌填充到产物在其中销售的容器例如但不限于小瓶内，如本文描述且如本领域已知的。
某些实施例涉及含有以其销售形式的产品的容器，所述容器例如但不限于含有具有这样的赋形剂/API重量比的喷雾干燥的固体分散体的小瓶，使得允许获得管理机构批准且优化干燥操作的性能，同时维持期望的干粉物理、化学、稳定性和流动特性(例如水分水平、粉末形态)。优选的实施例涉及1至4的甘露醇/苯达莫司汀重量比的使用。甚至更优选的实施例涉及约1.2至约2.0的甘露醇/苯达莫司汀重量比。甚至更优选的实施例涉及约1.7的甘露醇/苯达莫司汀重量比。最优选的实施例涉及约1.8或约1.2的甘露醇/苯达莫司汀重量比。
为了确保无菌性，在将产物填充到产品在其中销售的容器例如但不限于小瓶内之前，收集容器可经历热灭菌。热灭菌可通过本领域已知的方法例如辐射来实现。
用于使预干燥溶液、乳状液或分散体喷雾干燥的典型程序在下文阐述。然而，本领域技术人员应理解取决于此类事项例如但不限于预干燥溶液、乳状液或分散体和喷雾干燥设备，可作出关于程序或过程的修饰。
最初，喷雾干燥器的空气流动设为所需操作速率。该速率取决于待喷雾干燥的所需数量、跨越喷雾干燥系统的所需压力降、以及喷雾干燥仪器的几何形状和尺寸，并且可通过如本领域已知的热和能量平衡进行计算。空气借助于热交换器进行加热。热交换器的热负荷适当地进行调整，以便获得在喷雾室的出口处的靶温度。关于该温度的优选范围为约40℃至约120℃。甚至更优选的温度为约45℃至约90℃。甚至更优选的温度为约50℃至约80℃。
接下来，进入喷雾干燥器的喷嘴内的雾化器空气流速设为所需操作值。该流速取决于喷嘴的种类和几何形状以及所得到的干粉颗粒的所需特性。
在利用水性预干燥溶液的情况下，水性预干燥溶液的进料速率随后缓慢上升直到所需流速。进料速率适当地调整，以便获得在喷雾室的出口处的靶温度。进料速率适当地进行调整，以便获得在喷雾室的出口处的靶温度。关于该温度的优选范围为约40℃至约120℃。甚至更优选的温度为约45℃至约90℃。甚至更优选的温度为约50℃至约80℃。
非水性预干燥溶液的进料速率随后缓慢上升直到所需流速。在利用水性溶液和非水性溶液两者的情况下，进料速率适当地进行调整，以便获得苯达莫司汀与甘露醇的所需比率，并且维持在喷雾室的出口处的靶温度。甘露醇与苯达莫司汀的优选重量比为约1至约5。甘露醇与苯达莫司汀的更优选重量比为约1.1至约3。甘露醇与苯达莫司汀的更优选重量比为约1.2至约2。甘露醇与苯达莫司汀的更优选重量比为约1.7。甘露醇与苯达莫司汀的甚至更优选重量比为约1.8。甘露醇与苯达莫司汀的甚至更优选重量比为约1.2。在仅利用非水性预干燥溶液或水性预干燥溶液的情况下，苯达莫司汀与赋形剂的所需比率通过将适当量溶解于预干燥溶液中加以控制。赋形剂与苯达莫司汀的优选重量比为约1至约10。关于出口温度的优选范围为约40℃至约120℃。甚至更优选的温度为约45℃至约90℃。甚至更优选的温度为约50℃至约80℃。
某些实施例涉及喷雾干燥系统，其中固-气分离系统(例如旋风分离器)的温度和/或收集容器的温度维持在接近于赋形剂的玻璃转化温度或在赋形剂的玻璃转化温度以下的温度下。在甘露醇的情况下，玻璃转化温度在10至18摄氏度范围内。因此，优选系统是使旋风分离器和/或收集器的温度维持在10-18摄氏度的系统。甚至更优选的系统是使旋风分离器和/或收集器的温度维持在10摄氏度以下的系统。
通过优化赋形剂与苯达莫司汀的重量比(在喷雾干燥系统的其他操作变量中)，能够获得具有特性的最佳权衡的颗粒，所述特性如粒径、残留水分、残留有机溶剂、跨越颗粒的表面和在颗粒内的各种浓度曲线、颗粒硬度、颗粒孔隙率等。
一旦干燥颗粒移出喷雾干燥室，它们就借助于固-气分离器分开。非限制性的一种此类分离器是旋风分离器。经由旋风分离器分开的干燥颗粒在通常位于旋风分离器底部的收集器中进行收集。关于旋风分离器和收集器的操作温度的优选范围为环境温度。甚至更优选的温度范围在所使用的赋形剂(例如甘露醇)的玻璃转化温度以下，用于优化收集器中收集的干燥颗粒的物理特征的目的。
虽然系统处于瞬时操作条件下，但所得到的干粉在粉末收集系统的出口处收集到适当容器内。在这个时期过程中收集的干粉不是所需产物。一旦系统达到稳态，收集容器就变成充当收集容器的适当的药学容器。目前收集的干粉是所需干粉苯达莫司汀。
一旦产生所需数量的干粉苯达莫司汀，收集容器就再次转变，并且系统以倒序缓慢下降。在这个时期过程中收集的干粉不是所需产物。
