ES2326402B1 - Procedimiento para la preparacion de combinaciones amorfas de antagonistas del receptor de angiotensina ii y diureticos. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de combinaciones amorfas de antagonistas del receptor de angiotensina ii y diureticos. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la preparación de
combinaciones a-
morfas de antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos.
morfas de antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de combinaciones amorfas de
fármacos antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos
en forma de partículas micrónicas, que comprende introducir en un
recipiente de formación de partículas una solución con los
principios activos, y un fluido comprimido en condiciones
supercríticas, en donde el recipiente en el que se forman las
partículas se encuentra a una presión comprendida entre la presión
atmosférica y 10 bares. También se refiere a las combinaciones
amorfas obtenibles de acuerdo con el procedimiento de la invención,
a su utilización para la preparación de formas farmacéuticas
sólidas para su administración por vía oral, y también a dichas
formas farmacéuticas sólidas. Dichas combinaciones amorfas
presentan una buena estabilidad y se mantienen en estado amorfo
tras periodos largos de almacenamiento.
Description
Procedimiento para la preparación de
combinaciones amorfas de antagonistas del receptor de angiotensina
II y diuréticos.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de combinaciones amorfas de
fármacos antagonistas del receptor de angiotensina II y
diuréticos.
Los antagonistas del receptor de angiotensina II
son fármacos que se pueden emplear para el tratamiento de la
hipertensión. Entre ellos se pueden mencionar, según su Denominación
Común Internacional (DCI):
- -
- losartán, descrito en la solicitud de patente europea EP-A-0253310,
- -
- valsartán, descrito en la solicitud de patente europea EP-A-0443983,
- -
- irbesartán, descrito en la solicitud de patente europea EP-A.0454511,
- -
- candesartán, descrito en la solicitud de patente europea EP-A-0459136,
- -
- telmisartán, descrito en la solicitud de patente europea EP-A-0502314,
- -
- tasosartán, descrito en la patente norteamericana US5149699,
- -
- olmesartán, descrito en la solicitud de patente europea EP-A-0503785, y
- -
- eprosartán, descrito en la solicitud de europea EP-A-0403159.
\vskip1.000000\baselineskip
La hidroclorotiazida (en adelante HCTZ) es un
compuesto diurético que pertenece al grupo de las tiazidas, y que se
encuentra descrito en la patente norteamericana US3025292.
Resulta bien conocido desde hace décadas que los
compuestos diuréticos en general, y la HCTZ en particular, son
útiles también en los tratamientos antihipertensivos, ya que
contribuyen a reducir el volumen circulatorio total (acción
diurética) y a reducir la carga salina (acción salurética).
La HCTZ es uno de los diuréticos
antihipertensivos más empleados, y actualmente tiene un uso muy
extendido en tratamientos de la hipertensión, principalmente
asociado a otros tipos de fármacos antihipertensivos (captoprilo,
enalaprilo, fosinoprilo, quinaprilo, candesartán, telmisartán,
irbesartán, valsartán, losartán, etc.).
Así por ejemplo en la solicitud de patente
europea EP-A-0324377 se describe la
asociación de antagonistas del receptor de angiotensina II, entre
ellos losartán, con diuréticos.
En la solicitud de patente PCT
WO-A-03/059327 se describe que la
combinación de telmisartán e hidroclorotiazida presenta efectos
sinérgicos en el tratamiento de la hipertensión.
En el contexto del desarrollo de formas sólidas
orales para el tratamiento de la hipertensión, en las solicitudes
de patente PCT WO-A-97/49394 y
WO-A-2005/041941 se describen
mezclas que comprenden valsartán e HCTZ.
En la solicitud de patente europea
EP-A-0747050 se describe una
formulación que comprende irbesartán e hidroclorotiazida.
En la base datos de la Agencia Española del
Medicamento y Productos Sanitarios se pueden encontrar
especialidades farmacéuticas que incluyen combinaciones de
antagonistas de angiotensina II e HCTZ. Entre ellas se pueden
mencionar, por ejemplo, ATACAND PLUS (candesartán cilexetilo),
CO-DIOVAN FORTE (valsartán), FORTZAAR (losartán
potásico), MICARDIS (telmisartán), COAPROVEL (irbesartán), y
FUTURAN PLUS (eprosartán).
Las ventas anuales en todo el mundo de
especialidades farmacéuticas que incluyen combinaciones de
antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos superan
los 8.000 millones de dólares.
Es conocido que un compuesto amorfo presenta en
general una velocidad de disolución y una solubilidad absoluta más
elevadas que el correspondiente compuesto cristalino. En el caso de
principios activos farmacéuticos la velocidad de disolución
adquiere una gran importancia, ya que la misma afecta a la
biodisponibilidad del principio activo.
\newpage
Por ello, no es de extrañar que en el estado de
la técnica se encuentren desarrollos para preparar antagonistas del
receptor de angiotensina II en estado amorfo, y eventualmente
composiciones farmacéuticas de los mismos con diuréticos como la
HCTZ.
Así por ejemplo, en la solicitud de patente PCT
WO-A-02/06253 se describe un
procedimiento para obtener sales amorfas de valsartán. También se
indica en la misma que el valsartán en forma de ácido libre es
prácticamente amorfo y que dadas sus características físicas
presenta inconvenientes para ser empleado en la preparación de
composiciones farmacéuticas.
En la solicitud de patente PCT
WO-A-2004/083192 se describen
procedimientos para preparar valsartán amorfo por precipitación de
disoluciones de valsartán en distintos disolventes orgánicos.
En la solicitud de patente PCT
WO-A-03/050110 se describe un
procedimiento para preparar irbesartán en forma amorfa que incluye
la disolución de irbesartán cristalino en un disolvente
determinado, la posterior evaporación del mismo, y el secado del
producto obtenido.
En las solicitudes de patente PCT
WO-A-03/059327 y
WO-A-2006/063737 se describen
comprimidos bicapa que comprenden telmisartán en forma amorfa e
HCTZ. El telmisartán amorfo se puede obtener por cualquier método
del estado de la técnica, aunque preferiblemente se obtiene por un
procedimiento de atomización llevado a cabo bajo unas condiciones
específicas.
En las solicitudes de patente PCT
WO-A-2005/077941,
WO-A-2005/123721 y
WO-A-2006/048237 se describen
diferentes formas polimórficas de candesartán cilexetilo y
procedimientos para obtenerlas, entre las que se encuentra un
producto amorfo.
En la solicitud de patente PCT
WO-A-2008/012371 se describen
procedimientos de liofilización o precipitación para preparar
candesartán cilexetilo amorfo.
En las solicitudes de patente PCT
WO-A-03/048135 y
WO-A-2004/039352 se describen
procedimientos para obtener losartán potásico en forma amorfa por
liofilización y/o atomización.
En la solicitud de patente PCT
WO-A-2004/064834 se describe la
estabilización de losartán potásico amorfo por atomización de una
solución acuosa del principio activo con un polímero hidrofílico de
modo que se produce la coprecipitación de ambos componentes.
La solicitud de patente PCT
WO-A-2006/076097 se refiere a
formulaciones estables que contienen losartán no cristalino. En la
misma se indica que las formulaciones preparadas con losartán
potásico amorfo preparado de acuerdo con el procedimiento descrito
en la solicitud de patente PCT
WO-A-03/048135, ya mencionada,
presentan una estabilidad física limitada, y que ello es debido a
que los compuestos amorfos del tipo losartán tienen tendencia a
transformarse en sus respectivas formas cristalinas durante el
almacenamiento.
