JP2020055831A - ベンダムスチン固体分散体及び持続注入 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年3月13日に出願された米国仮特許出願第61/952,624号の利益を主張するものであり、参照により、その内容全体が本明細書に組み込まれる。
ナイトロジェンマスタード化合物の固体分散体を含む組成物、それらの調製方法、及びそれらの使用方法が、本明細書に提供される。
本明細書に提供される組成物に言及する場合、別途指定のない限り、以下の用語は以下の意味を有する。別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の1つの用語に対して複数の定義が存在する場合、別途記載のない限り、本節における定義が優先されるものとする。
薬学的に許容される賦形剤を含むベンダムスチン塩酸塩の固体分散体が、本明細書に提供される。これらのベンダムスチン塩酸塩の固体分散体に関するスペクトルデータおよび顕微鏡データは、図1〜9に示され、これらの形態の各々を調製する方法が提供される。
分析
調製方法
使用方法
以下の方法1または方法2に従って、高速液体クロマトグラフィーによりベンダムスチン及びベンダムスチン分解生成物を測定した。
方法1
パラメータ 値
カラム Zorbax SB−C18、4.6×250mm、5um
(C18 4×3mm Phenomenex
Security Guard付き)
カラム温度 30℃
検出器波長 230nm
移動相A: 水中0.1% TFA
移動相B: 水中0.1% TFA:ACN(1:1)
勾配: 0分、20%B
1分、20%B
24分、90%B
30分、90%B
31分、20%B
注射量: 10uL
流量: 1.0mL/分
実行時間: 36分
結果:
各々が、乾燥粉末の形態で固体分散体を含み、加水分解物を実質的に含まない異なる薬学的組成物である、2つのバッチ(バッチ1及びバッチ2)を生成した。各バッチにつき、2つの予備乾燥中間組成物を別々の容器内で調合した。バッチ1では、70mlの水に溶解させた2380mgのマンニトールからなる水性の予備乾燥組成物を調合した。70mlのn−プロパノールに1400mのベンダムスチンを溶解させることによって、非水性の予備乾燥組成物を調合した。バッチ2では、水性の予備乾燥組成物は、70mlの水に溶解させた1190mgのマンニトールからなっていた。非水性の予備乾燥組成物は、700mgのベンダムスチン塩酸塩を70mlのエタノールに溶解させることによって調合した。エタノール/ベンダムスチン溶液は、潜在的な副反応の程度を最小限に抑えるために冷却することができる。両方の供給ポンプ(図10を参照)は、賦形剤対APIの比が、バッチ1では1.8、バッチ2では1.9になるように設定した。表2及び3は、バッチ1及びバッチ2のプロセスパラメータを示す。
各々が、乾燥粉末の形態で固体分散体を含み、加水分解物を含まない異なる薬学的組成物である、2つのバッチ(バッチ3及びバッチ4)を生成した。各バッチにつき、1つの予備乾燥中間組成物を許容される容器内で調合した。この予備乾燥中間組成物は、有機溶媒、ベンダムスチン塩酸塩、及び有機溶媒に溶解可能な賦形剤を含んでいた。水性の予備乾燥溶液は使用されなかった。バッチ3は、600mgのベンダムスチンHCL及び3000mgのPlasdone K−17(ポリビニルピロリドン、PVP)を120mlの純粋なエタノールに溶解させることによって得た。PVP対ベンダムスチンの比は5:1であった。よって、このバッチの全固形分の割合は3.0%であった。バッチ4は、300mgのベンダムスチンHCL及び900mgのHPMC−ASを40mlの純粋なメタノールに溶解させることによって得た。HPMC−AS対ベンダムスチンの比は3:1であった。バッチ4の全固形分の割合は3.8%であった。
100mgのベンダムスチン及び500mgのポリビニルピロリドン(PVP)を含むバイアルを、39.6mlのエタノールを加えることにより構成する。振盪させ、10分かけて完全に溶解させることにより、非水溶液が注入できる状態となる。再構成された溶液は、透明で、粒子を含まない。得られた溶液の体積は、約40mlである。得られた溶液中のベンダムスチン濃度は、約2.5mg/mlである。再構成ベンダムスチンを含むバイアルは、図12に示す持続注入システムに取り付けられる。