在喷雾干燥后，苯达莫司汀干粉可填充到容器例如小瓶内。通常，如本领域已知的使用无菌粉末填充机器。通常，小瓶将含有包括约10-500mg/小瓶、优选约100mg/小瓶苯达莫司汀和约5mg-2g/小瓶、优选约170mg/小瓶甘露醇的干粉。在另一个实施例中，小瓶将含有包括约25mg/小瓶苯达莫司汀和约42.5mg/小瓶甘露醇的干粉。在更优选的实施例中，小瓶将含有包括约10-500mg/小瓶、优选约100mg/小瓶苯达莫司汀和约5mg-2g/小瓶、优选约120mg/小瓶甘露醇的干粉。在另一个优选实施例中，小瓶将含有包括约25mg/小瓶苯达莫司汀和约30mg/小瓶甘露醇的干粉。可取出几个代表性样品，用于执行各种物理、化学和微生物学测试的目的，以分析产物的质量。
干粉苯达莫司汀制剂通常以药物剂型销售。药物剂型尽管通常采取小瓶的形式，但可为能够维持无菌环境的任何合适的容器，例如安瓿、注射器、共同小瓶(co-vial)。此类容器可为玻璃或塑料，条件是材料不与苯达莫司汀制剂相互作用。封闭物通常为提供气密密封的塞子，最通常为无菌橡胶塞，优选溴丁基橡胶塞。
干粉制剂可用水优选无菌注射用水或其他无菌流体例如共溶剂重构，以提供苯达莫司汀的适当溶液，用于在进一步稀释到适当的静脉内混合容器内例如生理盐水后，如通过肠胃外注射的施用。
在所提供的范围内的还是用于制备包含结晶形式的盐酸苯达莫司汀的喷雾干燥组合物的方法，其包括下述步骤：组合盐酸苯达莫司汀与至少一种溶剂，以形成混合物；并且使混合物喷雾干燥。优选地，方法包括其中溶液还包含赋形剂的那些。优选地，赋形剂是磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶、甘氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘油、右旋糖、右旋糖酐、海藻糖、羟乙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素环糊精或其混合物。更优选的药学赋形剂是聚乙烯吡咯烷酮、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或其混合物。最优选地，赋形剂是甘露醇。优选地，方法包括其中溶剂是水、有机溶剂或其混合物的那些。优选地，有机溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、1-戊醇、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、六氟丙酮、三氯叔丁醇、二甲基砜、乙酸、环己烷、n-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、全氟己烷、全氟戊烷、六氟苯、全氟甲基环己烷、Fluorinert、全氟辛烷、叔丁基甲基醚、乙醚、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基乙基酮、乙酸丙酯或其混合物。更优选地，有机溶剂是乙醇或全氟己烷或全氟辛烷。甚至更优选地，有机溶剂是正丙醇。最优选地，有机溶剂是NMP或DMSO。
使用方法
本文还提供的是用本文提供的药物组合物治疗疾病的方法，所述疾病例如慢性淋巴细胞性白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤或乳腺癌。优选地，苯达莫司汀的固体分散体用于治疗慢性淋巴细胞性白血病。还优选的是使用本文提供的固体分散体治疗无痛B细胞非何杰金氏淋巴瘤的方法，所述无痛B细胞非何杰金氏淋巴瘤特别是在用例如利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗六个月期间或之内进展的无痛B细胞非何杰金氏淋巴瘤。
在某些实施例中，该方法包括直接给患者施用治疗有效量的本文提供的药物组合物(例如当药物组合物是片剂或胶囊时)。在其他实施例中，该方法包括例如通过在施用前将组合物溶解于水或另一种溶剂中，在施用前修饰本文提供的药物组合物。在这些实施例中，该方法包括给患者施用治疗有效量的由本文提供的药物组合物制备的制剂。优选地，制剂是可注射制剂。可注射制剂可皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内或经由输液施用。顺应利用本文提供的组合物和可注射制剂的治疗的其他状况包括小细胞肺癌、过度增生性病症、和自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化症和狼疮。一些实施例涉及经口固体药物剂型，如例如片剂和胶囊。
优选地，所施用的可注射剂量为约100mg/m2。静脉内施用约25mg/m2、60mg/m2、50mg/m2、90mg/m2和约120mg/m2的剂量也在本文提供的范围内。优选地，剂量经过约30分钟或经过约60分钟静脉内施用。还优选的是其中剂量在28天周期的第1和2天时施用的施用方法。在一些实施例中，剂量在1至6或1至8个周期内施用。