La solución técnica que se propone en
WO-A-2006/076097 consiste en
incorporar un agente auxiliar como agente estabilizante para evitar
la transformación del losartán potásico del estado amorfo al estado
cristalino. En el Ejemplo 10 se describe la preparación de un
producto amorfo a partir de losartán potásico cristalino, HCTZ y
etilcelulosa. El derivado celulósico se incluye como agente
estabilizante de la composición amorfa. El procedimiento empleado
para preparar dicho producto se denomina SEDS^{TM}, y se encuentra
descrito, por ejemplo, en la solicitud de patente
WO-A-03/008082. De acuerdo con la
misma, dicho procedimiento comprende introducir en el recipiente de
formación de partículas, que se encuentra a una presión superior a
74 bares, a través de conductos separados:
- a)
- una solución o suspensión de la sustancia objetivo en un disolvente, y
- b)
- un fluido anti-solvente para la sustancia en estado comprimido, y dejar que se formen las partículas de la sustancia objetivo. En dicho procedimiento el fluido anti-solvente posee una velocidad cercana a la velocidad del sonido al entrar en el recipiente de formación de partículas, y el anti-solvente y la solución o suspensión de la sustancia objetivo entran en el recipiente de formación de partículas por puntos diferentes y se encuentran en la dirección de la entrada del fluido anti-solvente y por debajo de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
En el Ejemplo 10 de la solicitud de patente
WO-A-2006/076097 se empleó una
presión de 85 bares en el recipiente de formación de partículas.
Subsiste la necesidad de poder disponer de
combinaciones amorfas de antagonistas de angiotensina II y un
diurético, que permanezcan estables durante el almacenamiento sin
necesidad de incorporar agentes auxiliares, de modo que sean
apropiadas para formular composiciones farmacéuticas.
\newpage
Los autores de esta invención han descubierto un
nuevo procedimiento para preparar combinaciones amorfas de fármacos
antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos que
presentan una elevada estabilidad, de modo que no se observa la
cristalización de los principios activos durante el almacenamiento,
y que resultan apropiados para su incorporación en formulaciones
farmacéuticas sólidas para la administración por vía oral.
Dichas combinaciones amorfas se obtienen en
forma de micropartículas con un tamaño medio de las partículas
sustancialmente homogéneo.
El objeto de la invención es un procedimiento
para la preparación de una combinación amorfa de un fármaco
antagonista del receptor de angiotensina II y un diurético.
También forma parte del objeto de la invención
la combinación amorfa obtenible según el procedimiento de la
invención.
Forma parte también del objeto de la invención
la utilización de dicha combinación amorfa para preparar formas
farmacéuticas sólidas.
También forma parte de la invención una forma
farmacéutica sólida para su administración por vía oral que
comprende dicha combinación amorfa.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
1
En la Figura 1 se presenta un diagrama
esquemático de un equipo apropiado para llevar a cabo el
procedimiento de invención, y que incluye los siguientes elementos
técnicos:
- -
- (1) recipiente que contiene el fluido comprimido en estado líquido.
- -
- (2) intercambiador de calor para refrigerar el fluido comprimido.
- -
- (3) bomba de alta presión.
- -
- (4) intercambiador de calor para calentar el fluido comprimido.
- -
- (5) recipientes donde se encuentra la disolución de los principios activos.
- -
- (6) bombas de inyección del mismo tipo que las empleadas en HPLC.
- -
- (7) recipiente de formación de partículas.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
2
En la Figura 2 se presenta una imagen de
microscopia electrónica de barrido (SEM) de las partículas de la
combinación amorfa de valsartán e HCTZ preparadas de acuerdo con el
procedimiento de la invención en el Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
3
En la Figura 3 se presenta una imagen de
microscopia electrónica de barrido (SEM) de las partículas de la
combinación amorfa de candesartán cilexetilo e HCTZ preparadas de
acuerdo con el procedimiento de la invención en el Ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
4
En la Figura 4 se presenta una imagen de
microscopia electrónica de barrido (SEM) de las partículas de la
combinación amorfa de losartán potásico e HCTZ preparadas de
acuerdo con el procedimiento de la invención en el Ejemplo 7.
\newpage
Figura
5
En la Figura 5 se presenta una imagen de
microscopia electrónica de barrido (SEM) de las partículas de la
combinación amorfa de candesartán cilexetilo, HCTZ y etilcelulosa
preparadas de acuerdo con el procedimiento de la invención en el
Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
6
En la Figura 6 se presenta una imagen de
microscopia electrónica de barrido (SEM) de las partículas de la
combinación amorfa de valsartán e HCTZ preparadas de acuerdo con el
procedimiento descrito en la solicitud de patente
WO-A-2006/076097 en el Ejemplo
comparativo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
7
En la Figura 7 se presentan difractogramas de
rayos X de polvo correspondientes a: las partículas de la
combinación amorfa de valsartán e HCTZ (160:25 en peso/peso)
preparadas de acuerdo con el procedimiento de la invención en el
Ejemplo 1 a tiempo inicial (A), tras 3 meses de almacenaje en
condiciones de estabilidad acelerada (B), y tras 9 meses de
almacenaje en condiciones de estabilidad estándar (C).
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
8
En la Figura 8 se presentan difractogramas de
rayos X de polvo correspondientes a: las partículas de la
combinación amorfa de candesartán cilexetilo e HCTZ (16:12,5)
preparadas de acuerdo con el procedimiento de la invención en el
Ejemplo 3 a tiempo inicial (A), y tras 3 meses de almacenaje en
condiciones de estabilidad acelerada (B); y de las partículas de la
combinación amorfa de candesartán cilexetilo e HCTZ (32:12,5)
preparadas de acuerdo con el procedimiento de la invención en el
Ejemplo 4 a tiempo inicial (C), y tras 3 meses de almacenaje en
condiciones de estabilidad acelerada (D).
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Figura
9
En la Figura 9 se presentan difractogramas de
rayos X de polvo correspondientes a: las partículas de la
combinación amorfa de losartán potásico e HCTZ preparadas de
acuerdo con el procedimiento de la invención en el Ejemplo 7 a
tiempo inicial (A), de las partículas de la combinación amorfa de
irbesartán e hidroclorotiazida preparadas de acuerdo con el
procedimiento de la invención en el Ejemplo 14 a tiempo inicial
(B), y de las partículas de la combinación amorfa de telmisartán e
HCTZ preparadas de acuerdo con el procedimiento de la invención en
el Ejemplo 12 a tiempo inicial (C).
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Figura
10
En la Figura 10 se presentan difractogramas de
rayos X de polvo correspondientes a: las partículas de losartán
potásico preparadas en al Ejemplo comparativo 3 después de haber
permanecido 2 semanas en condiciones de estabilidad acelerada a
40ºC de temperatura y bajo una humedad relativa del 75% (A), y las
partículas de losartán potásico amorfo preparadas en dicho ejemplo
antes de ser sometidas a la prueba de estabilidad (B).
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Figura
11
En la Figura 11 se presentan espectros de FTIR
en una célula de reflexión total (ATR) correspondientes a: el
fármaco HCTZ (A), la combinación amorfa de valsartán e
hidroclorotiazida preparada en el Ejemplo 1 (B), la mezcla física de
los fármacos valsartán e HCTZ (C), y el fármaco valsartán (D). En
la figura se pueden observar los desplazamientos de las bandas de
absorción que se producen en la combinación de la invención con
respecto a la mezcla física de ambos principios activos.