100mgのベンダムスチン及び120mgのマンニトールを含むバイアルを、10mlのDMSOを加えることにより再構成する。代替として、DMSOの代わりに、NMP、DMA、DMI、PEG、PG、またはグリセリンが使用されてもよい。DMSO中のマンニトールの溶解度は水中とほぼ同じであり(約36mg/ml)、これは、得られた溶液が飽和点及び沈殿点から大幅に離れている(すなわち、飽和点の約30%)ことを意味する。振盪させ、10分かけて完全に溶解させることにより、非水溶液が注入できる状態となる。再構成された溶液は、透明で、粒子を含まない。得られた溶液の体積は、10mlである。得られた溶液中のベンダムスチン濃度は、約10.0mg/mlである。再構成ベンダムスチンを含むバイアルは、図12に示す持続注入システムに取り付けられる。
Claims (94)
- a.1つ以上の賦形剤の固体形態と、
b.結晶性ナイトロジェンマスタード化合物及び非晶質ナイトロジェンマスタード化合物、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択されるナイトロジェンマスタード化合物の固体形態と、を含む、固体分散体組成物。 - 前記ナイトロジェンマスタード化合物は、シクロホスファミド、ビスルファン、クロラムブシル、カルムスチン、メルファラン、ウラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、ルムスチン、ならびにそれらの塩及び組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の前記固体分散体。
- 前記ナイトロジェンマスタード化合物は、ベンダムスチンである、請求項1に記載の前記固体分散体。
- 前記ナイトロジェンマスタード化合物は、ベンダムスチン塩酸塩である、請求項1に記載の前記固体分散体。
- 前記ベンダムスチン塩酸塩は、形態1のベンダムスチン塩酸塩、形態2のベンダムスチン塩酸塩、形態3のベンダムスチン塩酸塩、形態4のベンダムスチン塩酸塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項4に記載の前記固体分散体。
- 前記ベンダムスチン塩酸塩は、形態2のベンダムスチン塩酸塩、形態4のベンダムスチン塩酸塩、もしくは非晶質ベンダムスチン、またはそれらの混合物である、請求項4に記載の前記固体分散体。
- 前記ベンダムスチン塩酸塩は、結晶性であり、8.3、14、16.8、18.5±0.2度2θの角度でXRPD回折図上にピークを有する形態を実質的に含まない、請求項4に記載の前記固体分散体。
- 前記ベンダムスチン塩酸塩は、結晶性であり、7.9、10.6、15.5、及び19.7±0.2度2θの角度でXRPD回折図上にピークを有する形態を実質的に含まない、請求項4に記載の前記固体分散体。
- 前記ベンダムスチン塩酸塩は、非晶質である、請求項4に記載の前記固体分散体。
- 1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を固体形態でさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の前記固体分散体。
- 噴霧乾燥固体分散体、流動床噴霧乾燥固体分散体、または造粒固体分散体である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の前記固体分散体。
- 糖賦形剤または糖アルコール賦形剤をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の前記固体分散体。
- 前記賦形剤は、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ラクトース、スクロース、グリコース、マルトース、トレハロース、ブドウ糖、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項12に記載の前記固体分散体。
- 前記賦形剤は、マンニトールである、請求項13に記載の前記固体分散体。
- 前記マンニトールは、斜方晶系多形αマンニトール、斜方晶系多形βマンニトール、単斜晶系多形δマンニトール、非晶質マンニトール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項14に記載の前記固体分散体。
- ナイトロジェンマスタード化合物対賦形剤の重量比は、5:1〜約1:20である、請求項12に記載の前記固体分散体。