本文描述的可注射制剂采取无菌可注射制剂的形式，例如作为根据本领域已知的技术配制的无菌、可注射水性或油性悬浮液或溶液。通常，本文提供的药物组合物基本上不含水解降解物，且配制为喷雾干燥的粉末，其可例如在含有100mg药物/80mL或50mL或20mL小瓶的小瓶中提供。可注射制剂可通过用无菌注射用水重构喷雾干燥的固体分散体且随后用药学可接受的静脉内溶液进一步稀释进行制备，所述静脉内溶液例如0.9％氯化钠、5％右旋糖水溶液(D5W)、乳糖林格溶液或0.45％氯化钠/2.5％右旋糖。
优选地，本文描述的盐酸苯达莫司汀的药物组合物在小于约20分钟内例如用无菌水重构成可注射制剂。更优选地，重构在小于约10分钟、更优选约5分钟、甚至更优选约2分钟内、甚至更优选在约1分钟内、甚至更优选在小于1分钟内发生。
某些实施例涉及重构过程，其包括优选无菌重构在小瓶中含有的25mg或100mg盐酸苯达莫司汀，连同糖醇赋形剂如例如甘露醇或聚合物赋形剂如例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或本文提供的其他赋形剂中的任一种。重构用以合适量的合适有机溶剂执行，如5或10或20或40ml乙醇或者5或10、或20或40ml DMSO。其他合适的溶剂是本文提供的溶剂。这获得具有1.0或2.5或5或10或15mg/ml的苯达莫司汀HCL浓度的澄清溶液。
如果喷雾干燥的盐酸苯达莫司汀被重构，则盐酸苯达莫司汀应在小于2或5或10分钟内完全溶解。在不利用如图12或图13中所示的连续输液系统的情况下，基于1.0、2.5、5、10、15mg/mL浓度/稀释的0.2、0.3、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2和1.5mg/mL稀释后的所需剂量浓度需要的体积，可被无菌抽取且转移至0.9％氯化钠(或如本文提及的其他药学可接受的静脉内溶液)的100、200、250、500mL输液袋用于注射。
在另一个方面，本发明提供了用于施用本文提供的固体分散体、药物组合物或剂型的连续输液系统和方法。连续输液系统的例子在图12或图13中提供。在连续输液系统和方法中，氮芥化合物不加入输液袋中。相反，它在输液线中直接且连续加入，所述输液线将输液流体递送至患者的血流。在进入患者血流前，两个流的完全混合可借助于线内混合器(又名静态混合器)来完成。类似于连续组合本文描述的预干燥溶液的概念，苯达莫司汀与水的接触时间降到最低，导致极低量的水解降解物的生成。
在某些实施例中，本文提供的是用于施用氮芥化合物的方法。在该方法中，静脉内输液溶液以连续操作模式递送至有此需要的患者。包含氮芥化合物的第二溶液与静脉内输液溶液接触，并且也以连续操作模式递送。将两种溶液混合以提供混合溶液。将混合溶液施用于患者，以将一定剂量的氮芥化合物递送至患者。
在某些实施例中，氮芥化合物可为以本文描述的任何形式的任何氮芥化合物。在特定实施例中，氮芥化合物是盐酸苯达莫司汀。在进一步的实施例中，氮芥化合物是具有甘露醇的盐酸苯达莫司汀，如本文描述的。
包含氮芥化合物的溶液可通过用合适溶剂溶解任何固体形式的化合物来获得。在某些实施例中，固体形式是如本文描述的固体分散体。溶剂可为适合于溶解化合物且用于施用于患者的任何溶剂。在特定实施例中，溶剂是DMSO。在其他实施例中，溶剂是注射用水(WFI)、正丙醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、1-戊醇、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲基乙酰胺、六氟丙酮、三氯叔丁醇、二甲基砜、乙酸、环己烷、n-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物。
氮芥化合物可以由技能从业者视为合适的任何浓度提供。在特定实施例中，如本文提及的，氮芥化合物以约1.0、2.0、2.5、5.0、7.5、10.0、15.0mg/ml的浓度重构。技术人员将认识到这是在与静脉内输液溶液混合前的氮芥化合物浓度。
静脉内输液溶液可为视为合适的任何静脉内输液溶液。在特定实施例中，静脉内输液溶液可为在注射用水中的0.9％氯化钠。如本领域技术人员显而易见的，静脉内输液溶液可在视为合适的任何储库例如输液袋中提供。
两种溶液可通过视为合适的任何技术混合。在某些实施例中，溶液可通过重力或通过搅动或通过对流混合。在优选实施例中，溶液通过线内混合器以连续操作模式混合。线内混合器可为对于技术人员视为合适的任何线内混合器。
在某些实施例中，静脉内溶液通过第一管递送至混合器。静脉内溶液可通过视为合适的任何技术进行递送。在某些实施例中，静脉内溶液通过重力进行递送。在某些实施例中，静脉内溶液通过滴注例如通过一个或多个滴注阀进行递送。在某些实施例中，静脉内溶液通过一个或多个泵进行递送。