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Figura
12
En la Figura 12 se presentan espectros de FTIR
en una célula de reflexión total (ATR) correspondientes a: el
fármaco candesartán cilexetilo (A), la mezcla física de los
fármacos candesartán cilexetilo e HCTZ (B), la combinación amorfa
de candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida preparada en el
Ejemplo 3 (C), y el fármaco HCTZ (D). En la figura se pueden
observar los desplazamientos de las bandas de absorción que se
producen en la combinación de la invención con respecto a la mezcla
física de ambos principios activos.
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Figura
13
En la Figura 13 se presentan espectros de FTIR
en una célula de reflexión total (ATR) correspondientes a: el
fármaco losartán potásico (A), la mezcla física de los fármacos
losartán potásico e HCTZ (B), la combinación amorfa de losartán
potásico e hidroclorotiazida preparada en el Ejemplo 7 (C), y el
fármaco HCTZ (D). En la figura se pueden observar los
desplazamientos de las bandas de absorción que se producen en la
combinación de la invención con respecto a la mezcla física de
ambos principios activos.
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Figura
14
En la Figura 14 se presentan espectros de FTIR
en una célula de reflexión total (ATR) correspondientes a: la
mezcla física de los fármacos telmisartán e HCTZ (A), el fármaco
telmisartán (B), la combinación amorfa de telmisartán e
hidroclorotiazida preparada en el Ejemplo 12 (C), y el fármaco HCTZ
(D). En la figura se pueden observar los desplazamientos de las
bandas de absorción que se producen en la combinación de la
invención con respecto a la mezcla física de ambos principios
activos.
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Figura
15
En la Figura 15 se presentan espectros de FTIR
en una célula de reflexión total (ATR) correspondientes a: el
fármaco irbesartán (A), la mezcla física de los fármacos irbesartán
e HCTZ (B), la combinación amorfa de irbesartán e hidroclorotiazida
preparada en el Ejemplo 14 (C), y el fármaco HCTZ (D). En la figura
se pueden observar los desplazamientos de las bandas de absorción
que se producen en la combinación de la invención con respecto a la
mezcla física de ambos principios activos.
El objeto de la invención es un procedimiento
para la preparación de una combinación amorfa de un fármaco
antagonista del receptor de angiotensina II y un diurético que
comprende:
- a)
- introducir en un recipiente de formación de partículas, a través de conductos separados, un flujo de un fluido comprimido en condiciones de presión y temperatura supercríticas, y un flujo de una solución de la mezcla de un fármaco antagonista del receptor de angiotensina II y un diurético en un disolvente, y
- b)
- recoger las partículas formadas,
en donde la entrada de la solución
de fármacos tiene lugar dentro de la línea central del flujo del
fluido comprimido, y en donde el recipiente de formación de
partículas se encuentra a una presión comprendida entre la presión
atmosférica y 10 bares y a una temperatura comprendida entre 0,80 y
1,25 veces la temperatura crítica del fluido comprimido expresada
en grados
Kelvin.
En el contexto de la invención el término
"amorfo" se refiere a un compuesto en cuyo difractograma de
rayos X de polvo no se pueden observar picos agudos a ángulos
2\theta que se puedan asignar a una fase cristalina.
Las figuras que acompañan a esta descripción
incluyen difractogramas de rayos X de polvo correspondientes a
diferentes combinaciones amorfas de fármacos antagonistas del
receptor de angiotensina II y diuréticos, y en ellos se observa la
ausencia de picos a ángulos 2\theta asignables a una fase
cristalina, incluso después de un período de almacenaje en
condiciones de estabilidad estándar (una temperatura de 25ºC y una
humedad relativa del 60%), o en condiciones aceleradas (una
temperatura de 45ºC y una humedad relativa del 75%).
Los antagonistas del receptor de angiotensina II
son fármacos que se pueden emplear para el tratamiento de la
hipertensión. Entre ellos se pueden mencionar:
- -
- losartán y losartán potásico, descritos en la solicitud de patente europea EP-A-0253310,
- -
- valsartán, descrito en la solicitud de patente europea EP-A-0443983,
- -
- irbesartán, descrito en la solicitud de patente europea EP-A.0454511,
- -
- candesartán y el profármaco candesartán cilexetilo, descritos en la solicitud de patente europea EP-A-0459136,
- -
- telmisartán, descrito en la solicitud de patente europea EP-A-0502314,
- -
- tasosartán, descrito en la patente norteamericana US5149699,
- -
- olmesartán y el profármaco olmesartán medoxomilo, descritos en la solicitud de patente europea EP-A-0503785, y
- -
- eprosartán, descrito en la solicitud de europea EP-A-0403159.
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En el contexto de la invención la expresión
fármacos antagonistas del receptor de angiotensina II incluye a sus
sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo la sal potásica de
losartán o el mesilato de eprosartán, a sus solvatos, a cualquier
estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, o a sus profármacos
como por ejemplo, candesartán cilexetilo u olmesartán
medoxomilo.
Un profármaco es un compuesto que in vivo
genera la forma activa del fármaco. El candesartán cilexetilo es un
profármaco en forma de éster, que in vivo se hidroliza a la
forma activa del candesartán que es el ácido carboxílico.
Preferiblemente los fármacos antagonistas del
receptor de angiotensina II se seleccionan entre el grupo formado
por candesartán, candesartán cilexetilo, telmisartán, valsartán,
irbesartán, losartán, losartán potásico y eprosartán; más
preferiblemente entre el grupo formado por candesartán, candesartán
cilexetilo, telmisartán, valsartán, e irbesartán; más
preferiblemente entre el grupo formado por candesartán, candesartán
cilexetilo, telmisartán, y valsartán; más preferiblemente entre el
grupo formado por candesartán, candesartán cilexetilo y
telmisartán, y aún más preferiblemente es candesartán
cilexetilo.
En el contexto de esta descripción, el término
"diurético" se refiere a compuestos diuréticos con estructura
de tiazida o análoga a tiazida como hidroclorotiazida, clopamida,
xipamida o clorotalidona, así como otros diuréticos apropiados para
el tratamiento de la hipertensión como por ejemplo furosemida y
piretanida, y combinaciones de los mismos con amilorida y
triamteren.
Preferiblemente el diurético se selecciona entre
el grupo formado por hidroclorotiazida, clopamida, xipamida y
clorotalidona, más preferiblemente es hidroclorotiazida.
En el procedimiento de la invención el fluido
comprimido se encuentra en condiciones supercríticas de presión y
temperatura en el punto de entrada al recipiente de formación de
partículas, es decir, se encuentra a una presión y a una
temperatura que están por encima de su presión y temperatura
críticas.
En el artículo de N. Foster et al.,
Processing Pharmaceutical Compounds Using Dense Gas
Technology, Ind. Eng. Chem. Res., 2003, 42,
6476-6493 se describe que: una sustancia
generalmente existe en una de las tres fases: sólido, líquido o
gas. En un diagrama de presión y temperatura para una sustancia
pura, cada una de las fases está bien definida y delimitada por unos
límites de fase. Para todas las moléculas, hasta llegar al punto
crítico pueden coexistir varias fases. A medida que la presión y la
temperatura aumentan a partir del punto crítico, las fases de
líquido y gas son indistinguibles. A partir de este punto la
sustancia existe como fluido supercrítico.
En la región supercrítica, solamente existe un
medio homogéneo que posee las propiedades de un líquido y de un
gas: el valor de la densidad es similar a la del líquido, mientras
que las propiedades de fluidez son las propias de un gas, por ello
se denominan fluidos.