- ナイトロジェンマスタード化合物対賦形剤の重量比は、1:1.8である、請求項14に記載の前記固体分散体。
- ナイトロジェンマスタード化合物対賦形剤の重量比は、1:1.2である、請求項14に記載の前記固体分散体。
- ポリマー賦形剤を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の前記固体分散体。
- 前記ポリマー賦形剤は、ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC−AS)、エチレングリコール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルカプロラクタム、酢酸セルロース、エチルセルロース、メタクリル酸メチル、メタクリル酸、それらのポリマー及びコポリマーからなる群から選択される、請求項19に記載の前記固体分散体。
- 非水性の水不混和性溶媒をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の前記固体分散体。
- 前記非水性溶媒は、ペルフルオロヘキサン、ペルフレナペント、ヘキサフルオロベンゼン、ペルフルオロメチルシクロヘキサン、フロリナート、ペルフルオロオクタン、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項21に記載の前記固体分散体。
- 非水性の水混和性溶媒または非水性の部分水混和性溶媒をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の前記固体分散体。
- 前記非水性溶媒は、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソ−プロパノール、n−ブタノール、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、1−ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルアセトアミド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサン、n−メチル−2−ピロリドン(NMP)、ジメチルホルムアミド(DMF)、tert−ブチルメチルエーテル、エチルエーテル、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、メチルエチルケトン、酢酸プロピル、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項23に記載の前記固体分散体。
- 加水分解物を実質的に含まない、請求項1〜24のいずれか一項に記載の前記固体分散体。
- ベンダムスチンに対して3.5または3.0または2.5%未満の加水分解物以外の全ベンダムスチン分解生成物を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の前記固体分散体。
- 任意の分解生成物は、高速液体クロマトグラフィーによってベンダムスチンに対する面積率として測定される、請求項25〜26のいずれか一項に記載の前記固体分散体。
- 結晶マンニトールのマトリックス中に均一に分散した非晶質ベンダムスチンを含む、請求項1に記載の前記固体分散体。
- 結晶マンニトール及び非晶質マンニトールの混合物中に均一に分散した非晶質ベンダムスチンを含む、請求項1に記載の前記固体分散体。
- マンニトールのマトリックス中に均一に分散した非晶質ベンダムスチンを含み、8.3、14、16.8、18.5±0.2度2θでXRPDピーク、または7.9、10.6、15.5、19.7±0.2度2θでピークを示すベンダムスチン結晶形態を実質的に含まない、請求項1に記載の前記固体分散体。
- 結晶マンニトールのマトリックス中に均一に分散した非晶質ベンダムスチンを含み、8.3、14、16.8、18.5±0.2度2θでXRPDピーク、または7.9、10.6、15.5、19.7±0.2度2θでピークを示すベンダムスチン結晶形態を実質的に含まない、請求項1に記載の前記固体分散体。
- 非晶質ポリマー賦形剤のマトリックス中に均一に分散した非晶質ベンダムスチンを含む、請求項19に記載の前記固体分散体。