在某些实施例中，氮芥化合物溶液通过第二管递送至混合器。氮芥化合物溶液可通过视为合适的任何技术进行递送。在某些实施例中，氮芥化合物溶液通过重力进行递送。在某些实施例中，氮芥化合物溶液通过滴注例如通过一个或多个滴注阀进行递送。在某些实施例中，氮芥化合物溶液通过一个或多个泵进行递送。
在特定实施例中，控制一种或两种溶液的流速，以控制混合溶液的组分浓度。在某些实施例中，静脉内输液溶液的流速为约0.8至约50.0ml/分钟。在特定实施例中，静脉内输液溶液的流速为约16.67ml/分钟。在某些实施例中，氮芥化合物溶液的流速为约0.08至约8.0ml/分钟。在特定实施例中，氮芥化合物溶液的流速为约0.334ml/分钟。如果第二溶液中的氮芥化合物的浓度为约10mg/ml，当第一流速为约16.67ml/分钟且第二流速为约0.334ml/分钟时，则混合溶液中的氮芥化合物的浓度应为约0.2mg/ml且组合输液速率为约17ml/分钟。这意指当与500ml输液溶液组合时，100mg苯达莫司汀将在约30分钟的时期内输液到患者内。在其他实施例中，静脉内输液溶液的流速为约30.0ml/分钟。氮芥化合物溶液的流速为约1.8ml/分钟。如果第二溶液中的氮芥化合物的浓度为约10mg/ml，当第一流速为约30.0ml/分钟且第二流速为约1.8ml/分钟时，则混合溶液中的氮芥化合物的浓度应为约0.57mg/ml且组合输液速率为约31.8ml/分钟。这意指当与300ml输液溶液组合时，180mg苯达莫司汀(对应于用于正常成人100mg/m2的剂量)将在约10分钟的时期内输液到患者内。如本领域已知的，苯达莫司汀和/或静脉内溶液的输液速率中的增加受限于对患者的副作用，如外渗、局部红斑、疼痛和肿胀。它还受限于最终输液溶液中溶解的苯达莫司汀的饱和点的超过，其可导致沉淀和剂量不一致性。因此，一旦对于特定输液方案确定上述两个参数，则存在大量输液变量组合，所述输液变量如重构浓度、重构数量、输液液体大小、重构苯达莫司汀的输液速度和静脉内溶液的输液速度，其均在本发明的范围内。
在进一步的实施例中，本文提供的是用于氮芥化合物的连续输液的仪器。在某些实施例中，连续输液仪器包括含有静脉内流体的第一储库、配置为将静脉内流体递送至线内混合器的第一容器、含有氮芥化合物溶液的第二储库、配置为将氮芥化合物溶液递送至线内混合器的第二容器、和配置为获得两个进料流的混合的线内混合器、以及配置为将混合溶液递送至递送装置的第三容器，所述递送装置能够将混合溶液递送至患者的血流。
递送装置可为适合于将输液溶液递送至患者的任何递送装置。在某些实施例中，递送装置是导管、静脉内管或容器、或者针。
氮芥化合物溶液可为本文描述的任何此类溶液。在特定实施例中，氮芥化合物溶液是本文提供的重构固体分散体。在特定实施例中，如本文描述的，氮芥化合物溶液是重构盐酸苯达莫司汀。在特定实施例中，溶液基本上不含降解物，例如氮芥化合物降解物。在特定实施例中，溶液基本上不含降解物，如氮芥化合物水解降解物。
在该方法和仪器中，技术人员将认识到氮芥化合物溶液与静脉内溶液混合在进入患者血流前的最小时间量。
在图12中所示的系统中，借助于多通道输液泵，含有700ml、500ml、300ml、200ml或100ml 0.9％氯化钠(或其他药学可接受的输液稀释剂)的输液袋的内容物连续抽泵经过线内混合器，它们在其中与已如本文描述重构的重构苯达莫司汀的内容物混合。借助于相同多通道输液泵的替代通道，重构苯达莫司汀还连续抽泵到线内混合器内。通过适当控制输液泵进料通道的流速，将获得用于输液的所需溶液的适当浓度。稀释后的所需浓度为约0.2、0.3、0.4、0.6、0.8、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0mg/ml盐酸苯达莫司汀。
在图13中所示的系统中，借助于滴注控制阀，将含有700ml、500ml、300ml、200ml或100ml 0.9％氯化钠(或其他药学可接受的静脉内溶液)的输液袋的内容物连续滴注到滴注室内，并且经过它们在其中与重构苯达莫司汀的内容物混合的线内混合器。重构苯达莫司汀还借助于另一个滴注控制阀连续滴注到分开的滴注室内，并且随后经过相同线内混合器。通过适当控制经过滴注泵的流速，将获得用于输液的所需溶液的适当滴定。流动可通过重力或通过在上游施加压力来持续。所需稀释后浓度为0.2、0.3、0.4、0.6、0.8、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0mg/ml盐酸苯达莫司汀。