En el procedimiento de la invención, la presión
de entrada del fluido comprimido en el recipiente de formación de
partículas es superior a su presión crítica, y preferiblemente está
comprendida entre 1,01 y 9 veces su presión crítica expresada en
bares, más preferiblemente entre 1,1 y 7 veces, más preferiblemente
entre 1,3 y 5 veces, y aún más preferiblemente entre 1,5 y 2,5
veces.
En condiciones cercanas a las críticas también
se pueden preparar partículas que presentan las características de
las partículas preparadas con el procedimiento de la invención.
En el contexto de la invención, un fluido que se
encuentra en condiciones cercanas a las críticas se refiere a un
fluido que por ejemplo está a una temperatura superior a su
temperatura crítica y a una presión ligeramente por debajo de su
presión crítica, por ejemplo a una presión 0,9 veces su presión
crítica, o bien por encima de su presión crítica, pero ligeramente
por debajo de su temperatura crítica, por ejemplo 0,9 veces su
temperatura crítica expresada en grados Kelvin.
En el procedimiento de la invención la
temperatura de entrada del fluido comprimido en el recipiente de
formación de partículas es superior a la temperatura crítica de
dicho fluido y preferiblemente está comprendida entre 1,01 y 4
veces su temperatura crítica expresada en grados Kelvin, más
preferiblemente entre 1,05 y 2,5 veces, y aún más preferiblemente
entre 1,1 y 1,5 veces.
\newpage
En el procedimiento de la invención, el fluido
comprimido se puede seleccionar por ejemplo entre el grupo formado
por anhídrido carbónico, nitrógeno, óxido nitroso, propano, pentano,
acetona, éter dietilico, trifluorometano, clorodifluorometano,
agua, amoníaco, y etanol.
Preferiblemente el fluido comprimido es
anhídrido carbónico.
La presión crítica del anhídrido carbónico es
73,7 bares, y su temperatura crítica es 304,1 K.
Así pues, en el caso de emplear anhídrido
carbónico como fluido comprimido en el procedimiento de la
invención, dicho fluido se encuentra preferiblemente a una presión
comprendida entre 74,4 y 663,3 bares, más preferiblemente entre 81
y 515,9 bares, más preferiblemente entre 95,8 y 368,5 bares, y aún
más preferiblemente entre 110,5 y 184,2 bares, y a una temperatura
preferiblemente comprendida entre 307 y 1216 K, preferiblemente
entre 319 y 760 K, y más preferiblemente entre 334,5 y 456 K.
Generalmente el fluido comprimido es miscible o
substancialmente miscible con el fluido que tiene los principios
activos en 5 disolución en el punto en donde entran en contacto
ambos fluidos. Se entiende por miscible cuando los dos fluidos son
miscibles en todas proporciones, y substancialmente miscible se
refiere a la situación en la que los fluidos se pueden mezclar de
forma suficiente en las condiciones de operación empleadas y se
puede conseguir la disolución de los fluidos entre ellos y la
precipitación de los principios activos.
El fluido comprimido también puede contener
eventualmente uno o más modificadores, como por ejemplo agua,
metanol, etanol, isopropanol, o acetona.
El modificador es un producto químico que
añadido al fluido comprimido modifica las propiedades del mismo,
principalmente en lo que se refiere al poder de solubilización.
La cantidad del agente modificador, en el caso
de emplearse, está habitualmente por debajo del 40% molar con
respecto al fluido comprimido, preferiblemente por debajo del 20%
molar, más preferiblemente por debajo del 10% molar, y aún más
preferiblemente está comprendido entre el 1% y el 9% molar.
En el contexto de la invención, la solución de
la mezcla de un fármaco antagonista del receptor de angiotensina II
y de un diurético en un disolvente consiste en una disolución de un
fármaco antagonista del receptor de angiotensina II y un diurético
en un disolvente apropiado.
La proporción ponderal entre el antagonista del
receptor de angiotensina II y el diurético que se emplea para
preparar la disolución depende en cada caso. En general, fármaco
antagonista constituye el componente mayoritario de la mezcla,
mientras que el fármaco diurético es el componente minoritario.
Por ejemplo, la proporción entre valsartán e
HCTZ está comprendida entre 12:1 y 1:1 en peso, preferiblemente
entre 8:1 y 2:1, más preferiblemente 7: 1 y 5:1, y aún más
preferiblemente es 6,4:1. La proporción entre candesartán
cilexetilo e HCTZ está comprendida entre 5:1 y 1:1 en peso,
preferiblemente entre 3:1 y 1:1, más preferiblemente es 2,56:1 o
alternativamente 1,28:1. La proporción entre losartán potásico e
HCTZ está comprendida entre 8:1 y 1:1 en peso, preferiblemente
entre 6:1 y 2:1, y más preferiblemente es 4:1. La proporción entre
telmisartán e HCTZ está comprendida entre 10:1 y 1:1 en peso,
preferiblemente entre 7:1 y 2:1, y aún más preferiblemente es
3,2:1. La proporción entre irbesartán e HCTZ está comprendida entre
30:1 y 1:1 en peso, preferiblemente entre 26:1 y 8:1, y aún más
preferiblemente es 24:1 o alternativamente 12:1.
La solución de fármacos puede incluir uno o más
fármacos antagonistas del receptor de angiotensina II combinados
con uno o más diuréticos. Dichas combinaciones se pueden preparar
empleando el procedimiento de la invención.
Eventualmente la solución puede contener un
excipiente farmacéuticamente aceptable adicional. En este caso, el
excipiente puede estar presente en una cantidad comprendida entre
el 0,1% y el 50% en peso sobre el peso de los principios activos,
más preferiblemente entre el 0,2% y el 25% en peso, más
preferiblemente entre el 0,5% y el 10% en peso, y aún más
preferiblemente entre el 1% y el 5% en peso.
Los excipientes que pueden acompañar
eventualmente a la combinación de un fármaco antagonista del
receptor de angiotensina II y un diurético incluyen excipientes de
tipo polimérico y de tipo no polimérico. Entre los excipientes
poliméricos se pueden mencionar: etilcelulosa,
polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona y acetato
de vinilo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
etilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de
los ácidos láctico y glicólico, ácido poliláctico, propionato
acetato de celulosa, tensioactivos no iónicos del tipo PLURONIC®,
copolímeros del ácido metacrílico del tipo EUDRAGIT®, y
polisacáridos como dextrano. Entre los excipientes no poliméricos se
pueden mencionar: tensioactivos catiónicos como cloruro de
cetiltrimetilamonio; tensioactivos aniónicos como laurilsulfato
sódico o dioctilsulfosuccinato sódico; antioxidantes como BHT,
caroteno, ácido ascórbico palmitato; flavonoides como quercetin o
epicatechir; y modificadores del pH como ácido cítrico, ácido
ascórbico, ácido málico, ácido maleico y sus sales.
La combinación amorfa de losartán potásico, HCTZ
y etilcelulosa, si bien es posible, no es particularmente
preferida.
Los fármacos, y los excipientes eventualmente
utilizados, son solubles o substancialmente solubles en el
disolvente empleado, de modo que se pueden preparar soluciones que
contienen al menos un 0,1% en peso/volumen de soluto,
preferiblemente al menos un 1% en peso/volumen de soluto.
Mediante experimentos de rutina, el experto en
la materia puede seleccionar el disolvente o disolventes apropiados
para preparar una solución que contenga preferiblemente la máxima
cantidad de soluto, y así obtener una mayor productividad en la
preparación de las partículas.