- 非晶質PVPまたは非晶質HPMC−ASのマトリックス中に均一に分散した非晶質ベンダムスチンを含む、請求項19に記載の前記固体分散体。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の前記固体分散体を含む、薬学的組成物。
- ベンダムスチン塩酸塩、マンニトール、及び微量のn−メチル−2−ピロリドン(NMP)またはジメチルスルホキシド(DMSO)を含み、ベンダムスチン塩酸塩対マンニトールの重量比は、約1:1.2または1:1.8である、安定な噴霧乾燥調製物。
- ベンダムスチン塩酸塩、マンニトール、及び微量のn−プロパノールを含み、ベンダムスチン塩酸塩対マンニトールの前記重量比は、約1:1.2または1:1.8である、安定な噴霧乾燥調製物。
- ベンダムスチン塩酸塩、マンニトール、及び微量のn−メチル−2−ピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、またはn−プロパノールを含み、ベンダムスチン塩酸塩対マンニトールの前記重量比は、約1:1.7である、安定な噴霧乾燥調製物。
- ベンダムスチン塩酸塩、マンニトール、及び微量のペルフルオロヘキサン、またはペルフルオロオクタンを含み、ベンダムスチン塩酸塩対マンニトールの前記重量比は、約1:1.2または約1:1.8.である、安定な噴霧乾燥調製物。
- ベンダムスチン塩酸塩、マンニトール、及び微量のペルフルオロヘキサン、またはペルフルオロオクタンを含み、ベンダムスチン塩酸塩対マンニトールの前記重量比は、約1:1.7である、安定な噴霧乾燥調製物。
- 請求項1〜39のいずれか一項に記載の前記固体形態または薬学的組成物を含む、薬学的剤形。
- 約10mg〜約200mgのベンダムスチンを含む、請求項40に記載の前記薬学的剤形。
- 約25mgのベンダムスチンを含む、請求項40に記載の前記薬学的剤形。
- 約100mgのベンダムスチンを含む、請求項40に記載の前記薬学的剤形。
- 約1:1.2のベンダムスチン対マンニトールの重量比でマンニトールを含む、請求項40に記載の前記薬学的剤形。
- 約1:1.7のベンダムスチン対マンニトールの重量比でマンニトールを含む、請求項40に記載の前記薬学的剤形。
- 約1:1.8のベンダムスチン対マンニトールの重量比でマンニトールを含む、請求項40に記載の前記薬学的剤形。
- ベンダムスチン流動性乾燥粉末調製物を調製する方法であって、
a.ベンダムスチンを水溶液中に約1%〜約100%(v/v)で溶解して予備乾燥溶液を形成することと、
b.前記予備乾燥溶液を乾燥させることと、を含む、前記方法。 - 前記水溶液は、pH調整剤と、加水分解物の形成を最小限に抑える塩素イオンを提供する薬剤と、を含む、請求項47に記載の前記方法。
- 前記乾燥ステップは、噴霧乾燥、流動床噴霧乾燥、噴霧造粒、連続凍結乾燥、またはそれらの組み合わせを含む、請求項47に記載の前記方法。
- 前記水性溶媒の濃度は、約1%〜約99.99%である、請求項47に記載の前記方法。
- 前記pH調整剤または塩素イオンを提供する薬剤は、トリフルオロ酢酸、フルオロ酢酸、酢酸、クエン酸、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウムのうちの1つ以上から選択される、請求項47に記載の前記方法。
- 賦形剤は、乾燥前に加えられる、請求項47に記載の前記方法。
- 前記乾燥粉末調製物中のベンダムスチン対賦形剤の重量比は、5:1〜1:20である、請求項52に記載の前記方法。
- 前記乾燥粉末調製物中のベンダムスチン対賦形剤の前記重量比は、約1:1.2または約1:1.8である、請求項52に記載の前記方法。
- 前記乾燥粉末調製物中のベンダムスチン対賦形剤の前記重量比は、約1:1.7である、請求項52に記載の前記方法。
- 前記賦形剤は、マンニトール、ポリビニルピロリドン、HPMC−ASのうちの1つ以上から選択される、請求項52に記載の前記方法。
- ベンダムスチン乾燥粉末調製物を調製する方法であって、:
a.ベンダムスチンを非水溶液中に約1%〜約100%(v/v)で溶解して予備乾燥溶液を形成することと、