有利地，连续输液可使苯达莫司汀与水的接触时间降到最低，并且因此显著减少水解降解物的产生。设想本文提供的药物组合物可与一种或多种抗肿瘤剂组合施用，其中抗肿瘤剂在本文提供的组合物施用前、与本文提供的组合物施用同时、或在本文提供的组合物施用后给予。药学可接受的抗肿瘤剂是本领域已知的。优选的抗肿瘤剂是于2014年8月22日提交的共同未决的美国专利申请14/466,765中公开的那些，所述美国专利申请全文以引用的方式并入本文。
本文还提供的是例如如图12或图13中所示的连续输液系统的使用，以连续组合药学可接受的水性输液稀释剂与基于氮芥的抗肿瘤剂的非水性溶液，以便使水解降解物的产生降到最低。此类抗肿瘤剂包括环磷酰胺、苯达莫司汀、白消安、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、美法仑、乌拉莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、洛莫司汀或其组合。非水性溶液含有有机溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、1-戊醇、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、六氟丙酮、三氯叔丁醇、二甲基砜、乙酸、环己烷、n-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁基甲基醚、乙醚、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基乙基酮、乙酸丙酯或其混合物。
优选地，本文描述的盐酸苯达莫司汀的药物组合物例如用无菌水或非水性溶剂重构成可注射制剂，其为不含颗粒物的澄清溶液。因此，给患者注射的药物剂量跨越施用是均匀一致的。
某些实施例提供了包括用20mL无菌注射用水优选无菌重构100mg盐酸苯达莫司汀的重构过程。这个的替代方案是用40mL无菌注射用水重构100mg盐酸苯达莫司汀。这获得具有5mg/mL(或对于替代重构方案2.5mg/mL)的苯达莫司汀HCl浓度的澄清、无色至淡黄色溶液。如果喷雾干燥的盐酸苯达莫司汀被重构，则盐酸苯达莫司汀应在小于2分钟内完全溶解。所需剂量需要的体积(基于5mg/mL和2.5mg/mL浓度两者)，可被无菌抽取且转移至0.9％氯化钠(或其他药学可接受的静脉内溶液)的500mL输液袋用于注射。
优选地，如果不利用连续输液方法，则在重构30分钟内将重构溶液转移至输液袋。在转移后，输液袋的内容物充分混合。通过静脉内输液的施用通常经过约30至约60分钟的时间段提供。在某些实施例中，输液经过5、10、15、20分钟的时间提供。设想本文提供的药物组合物可与一种或多种抗肿瘤剂组合施用，其中抗肿瘤剂在本文提供的组合物施用前、与本文提供的组合物施用同时、或在本文提供的组合物施用后给予。药学可接受的抗肿瘤剂是本领域已知的。优选的抗肿瘤剂是于2014年8月22日提交的共同未决的美国专利申请14/466,765中公开的那些，所述美国专利申请全文以引用的方式并入本文。
本文提供的某些实施例涉及这样的输液方案，其需要将重构溶液转移到具有小于500mL体积的0.9％氯化钠(或其他药学可接受的静脉内溶液)的输液袋，并且经过小于30分钟的时间段通过静脉内输液施用。例如，使用200mL体积的0.9％氯化钠和12分钟输液时间。
苯达莫司汀的治疗有效量可通过主治诊断医师通过使用常规技术容易地测定。有效剂量可取决于许多因素而改变，所述因素包括疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康、苯达莫司汀的生物学效力、苯达莫司汀制剂和苯达莫司汀形式的施用途径。苯达莫司汀还可以更低的剂量水平施用，伴随逐步增加直至实现所需效应。
还在本文提供的范围内的是治疗慢性淋巴细胞性白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤或乳腺癌的方法，其包括给有此需要的患者施用治疗有效量的由如本文描述的组合物制备的制剂。
实例
本发明提供了下述实例以示出本说明书的某些方面，并且帮助本领域技术人员实践说明书。这些实例决不视为以任何方式限制说明书的范围。
材料：苯达莫司汀HCL，(Tianjin Pharmacn Medical Technology Co,Ltd,批次#130801)；甘露醇，Pearlitol 160C(Roquette，批号#52305973)；PVP,Plasdone K-17(Ashland,产品编号1172625，批号#052305973)；HPMCAS,Aquasolve HPMC-AS MF(Ashland,产品编号834121，批号#ASHMA1004F)；乙醇，USP级别UN1170,(200proof)(Koptec,PNV1001)；正丙醇(Macron Fine Chemicals,批次#0000040691)；甲醇(Omnisolv,MX0488-6)。