El disolvente puede estar formado por uno o más
componentes fluidos, es decir, también puede estar formado por una
mezcla de dos o más disolventes.
Si bien resulta preferido introducir en el
recipiente de formación de partículas una solución que contenga el
fármaco antagonista del receptor de angiotensina II y el diurético,
también se pueden emplear dos o más fluidos que se mezclan en el
momento de entrar en contacto con el fluido comprimido o bien
inmediatamente antes. Dichos fluidos pueden ser portadores de uno o
más solutos, de modo que en el procedimiento de la invención se
pueden combinar en forma sólida al formarse las partículas.
En el procedimiento de la invención, el
disolvente puede ser orgánico. Entre los disolventes orgánicos se
pueden mencionar: metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de
etilo, acetonitrilo, o mezclas de los mismos.
El disolvente también puede ser acuoso, de modo
que contenga solamente agua, o bien una mezcla de agua con un
disolvente orgánico miscible con ella, como por ejemplo, metanol,
etanol, isopropanol, o acetona entre otros.
En el procedimiento de la invención el flujo de
la solución del antagonista del receptor de angiotensina II y del
diurético en un disolvente y el flujo del fluido comprimido en
condiciones supercríticas son introducidos por conductos separados
al recipiente de formación de partículas, y la entrada de la
solución de los dos fármacos tiene lugar dentro de la línea central
del chorro del fluido comprimido.
En el punto donde se encuentran la solución de
los dos fármacos con el fluido comprimido, el ángulo formado por
los ejes de cada uno de los flujos está comprendido entre 0º y
180°, preferiblemente entre 0º y 150º, más preferiblemente entre 0º
y 100º, más preferiblemente entre 0º y 95º, y aún mas
preferiblemente entre 85º y 95º.
Cuando el ángulo es de 0º, significa que ambos
fluidos fluyen en la misma dirección, el ángulo de 90º, significa
que ambos fluidos están fluyendo en direcciones perpendiculares, y
el ángulo de 180º significa que ambos fluidos fluyen en direcciones
opuestas.
El caudal del fluido comprimido en general será
superior al caudal de la solución de los principios activos.
Habitualmente la relación entre el caudal del fluido comprimido y
el caudal de la solución de los principios activos es inferior a
500, preferiblemente comprendida entre 5 y 100, y más
preferiblemente entre 10 y 80.
El caudal del fluido comprimido se selecciona
generalmente para conseguir un exceso del mismo sobre el disolvente
cuando ambos fluidos entran en contacto en el recipiente de
formación de las partículas. Por ejemplo, el disolvente puede
representar entre el 1% y el 80% molar de la mezcla,
preferiblemente entre el 1% y el 50% molar, más preferiblemente
entre el 1% y el 20% molar, y aún más preferiblemente entre el 1% y
el 5% molar de la mezcla formada al entrar en contacto los dos
fluidos.
El conducto para introducir la solución de los
principios activos en el recipiente de formación de partículas
puede ser por ejemplo de acero inoxidable con un diámetro interno
comprendido entre 0,005 y 2,5 mm, preferiblemente entre 0,05 y 0,75
mm, y la parte final puede ser cónica e incluir una boquilla.
El conducto para introducir el fluido comprimido
en el recipiente de formación de partículas puede ser de acero
inoxidable con un diámetro interno comprendido entre 0,1 y 3: mm,
preferiblemente entre 0,2 y 2 mm, y más preferiblemente entre 0,4 y
0,8 mm.
La distancia entre las entradas de los fluidos
es una distancia corta como por ejemplo una distancia comprendida
entre 0 y 50 veces del diámetro de la salida del conducto del
fluido comprimido, preferiblemente entre 10 y 40 veces, y más
preferiblemente entre 15 y 25 veces.
Una distancia apropiada entre ambas entradas
está comprendida entre 0 y 16 mm, preferiblemente entre 2 y 10 mm,
y más preferiblemente entre 4 y 6 mm.
Esto significa que la entrada del conducto de la
solución de los principios activos puede estar situada entre 0 y 16
mm por debajo de la entrada del conducto del fluido comprimido.
Los inyectores de los fluidos pueden ser
coaxiales, particularmente para permitir la introducción de fluidos
adicionales en el recipiente de formación de partículas.
Las dimensiones de las entradas de los fluidos
dependerán de la escala del equipo en el que se lleve a cabo el
procedimiento de la invención. Por ejemplo, para la fabricación a
escala industrial, las dimensiones pueden llegar a ser 10 veces
superiores.
En el caso de emplear anhídrido carbónico como
fluido supercrítico son particularmente preferidas las siguientes
condiciones: una temperatura comprendida entre 380 K y 430 K y una
presión comprendida entre 125 y 150 bares cuando el diámetro del
inyector del fluido comprimido está comprendido entre 350 y 450
micras.
En el procedimiento de la invención la
temperatura en el recipiente de formación de partículas está
comprendida entre 0,8 y 1,25 veces la temperatura crítica del
fluido comprimido expresada en grados Kelvin, preferiblemente entre
0,82 y 1,12 veces, más preferiblemente entre 0,85 y 1,09 veces, y
aún más preferiblemente entre 0,88 y 1,04 veces.
La presión en el recipiente de formación de
partículas es relativamente baja, ya que está comprendida entre la
presión atmosférica y 10 bares, más preferiblemente entre la
presión atmosférica y 5 bares, y aún más preferiblemente es la
presión atmosférica.
En el caso de que el fluido comprimido sea
anhídrido carbónico, la temperatura en el recipiente de formación
de partículas está comprendida entre 243 K y 380K, preferiblemente
entre 250 K y 340 K, más preferiblemente entre 260 K y 331 K, y aún
más preferiblemente entre 270 K y 316 K.
Con el procedimiento de la invención se consigue
una mezcla rápida e íntima de la solución de los principios activos
en un disolvente con el fluido comprimido, que permite la
preparación de partículas con diámetro pequeño, y obtener una alta
producción de polvo.
En el procedimiento de la invención se observa
una recuperación de producto casi cuantitativa, de modo que el
rendimiento de la operación habitualmente es superior al 90%, y en
algunos casos puede llegar a ser superior al 95%.
Con el procedimiento de la invención se obtienen
combinaciones amorfas en forma de partículas de pequeño tamaño con
un diámetro medio inferior a las 5 micras, y generalmente incluso
inferior a 2 micras. Además las partículas presentan un tamaño
sustancialmente homogéneo, tal como se puede observar en las
Figuras 2 a 5.
Por el contrario, al emplear un procedimiento
del tipo SEDS^{TM} como el descrito en la solicitud de patente
WO-A-2006/076097, para obtener una
combinación de valsartán e HCTZ con una presión de 95 bares en el
recipiente de formación de las partículas, se obtiene un producto
fuertemente plastificado con partículas de tamaño grande con una
estructura vítrea porosa. En la Figura 6 se pueden ver una
fotografía SEM de las partículas obtenidas en el Ejemplo
comparativo 1 que figura en el apartado de Ejemplos.