b.前記予備乾燥溶液を乾燥させることと、を含む、前記方法。 - 前記水溶液は、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソ−プロパノール、n−ブタノール、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、1−ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルアセトアミド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサン、n−メチル−2−ピロリドン(NMP)、ジメチルホルムアミド(DMF)、tert−ブチルメチルエーテル、エチルエーテル、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、メチルエチルケトン、酢酸プロピル、ペルフルオロヘキサン、ペルフレナペント、ヘキサフルオロベンゼン、ペルフルオロメチルシクロヘキサン、フロリナート、ペルフルオロオクタン、またはそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒を含む、請求項57に記載の前記方法。
- 前記乾燥ステップは、噴霧乾燥、流動床噴霧乾燥、噴霧造粒、連続凍結乾燥、またはそれらの組み合わせを含む、請求項57に記載の前記方法。
- 前記水性溶媒の濃度は、約1%〜約99.99%である、請求項57に記載の前記方法。
- 賦形剤は、乾燥前に加えられる、請求項57に記載の前記方法。
- 前記乾燥粉末調製物中のベンダムスチン対賦形剤の重量比は、5:1〜1:20である、請求項61に記載の前記方法。
- 前記乾燥粉末調製物中のベンダムスチン対賦形剤の前記重量比は、約1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、または1:6である、請求項61に記載の前記方法。
- 前記賦形剤は、ポリビニルピロリドンまたはHPMC−ASのうちの1つ以上から選択される、請求項61に記載の前記方法。
- ベンダムスチン乾燥粉末調製物を調製する方法であって、
a.連続動作モードにおいて、ベンダムスチン及び水混和性有機溶媒または水不混和性有機溶媒または部分水混和性有機溶媒を、水を用いたときのその飽和点よりも高い合計濃度で含む非水溶液を、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む水溶液と組み合わせるステップと、
b.前記得られた組み合わせ溶液を乾燥させるステップと、を含む、前記方法。 - 組み合わせた後の前記非水性溶媒の濃度は、約1%〜約100%(v/v)である、請求項65に記載の前記方法。
- 前記乾燥ステップは、噴霧乾燥、流動床噴霧乾燥、噴霧造粒、連続凍結乾燥、またはそれらの組み合わせを含む、請求項65に記載の前記方法。
- 前記ベンダムスチンの濃度は、前記非水性溶媒中で約0.25〜200mg/mLである、請求項65に記載の前記方法。
- 前記非水溶液及び水溶液は、5:1〜1:20の前記乾燥粉末中のベンダムスチン対賦形剤の比を提供する割合で組み合わせられる、請求項65に記載の前記方法。
- 前記非水溶液及び水溶液は、約1:1.2、約1:1.7、または約1:1.8の前記乾燥粉末中のベンダムスチン対賦形剤の比を提供する割合で組み合わせられる、請求項65に記載の前記方法。
- 前記薬学的に許容される賦形剤は、マンニトールである、請求項65に記載の前記方法。
- 前記乾燥ステップは、
a.1つ以上の噴霧器ノズルを通して乾燥チャンバ内に前記予備乾燥溶液(複数可)を連続的に供給することと、
b.高エンタルピーの空気または不活性ガスまたはそれらの組み合わせを、真空を適用してまたは適用せずに、前記乾燥チャンバ内に連続的に吹き込むことと、を含む、請求項47または57または65に記載の前記方法。 - 請求項47〜72のいずれか一項に記載の前記方法から得られる、乾燥粉末。
- 約0.25〜約300mg/mLの濃度のベンダムスチン、約0.25mg/mL〜約500mg/mLの濃度の賦形剤、及び水不混和性または部分水混和性の非水性溶媒を含む、連続乾燥のための予備乾燥製剤。
- 約0.25〜約300mg/mLの濃度のベンダムスチン、約0.25mg/mL〜約500mg/mLの濃度の賦形剤、pH調整剤、及び水を含む、連続乾燥のための予備乾燥製剤。
- 0.25mg/ml〜300mg/mlの濃度の水混和性または水不混和性または部分水混和性の非水性溶媒中のベンダムスチンの第1の製剤、及び0.25mg/ml〜500mg/mlの濃度の水溶液中のマンニトールの第2の製剤を含む、連続乾燥のための予備乾燥製剤のセット。