设备：配备UV检测器的Agilent 1100系列；Zorbax SB-C18,4.6x250mm,5um；Rigaku Smart-Lab X射线衍射系统，TA Instruments Q2000 DSC系统，TA InstrumentsQ50 TG系统，具有PAXcam3数码相机的Leica M80立体显微镜，Buchi B-191喷雾干燥器，使用长细焦点源和镍滤波器产生的Cu Kα辐射的入射束的PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪。配备Spot Insight彩色照相机的Leica DM LP显微镜。除非注明，使用具有一阶红色补偿器的交叉偏振器。
实例1：HPLC程序
苯达莫司汀和苯达莫司汀降解产物根据下文的方法1或方法2通过高效液相色谱进行测量。
方法1
Figure BDA0003658360550000311
方法1
参数 值
运行时间：36分钟
结果：
使用上文描述的方法1关于一些苯达莫司汀杂质的保留时间显示于表1中。
Figure BDA0003658360550000321
HP2是式V中可见的起因于HP1的进一步水解的化合物。
Figure BDA0003658360550000322
实例2：不含水解降解物的基于苯达莫司汀/甘露醇的组合物。
产生各自具有不同药物组合物的两个分批(分批1和分批2)，所述药物组合物包含以干粉形式且基本上不含水解降解物的固体分散体。对于每个分批，在分开容器中配制两种预干燥的中间组合物。对于分批1，配制由溶解于70ml水中的2380mg甘露醇组成的水性预干燥组合物。通过将1400mg苯达莫司汀溶解于70ml正丙醇中，配制非水性预干燥组合物。对于分批2，水性预干燥组合物由溶解于70ml水中的1190mg甘露醇组成。通过将700mg盐酸苯达莫司汀溶解于70ml乙醇中，配制非水性预干燥组合物。乙醇/苯达莫司汀溶液可冷却，以使可能的副反应程度降到最低。两个进料泵(参见图10)以这样的方式设置，使得赋形剂与API的比率对于分批1为1.8并且对于分批2为1.9。表2和3显示了用于分批1和分批2的过程参数。
所获得的喷雾干燥的粉末由白色的细颗粒组成。分批就残留水分、残留溶剂(经由TGA)和降解物的浓度进行测试。(HP2相关化合物，HP1相关化合物，苯达莫司汀的二聚体、甲酯和乙酯。)。结果在表4上可见。
如含有关于分批1的XRPD峰数据的表5上可见，该固体分散体中的显著晶体峰可归于甘露醇δ和α多晶型。未观察到对应于苯达莫司汀1型或苯达莫司汀3型的峰。(即没有关于1型的在8.3、14、16.8、18.5±0.2 2θ度处的峰，或关于3型的在7.9、10.6、15.5、19.7±0.22θ度处的峰)。
使用配备Spot Insight彩色照相机的Leica DM LP显微镜执行光学显微镜检查。除非注明，使用具有一阶红色补偿器的交叉偏振器。5×、10×、20×和40×物镜用于观察样品。将样品置于玻璃显微镜载玻片上，将11/2盖玻片置于样品上，并且将矿物油加入盖玻片的边缘，以通过毛细管作用覆盖样品。当在附图中提及时，使用干固定。使用Spot Advanced软件(v.4.5.9)在环境温度下采集图像。微米比例尺插入图像上作为粒径的参考。
Figure BDA0003658360550000331
Figure BDA0003658360550000332
Figure BDA0003658360550000341
Figure BDA0003658360550000342
Figure BDA0003658360550000351
图3显示了通过偏振光显微镜检查观察到的来自分批1的颗粒。我们注意到颗粒和颗粒聚集物显示出双折射、均匀性和在20-200微米内的直径。与XRPD数据组合的双折射性质指示固体分散体主要由在结晶甘露醇基质中嵌入的无定形苯达莫司汀构成。
如显示关于分批2的XRPD峰数据的表6上可见，该固体分散体中的显著晶体峰可归于甘露醇δ和α多晶型。观察到可对应于苯达莫司汀3型的一些峰(即在7.9、10.6、15.5、19.7±0.2 2θ度处的峰)。因此，我们惊讶地发现在分批2和分批1之间的实验条件中的修饰足以允许产生固体分散体，所述固体分散体含有除甘露醇和其他形式的苯达莫司汀之外的苯达莫司汀3型。
基于上文，我们出乎意料地发现在某一组过程参数下，能够产生均匀的固体分散体，以干粉形式，基本上不含水解降解物且包含无定形苯达莫司汀和结晶甘露醇，其基本上不含结晶形式的苯达莫司汀。本文描述的某些实施例包含除无定形苯达莫司汀之外的痕量结晶苯达莫司汀，所述痕量结晶苯达莫司汀在任何情况下基本上不含苯达莫司汀晶体多晶型1型或3型。