El procedimiento de la invención se puede llevar
a cabo en un equipo como el que se representa esquemáticamente en
la Figura 1. En el caso de una instalación de laboratorio, dicho
equipo comprende los siguientes elementos:
- -
- Suministro de fluido comprimido: el fluido comprimido es suministrado en forma líquida a partir de la bombona (1). Dicho líquido pasa por un filtro de acero inoxidable con una luz de 40 micras para eliminar los eventuales residuos sólidos presentes en el mismo. El fluido comprimido pasa por un baño (2) mantenido a 258 K, para asegurar que el mismo se mantiene en estado líquido hasta que llega a la bomba (3). En el caso de que el fluido comprimido sea anhídrido carbónico dicha bomba es capaz de impulsar entre 3 y 18 kg/h de anhídrido carbónico líquido a una presión comprendida entre 5 y 689 bares. Después de la bomba, el fluido comprimido pasa nuevamente por un filtro de acero inoxidable con una luz de 40 micras para eliminar los eventuales residuos sólidos presentes en el mismo, y entra en el intercambiador de calor (4). El líquido térmico presente en dicho intercambiador se puede calentar eléctricamente a una temperatura comprendida entre 303 K y 453 K. La salida del intercambiador de calor está conectada a un tubo que conduce el fluido comprimido al recipiente de formación de partículas (7).
- -
- Suministro de la solución: la solución que contiene los principios activos (5) se alimenta a una bomba de HPLC (6) a través de tubos de Teflón que tienen un filtro de 10 micras de acero inoxidable para retener cualquier residuo sólido presente en la solución. La bomba es capaz de suministrar un caudal comprendido entre 0,05 y 10 ml/minuto a una presión comprendida entre 1 y 500 bares. La salida de la bomba conduce la solución al recipiente de formación de partículas a través de un tubo de acero inoxidable.
- -
- Recipiente de formación de partículas: el recipiente de formación de partículas es un recipiente cilíndrico de acero inoxidable con un volumen interno de 2000 ml, capaz de soportar una presión de hasta 400 bares y una temperatura de hasta 473 K. La tapa del recipiente está unida al recipiente mediante una abrazadera, y presenta cuatro oberturas. La obertura central se emplea para la entrada del fluido comprimido. El resto de aberturas están dispuestos en forma de T alrededor de la abertura central. Dos de ellas se emplean para la entrada de la solución de producto, mientras que en la abertura restante se incorpora un termopar para medir la temperatura del interior del recipiente. En dicho interior se encuentra -un filtro de malla de Teflón en forma de calcetín cilíndrico para retener las partículas formadas.
- -
- Montaje del inyector: en el montaje del inyector para el fluido comprimido se emplea acero inoxidable de alta presión con una boquilla que tiene un diámetro comprendido entre 0,1 y 3 mm. La solución de los principios activos es inyectada a la corriente de fluido comprimido mediante un inyector que es exterior a la boquilla del fluido comprimido. La boquilla de la solución de los principios activos es de acero inoxidable y puede tener un diámetro comprendido entre 0,005 y 2,5 mm. La inyección de la solución de los principios activos tiene lugar dentro de la línea central del chorro del fluido comprimido, de modo que la posición vertical del orificio de salida de la solución de los principios activos puede ser modificada entre 0 y 16 mm a partir del orificio de salida del fluido comprimido.
- -
- Válvulas de salida: la salida del recipiente de formación de partículas está conectada al exterior a través de una válvula. Después de dejar el recipiente, la mezcla de fluido comprimido y los vapores del disolvente, junto con las partículas no recogidas, pasan a través de un filtro de partículas adicional antes de abandonar el equipo.
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Forma parte también del objeto de la invención
una combinación amorfa de un fármaco antagonista del receptor de
angiotensina II y un diurético obtenible de acuerdo con el
procedimiento de la invención.
En el contexto de la invención la combinación
amorfa consiste en la combinación de un fármaco antagonista del
receptor de angiotensina II y un diurético. No obstante,
eventualmente la combinación amorfa puede comprender también un
excipiente farmacéuticamente aceptable adicional.
Preferiblemente los fármacos antagonistas del
receptor de angiotensina II se seleccionan entre el grupo formado
por candesartán, candesartán cilexetilo, telmisartán, valsartán,
irbesartán, losartán, losartán potásico, y eprosartán; más
preferiblemente entre el grupo formado por candesartán, candesartán
cilexetilo, telmisartán, valsartán, e irbesartán; más
preferiblemente entre el grupo formado por candesartán, candesartán
cilexetilo, telmisartán, y valsartán; más preferiblemente entre el
grupo formado por candesartán, candesartán cilexetilo, y
telmisartán, y aún más preferiblemente es candesartán
cilexetilo.
Preferiblemente el diurético se selecciona entre
el grupo formado por hidroclorotiazida, clopamida, xipamida y
clorotalidona, más preferiblemente es hidroclorotiazida.
Las combinaciones amorfas de la invención pueden
incluir uno o más fármacos antagonistas del receptor de
angiotensina II combinados con uno o más diuréticos. Dichas
combinaciones se pueden preparar empleando el procedimiento de la
invención.
Del estudio de las propiedades físicas de las
mismas mediante difracción de rayos X de polvo, espectroscopia
infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) en una célula de
reflexión total (ATR), y análisis termal mediante DSC, se puede
concluir que dichas combinaciones amorfas de alta estabilidad son
nuevas, ya que en ellas se observa la presencia de interacciones
entre los dos principios activos que no se detectan en la mezcla
física de los mismos. Sin estar ligados a ninguna teoría, los
inventores consideran que dichas interacciones pueden ser las
responsables de la elevada estabilidad conseguida, y ser
indicativas de que las combinaciones amorfas obtenidas son
dispersiones sólidas en las que los dos principios activos se
encuentran estabilizados mediante interacciones a través de puentes
de hidrógeno.
En los difractogramas de rayos X de polvo de las
combinaciones amorfas de la invención no se observan los picos
característicos de fases cristalinas a ángulos 2\theta, tal como
se puede observar en las Figuras 7, 8 y 9, ni siquiera después de
un período de almacenaje en condiciones estándar, o en condiciones
aceleradas.
Por ejemplo, en la Figura 7 se presenta el caso
de la combinación formada por valsartán e HCTZ obtenida en el
Ejemplo 1, el producto se mantuvo en estado amorfo después de
transcurridos 3 meses de estabilidad a una temperatura de 45ºC y
bajo una humedad relativa del 75%, y tras 9 meses a 25ºC y 60% de
humedad relativa, y en la Figura 8 se presentan combinaciones de
candesartán cilexetilo e HCTZ obtenidas en el Ejemplo 3 y en el
Ejemplo 4. Ambos productos se mantuvieron en estado amorfo tras 3
meses de almacenaje en condiciones de estabilidad aceleradas.
El ángulo de contacto de las combinaciones
amorfas de la invención con agua y con ácido clorhídrico 0,1 N, es
inferior al valor que se obtiene para las respectivas mezclas
físicas del fármaco antagonista del receptor de angiotensina II y
del diurético.
\newpage
Esto significa que las combinaciones amorfas
obtenidas con el procedimiento de la invención presentan una mejor
humectación que la mezcla física de los dos principios activos, y
ello es indicativo de una mayor velocidad de disolución, y de una
mayor solubilidad.
Por ejemplo, en el caso de la combinación amorfa
candesartán cilexetilo e HCTZ (16:12,5 en peso/peso), se determinó
que el ángulo de contacto con agua y con ácido clorhídrico 0,1 N,
era de 132º y 136º respectivamente. En el caso de la mezcla física
de candesartán cilexetilo e HCTZ en la misma proporción (16:12,5 en
peso/peso) el ángulo de contacto era de 148º y 137º, que son
valores superiores a los de la combinación amorfa. Se observó,
asimismo, que la solubilidad en agua de la combinación amorfa era
superior a la de la mezcla física (376 \mug/ml frente a 288
\mug/ml). La solubilidad en ácido clorhídrico 0,1 N también fue
superior para la combinación amorfa (307 \mug/ml frente a 241
\mug/ml).