- 患者における医学的状態を治療するための方法であって、請求項1〜76のいずれか一項に記載の前記調製物を薬学的に許容される溶媒に溶解させて薬学的に許容される溶液を生成するステップと、前記患者に治療有効量の前記溶液を投与するステップと、を含み、前記状態は、前記調製物を用いた治療に適している、前記方法。
- 前記状態は、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、乳癌、小細胞肺癌、及び/または自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項77に記載の前記治療方法。
- 1つ以上の抗腫瘍剤と併用して投与することを含む、請求項78に記載の前記治療方法。
- 前記抗腫瘍剤は、CD20に特異的な抗体である、請求項79に記載の前記治療方法。
- 薬学的に許容される容器内にベンダムスチンの量に対してHP1を実質的に含まないベンダムスチンを含み、HP1の量は、製造開始の時点で測定される、非経口投与のための薬学的剤形。
- 前記薬学的に許容される容器は、約10〜約500mg/容器のベンダムスチンを含む、請求項81に記載の前記薬学的剤形。
- 5、3、2、1分以内、または1分未満で薬学的に許容される形態に再構成され得る、請求項81に記載の前記薬学的剤形。
- 約1:1.8、約1:1.7、または約1:1.2のベンダムスチン対マンニトールの重量比でマンニトールをさらに含有する、請求項83に記載の前記薬学的剤形。
- 前記HP1の量は、製造開始の時点で測定される、請求項4に記載の前記固体分散体を含む経口薬学的剤形。
- ベンダムスチン生成物に関する行政庁の認可を得るための方法であって、改善は、製造開始の時点でHP1を実質的に含まないベンダムスチン生成物について3.5%(ベンダムスチンの面積率)未満のベンダムスチン分解物の出荷規格を設定することを含む、前記方法。
- 最終生成物中のベンダムスチン分解物の濃度を、それらが製造開始の時点でHP1を実質的に含まないように、またベンダムスチン分解物の前記濃度が有効期限切れの時点で6.0%未満となるように制御することを含む、ベンダムスチンの乾燥粉末調製物を製造するためのプロセスであって、前記生成物は、5℃〜25℃で保存される、前記プロセス。
- ナイトロジェンマスタード化合物を患者に投与するための方法であって、
a.静脈内輸液の流れを、ナイトロジェンマスタード化合物を含む第2の溶液と30、20、10、5秒以下の期間にわたって接触させるステップと、
b.前記溶液を連続動作モードで混合して混合溶液を提供するステップと、
c.前記混合溶液を前記患者に投与し、それによって前記ナイトロジェンマスタード化合物の用量を5、10、15、20、30、45、60分の期間にわたって送達するステップと、を含む、前記方法。 - 前記第2の溶液は、約30、15、10、5、2.5、1mg/mlの濃度のベンダムスチン塩酸塩と、ベンダムスチンに対して3.5または3.0または2.5%未満の加水分解物以外の全ベンダムスチン分解生成物と、を含む、請求項88に記載の前記方法。
- 第2の溶液は、マンニトールまたはPVPをさらに含む、請求項88に記載の前記方法。
- a.前記静脈内輸液を含む第1の貯留器と、
b.前記第2の溶液を含む第2の貯留器と、
c.前記静脈内輸液と前記第2の溶液とを混合することが可能な混合デバイスと、
d.前記混合溶液を患者の血流に送達することが可能な送達デバイスと、
e.前記貯留器を前記混合デバイスと動作可能に連結する第1の槽と、
f.バイアルを前記混合デバイスと動作可能に連結する第2の槽と、
g.前記混合デバイスを前記送達デバイスと動作可能に連結する第3の槽と、を備える、請求項88に記載の前記方法のための、装置。 - 前記静脈内輸液の流量を制御する事が可能な第1のポンプと、前記第2の溶液の流量を制御する事が可能な第2のポンプと、をさらに備える、請求項91に記載の前記装置。
- 約0.9%の塩化ナトリウム、約0.8、0.6、0.4、0.2mg/mlのベンダムスチン塩酸塩、及びベンダムスチンに対して3.5または3.0または2.5%未満の全ベンダムスチン分解生成物を含み、加水分解物を実質的に含まない、輸液。
- 約0.9%塩化ナトリウム、約0.8、0.6、0.4、0.2mg/mlのベンダムスチン塩酸塩、及びベンダムスチンに対して3.5または3.0または2.5%未満の全ベンダムスチン分解生成物を含み、HP1を実質的に含まない、輸液。
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