Figure BDA0003658360550000352
Figure BDA0003658360550000361
分批1和分批2中产生的固体分散体显示出在结晶甘露醇(其显示出双折射)和无定形苯达莫司汀(其未显示出双折射)之间的分布均匀性，如图3和图4中可见的。这种均匀性也已通过收集且分析来自分批内的多重样品以及通过DSC加以验证。
图5显示了分批1的XRPD衍射图。比较该图与专利US 8445524中报告和图6中显示的冻干组合物的XRPD衍射图，我们可见不仅分批1的固体分散体未显示出与苯达莫司汀3型相关的在7.9、10.6、15.5和19.7±0.2 2θ度处的显著峰，而且我们还观察到在固体混合物中包含的甘露醇多晶型物是不同的。(例如与甘露醇α多晶型相关的在角度13.74±0.2 2θ度处的峰不存在于图6中)。这证实除显示出不同的物理和化学特性之外，通过两个衍射图表征的组合物是独特和分开的。
实例3.无定形固体分散体。
产生各自具有不同药物组合物的两个分批(分批3和分批4)，所述药物组合物包含以干粉形式且基本上不含水解降解物的固体分散体。对于每个分批，在可接受容器中配制一种预干燥的中间组合物。这种预干燥的中间组合物由有机溶剂、盐酸苯达莫司汀和可溶解于有机溶剂中的赋形剂组成。使用非水性预干燥溶液。对于分批3，通过将600mg苯达莫司汀HCL和3000mg Plasdone K-17(聚乙烯吡咯烷酮，PVP)溶解于120ml纯乙醇中获得。PVP与苯达莫司汀的比率为5:1。因此，该分批的总固体比率为3.0％。分批4通过将300mg苯达莫司汀HCL和900mg HPMC-AS溶解于40ml纯甲醇中获得。HPMC-AS与苯达莫司汀的比率为3:1。用于分批4的总固体比率为3.8％。
Figure BDA0003658360550000371
所获得的喷雾干燥的粉末由白色的细颗粒组成。分批就残留水分、残留溶剂(经由TGA)和降解物的浓度进行测试。结果在表8上可见。
对分批3和4进行固相表征测试。关于分批3和4的XRPD衍射图分别在图7和9中可见。根据这些衍射图，惊讶地发现尽管苯达莫司汀HCL具有结晶趋势，但具有PVP和HPMC-AS的两个固体分散体均为无定形的且基本上不含结晶形式。
Figure BDA0003658360550000372
Figure BDA0003658360550000381
图8显示了关于分批3的偏振光显微镜检查照片。任何双折射的缺乏证实固体分散体采取包含在无定形PVP基质中的无定形苯达莫司汀的干粉颗粒的形式。
实例4：连续输液过程。
通过添加39.6ml乙醇重构含有100mg苯达莫司汀和500mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的小瓶。通过振荡且提供10分钟以允许完全溶解，非水性溶液准备用于输液。重构溶液是澄清的且不含颗粒物。所得到的溶液的体积为约40ml。所得到的溶液中的苯达莫司汀浓度为约2.5mg/ml。具有重构苯达莫司汀的小瓶附接至图12中所示的连续输液系统。
含有500ml 0.9％氯化钠注射用水溶液的输液袋附接至图12中所示的连续输液系统。输液袋和重构小瓶经由药学可接受的管道联接至多通道输液泵。输液泵具有小体积的输液容量，从而允许以极小体积流速精确控制流速。
为了获得约30分钟的所需输液时间，用于专用于氯化钠水溶液的通道的流速设为约16.67ml/分钟。用于非水性苯达莫司汀溶液的流速设为约1.334ml/分钟。考虑重构小瓶中2.5mg/ml的苯达莫司汀浓度，非水性苯达莫司汀溶液的质量流速对应于约3.334mg/分钟的苯达莫司汀。
0.9％氯化钠水溶液和非水性乙醇/苯达莫司汀溶液两者均通过如图12中所示的线内混合器连续混合。通过适当提供足够的停留时间、湍流和如设计线内混合器领域中众所周知的设计特点，两个进入流均完全混合，并且在混合器的出口处的溶液是均匀的。输液到患者内的溶液中的苯达莫司汀浓度为约0.2mg/ml。
线内混合器的出口和对患者的入口点之间的管道的内管体积为0.1ml，并且线内混合器体积为0.5ml。这意指对于约18ml/分钟的组合流速，在其中苯达莫司汀直接接触水性溶液的持续时间为约0.033分钟或约2秒。考虑该短持续时间，与具有以小时而不是秒测量的反应半衰期的苯达莫司汀水解反应的动力学组合，可得出结论，连续输液系统将基本上不含水解降解物的苯达莫司汀溶液递送至患者。
实例5：用于甘露醇/苯达莫司汀制剂的连续输液过程。