El espectro de FTIR registrado en una célula de
reflexión total (ATR) para las combinaciones amorfas de la
invención presenta diferencias substanciales con respecto al
espectro registrado a partir de la mezcla física de ambos
principios activos. Por ejemplo en la combinación amorfa de
valsartán e HCTZ se observó que la absorción ancha del grupo
carbonilo del valsartán estaba desplazada -8 cm^{-1} con respecto
al valsartán (1730 cm^{-1}), y que las absorciones simétricas y
asimétricas del grupo sulfona de la hidroclorotiazida se
encontraban desplazadas +17 cm^{-1} y +24 cm^{-1} con respecto a
los valores propios de la hidroclorotiazida (1147 cm^{-1} y 1315
cm^{-1}).
Dichos desplazamientos no se observaron en el
espectro FTIR de la mezcla física de valsartán e hidroclorotiazida
en la misma proporción (6,4:1 en peso/peso). El espectro FTIR de la
mezcla física era substancialmente coincidente con el espectro FTIR
de valsartán, debido a que las bandas específicas de
hidroclorotiazida no eran apreciables.
Estas modificaciones del espectro de FTIR que se
presentan en la combinación amorfa de valsartán e hidroclorotiazida
obtenida con el procedimiento de la invención indican la presencia
de interacciones entre los dos principios activos que no se
observan en la mezcla física de los mismos (ver Figura 11).
Sorprendentemente, se ha observado que mediante
el procedimiento de la invención se obtienen combinaciones amorfas
de fármacos antagonistas del receptor de angiotensina II y
diuréticos. Además dichas combinaciones permanecen estables durante
al almacenamiento a pesar de la tendencia a la cristalización de
las formas amorfas de fármacos antagonistas del receptor de
angiotensina II que se describe en la solicitud de patente PCT
WO-A-2006/076097, y del resultado
del Ejemplo comparativo 3.
La mayor estabilidad que presentan las
combinaciones de la invención permite emplearlas para formular
composiciones farmacéuticas con las ventajas que supone incluir en
las mismas combinaciones amorfas de principios activos, en lo que
concierne a la solubilidad y biodisponibilidad.
El empleo de las combinaciones de la invención
también permite simplificar las operaciones necesarias para la
preparación de dichas composiciones farmacéuticas. Además las
combinaciones de la invención son una mezcla íntima de los dos
principios activos, de modo que al incorporarlas a una composición
farmacéutica se puede conseguir un grado de homogeneidad más
elevado que si se incorporan por separado.
En el Ejemplo comparativo 2 se puede observar
que al aplicar el procedimiento de la invención a otro principio
activo, como es el paracetamol, se obtuvieron partículas
cristalinas y no un producto amorfo como es el caso de la
combinación de un fármaco antagonista del receptor de angiotensina
II y un diurético.
Se ha comprobado experimentalmente (ver Ejemplo
comparativo 3) que al aplicar el procedimiento de la invención al
losartán potásico se obtienen partículas amorfas, pero que tras dos
semanas de permanecer en condiciones de estabilidad acelerada a una
temperatura de 40ºC y bajo una humedad relativa del 75%, el
producto amorfo se transformó en un producto cristalino, y el
difractograma de rayos X de polvo presentaba los picos
correspondientes a un producto cristalino (ver Figura 10).
Una ventaja adicional que presenta el
procedimiento de la invención es el empleo de una presión
relativamente baja en el recipiente de formación de partículas, que
facilita la implementación industrial del procedimiento.
Mediante el empleo de las combinaciones amorfas
de la invención es posible la preparación de composiciones
farmacéuticas que las contienen, por ello, un aspecto adicional de
la invención es la utilización de una combinación amorfa de la
invención para la preparación de una forma farmacéutica sólida para
la administración por vía oral.
También forma parte del objeto de la invención
una forma farmacéutica sólida para la administración por vía oral
que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una
combinación amorfa de la invención y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
En el contexto de la invención, una cantidad
terapéuticamente efectiva es aquella cantidad de mezcla de
principios activos que permite reducir la tensión arterial cuando
es administrada a un individuo que padece de hipertensión.
Entre las formas farmacéuticas sólidas orales se
pueden mencionar, por ejemplo, granulados, pellets matriciales,
pellets con núcleo inerte, comprimidos, píldoras, cápsulas duras,
cápsulas blandas, cápsulas masticables, y sistemas de liberación
osmótica.
Entre dichas formas farmacéuticas resultan
preferidos los comprimidos, que pueden contener excipientes bien
conocidos por el experto en la materia. Entre ellos se encuentran
agentes diluyentes como, por ejemplo, almidón de maíz, celulosa
microcristalina, manitol, isomaltosa, lactosa, carbonato de
magnesio, fosfato dicálcico, dextrosa, sacarosa, o mezclas de los
mismos; agentes disgregantes como, por ejemplo, almidón de maíz y
patata, carboximetilaminopectina de sodio, ácido algínico y sus
sales y derivados, formaldehido-gelatina,
formaldehido-caseína, gelatina, croscarmelosa de
sodio, almidón glicolato de sodio, celulosa microcristalina, y
mezclas de los mismos; agentes lubrificantes y antiapelmazantes
como, por ejemplo, la sílice coloidal anhidra, talco, estearato
magnésico, estearato, calcio, ácido esteárico, Precirol®, benzoato
de sodio, lauril sulfato de sodio, o mezclas de los mismos; y
agentes aromatizantes y colorantes.
En el caso de que los comprimidos se obtengan
mediante granulación por vía húmeda, además de los excipientes
anteriormente referenciados, se pueden incluir agentes aglutinantes
como, por ejemplo, almidón de maíz, gelatina, gelatina hidrolizada,
derivados de ácido algínico y derivados de
celulosa-polivinilpirrolidona; y agentes diluyentes
o agentes dispersantes de los mismos como, por ejemplo, agua
purificada, etanol, isopropanol, metanol, acetona.
Independientemente de si la formación de los comprimidos es por
compresión directa, granulación por vía seca o granulación por vía
húmeda, los comprimidos se pueden recubrir o no.
En el caso de que los comprimidos incluyan un
recubrimiento, el proceso se puede llevar a cabo por grajeado o por
la incorporación de cubiertas peliculares.
En el procedimiento de grageado se puede emplear
azúcar como agente de recubrimiento; agentes aislantes e
impermeabilizantes como, por ejemplo, acetoftalato de celulosa,
ftalato de polivinilo, resinas acrílicas; agentes plastificantes
como, por ejemplo, los ésteres alquílicos del ácido ftálico, ésteres
del ácido cítrico, o aceite de ricino; y agentes colorantes.
Para incorporar un recubrimiento, se pueden
emplear polímeros formadores de película como, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros Eudragit®, acetoftalato de
celulosa, ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de
polivinilo, ácido algínico y sus derivados, hidrogenoftlato de
celulosa, etilcelulosa; agentes plastificantes como, por ejemplo,
propilenglicol, glicerina, triacetina, polietilenglicol,
monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino,
ésteres de ácido sebácico, siliconas, o mezclas de los mismos; y
colorantes.