通过添加10ml DMSO重构含有100mg苯达莫司汀和120mg甘露醇的小瓶。可替代地，代替DMSO，可使用NMP、DMA、DMI、PEG、PG或甘油。甘露醇在DMSO中的溶解度与在水中(～36mg/ml)大约相同，这意指所得到的溶液从饱和和沉淀点(即在约30％的饱和点处)处显著去除。通过振荡且提供10分钟以允许完全溶解，非水性溶液准备用于输液。重构溶液是澄清的且不含颗粒物。所得到的溶液的体积为约10ml。所得到的溶液中的苯达莫司汀浓度为约10.0mg/ml。具有重构苯达莫司汀的小瓶附接至图12中所示的连续输液系统。
含有300ml 0.9％氯化钠注射用水溶液的输液袋附接至图12中所示的连续输液系统。输液袋和重构小瓶经由药学可接受的管道联接至多通道输液泵。输液泵具有小体积的输液容量，从而允许以极小体积流速精确控制流速。
为了获得约10分钟的所需输液时间，用于专用于氯化钠水溶液的通道的流速设为约30ml/分钟。用于非水性苯达莫司汀溶液的流速设为约1.0ml/分钟。考虑重构小瓶中10.0mg/ml的苯达莫司汀浓度，非水性苯达莫司汀溶液的质量流速对应于约10.0mg/分钟的苯达莫司汀。
0.9％氯化钠水溶液和非水性DMSO/苯达莫司汀溶液两者均通过如图12中所示的线内混合器连续混合。通过适当提供足够的停留时间、湍流和如设计线内混合器领域中众所周知的设计特点，两个进入流均完全混合，并且在混合器的出口处的溶液是均匀的。输液到患者内的溶液中的苯达莫司汀浓度为约0.32mg/ml。
线内混合器的出口和对患者的入口点之间的管道的内管体积为约0.1ml，并且线内混合器体积为约0.5ml。这意指对于约31ml/分钟的组合流速，在其中苯达莫司汀直接接触水性溶液的持续时间为约0.0193分钟或约1.16秒。考虑该短持续时间，与具有以小时而不是秒测量的反应半衰期的苯达莫司汀水解反应的动力学组合，可得出结论，连续输液系统将基本上不含水解降解物的苯达莫司汀溶液递送至患者。
说明书中提及的所有专利、专利申请和公开均指示说明书所属领域普通技术人员的水平。所有专利、专利申请和公开均以引用的方式并入本文，其程度与每个个别公开特别且个别指出以引用的方式并入相同。
本文举例说明性描述的说明书适当地可在不存在本文未具体公开的任何元素的情况下进行实践。因此，例如，在本文的每种情况下，术语“包含”、“基本上由……组成”和“由……组成”中的任一个可替换为另外两个术语中的任一。已采用的术语和表达用作描述性而非限制性术语，并且不存在此类术语和表达的使用排除所示和所述特点的任何等价物或其一部分的意图，而是应认识到各种修饰在权利要求的范围内是可能的。因此，应当理解尽管本说明书已通过优选实施例和任选特点具体公开，但本领域技术人员可采取本文公开的概念的修饰和变化，并且此类修饰和变化视为在如由所附权利要求限定的本说明书的范围内。

Claims (10)

1.一种固体分散体组合物，其包含：
a.固体形式的一种或多种赋形剂；和
b.选自结晶氮芥化合物和无定形氮芥化合物及其组合的固体形式的氮芥化合物。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述氮芥化合物选自环磷酰胺、白消安、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、美法仑、乌拉莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、洛莫司汀及其盐和组合。
3.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述氮芥化合物是苯达莫司汀。
4.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述氮芥化合物是盐酸苯达莫司汀。
5.根据权利要求4所述的固体分散体，其中所述盐酸苯达莫司汀选自1型盐酸苯达莫司汀、2型盐酸苯达莫司汀、3型盐酸苯达莫司汀、4型盐酸苯达莫司汀、无定形苯达莫司汀及其混合物。
6.根据权利要求4所述的固体分散体，其中所述盐酸苯达莫司汀是2型盐酸苯达莫司汀、4型盐酸苯达莫司汀、或无定形苯达莫司汀或其混合物。
7.根据权利要求4所述的固体分散体，其中所述盐酸苯达莫司汀是结晶的，并且基本上不含在XRPD衍射图上具有在角度8.3、14、16.8、18.5±0.2 2θ度处的峰的形式。
8.根据权利要求4所述的固体分散体，其中所述盐酸苯达莫司汀是结晶的，并且基本上不含在XRPD衍射图上具有在角度7.9、10.6、15.5和19.7±0.2 2θ度处的峰的形式。
9.根据权利要求4所述的固体分散体，其中所述盐酸苯达莫司汀是无定形的。
10.根据前述权利要求中任一项所述的固体分散体，其还包含以固体形式的一种或多种药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
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