La selección de los excipientes adicionales que
se incluyen en las formas farmacéuticas sólidas no es crítica y
dependerá de la forma farmacéutica seleccionada y de la técnica
galénica a emplear. Todo ello solamente representa trabajo de
rutina para el experto, teniendo en cuenta su conocimiento general
común y los manuales y libros de consulta habituales en tecnología
farmacéutica, tales como, entre otros, R.C. Rowe et al.,
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4ª edición, Pharmaceutical
Press, Londres, 2003 [ISBN:
0-85369-472-9],
Remington The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición,
Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, 2000 [ISBN:
0-683-306472], etc.
Los ejemplos que siguen a continuación sirven
para ilustrar la invención, pero no para limitarla.
Para caracterizar las partículas obtenidas en
los ejemplos se han empleado los siguientes métodos analíticos:
Las muestras se analizaron en un aparato JEOL
JSM6300 empleando para ello aumentos comprendidos entre x2000 y
x10000.
El voltaje de excitación estaba comprendido
entre 15 y 20 kV y la distancia de trabajo entre 8 y 10 mm.
Las muestras se prepararon poniendo una pequeña
cantidad de polvo en una pieza de aluminio que tenía una capa
adhesiva de negro de humo. A continuación se recubrieron con oro
empleando el recubridor EMITECH K550X.
En los análisis de difractometría de rayos X de
polvo se empleó la radiación Cu-K\alpha
proporcionada por un aparato X'PERT MPD PHILIPS PANALYTICAL 2.1ª
equipado con un goniómetro PW3020.
Las muestras se analizaron en un rango de ángulo
2\theta comprendido entre 2 y 30 grados con un paso de 0,03º y un
tiempo de paso de 1 s.
Todas las muestras se sometieron a rotación
durante la medición, y se prepararon para maximizar la relación
señal-ruido.
Los análisis por calorimetría diferencial de
barrido se llevaron a cabo en un aparato METTLER TOLEDO DSC 823e
siguiendo las instrucciones del fabricante.
El tamaño de las partículas a partir de polvo
seco se determinó en un aparato MALVERN MASTERSIZER 2000 acoplado a
un aparato para dispersar polvo seco Sciroco. La presión de
dispersión era de 2,0 bares con un flujo de alimentación del 40%. El
análisis de la curva del tamaño de partícula se efectuó con el
programa informático del mismo aparato.
El tamaño de las partículas se determinó como el
diámetro medio en volumen de las partículas.
El ángulo de contacto de las partículas de las
combinaciones amorfas se determinó en un aparato DSV 100 (Krüss
Instrument). Para cada determinación se emplearon 10 \mul de
líquido que se pusieron en contacto con un lecho llano de polvo, y
se empleó el programa informático asociado con el equipo para
realizar la lectura.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 22,1 g de valsartán y 3,5 g de
hidroclorotiazida en 400 ml de una mezcla de acetato de etilo y
acetona (5:2 en volumen/volumen), de modo que se obtuvo una
solución de valsartán e hidroclorotiazida al 6,4% expresado en
peso/volumen en dicha mezcla de disolventes.
Se ajustó el baño de refrigeración a 258 K para
asegurar que el fluido comprimido, en este caso anhídrido
carbónico, llegase en estado líquido a la bomba de HPLC.
La temperatura del intercambiador de calor por
donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 393 K para
conseguir una temperatura de 291 K en el interior del recipiente de
formación de partículas.
El flujo de anhídrido carbónico se fijó a 12
kg/h, equivalente a 200 ml/minuto, y el flujo de la solución de
principios activos se fijó a 4 ml/min.
El orificio de salida del anhídrido carbónico y
el de la solución de principios activos tenían un diámetro de 400
micras y 250 micras respectivamente, y la distancia entre los dos
orificios era de 4 mm. Los dos flujos estaban situados
perpendicularmente (90º).
A la entrada del recipiente de formación de
partículas la presión del anhídrido carbónico era de 140 bares, y
en el interior de dicho recipiente la presión era de 1 bar, y la
temperatura era de 291 K.
La dosificación de la solución de valsartán e
hidroclorotiazida finalizó a los 100 minutos. A continuación se
mantuvo el paso de anhídrido carbónico durante 5 minutos
adicionales para eliminar trazas de disolventes residuales.
Se obtuvieron 24,6 g de un producto blanco
pulverulento, que representó una recuperación del 96%.
La difracción de rayos X de polvo reveló que el
producto obtenido era una mezcla amorfa de valsartán e
hidroclorotiazida. El producto se mantuvo en estado amorfo después
de transcurridos 3 meses de estabilidad a una temperatura de 45ºC y
bajo una humedad relativa del 75%, y tras 9 meses a 25ºC y 60% de
humedad relativa (ver Figura 7).
El tamaño medio de las partículas fue de 3,5
micras, y la temperatura de transición vítrea del producto obtenido
fue de 63,1ºC.
Se determinó el ángulo de contacto del producto
obtenido con agua y con ácido clorhídrico 0,1 N, y se obtuvieron
138º y 129º respectivamente. Dichos ángulos de contacto eran
inferiores a los valores de 153º y 132º que se determinaron para la
mezcla física de valsartán e hidroclorotiazida en la misma
proporción (6,4:1 en peso/peso).
Esto significa que la combinación amorfa de
valsartán e hidroclorotiazida obtenida con el procedimiento de la
invención presentaba una mejor humectación que la mezcla física de
los dos principios activos.
El espectro de FTIR registrado en una célula de
reflexión total (ATR) para la combinación amorfa de valsartán e
hidroclorotiazida presentó diferencias substanciales con respecto
al espectro registrado a partir de la mezcla física de ambos
principios activos. En la combinación amorfa se observó que la
absorción ancha del grupo carbonilo del valsartán estaba desplazada
-8 cm^{-1} con respecto al valsartán (1730 cm^{-1}), y que las
absorciones simétricas y asimétricas del grupo sulfona de la
hidroclorotiazida se encontraban desplazadas +17 cm^{-1} y +24
cm^{-1} con respecto a los valores propios de la
hidroclorotiazida (1147 cm^{-1} y 1315 cm^{-1}).
Dichos desplazamientos no se observaron en el
espectro FTIR de la mezcla física de valsartán e hidroclorotiazida
en la misma proporción (6,4:1 en peso/peso). El espectro FTIR de la
mezcla física era substancialmente coincidente con el espectro FTIR
de valsartán, debido a que las bandas específicas de
hidroclorotiazida no eran apreciables (ver Figura 11).
Estas modificaciones del espectro de FTIR que se
presentan en la combinación amorfa de valsartán e hidroclorotiazida
obtenida con el procedimiento de la invención indican la presencia
de interacciones entre los dos principios activos que no se
observan en la mezcla física de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 86,5 g de valsartán y 13,5 g de
hidroclorotiazida en 540 ml de una mezcla de acetato de etilo y
acetona (1:2 en volumen/volumen), de modo que se obtuvo una
solución de valsartán e hidroclorotiazida al 6,4% expresado en
peso/volumen en dicha mezcla de disolventes.
Se ajustó el baño de refrigeración a 258 K para
asegurar que el fluido comprimido, en este caso anhídrido
carbónico, llegase en estado líquido a la bomba de HPLC.
La temperatura del intercambiador de calor por
donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 408 K para
conseguir una temperatura de 294 K en el interior del recipiente de
formación de partículas.
El flujo de anhídrido carbónico se fijó a 12
kg/h, equivalente a 200 ml/minuto, y el flujo de la solución de
principios activos se fijó a 6 ml/min.
El orificio de salida del anhídrido carbónico y
el de la solución de principios activos tenían un diámetro de 400
micras y 250 micras respectivamente, y la distancia entre los dos
orificios era de 4 mm. Los dos flujos estaban situados
perpendicularmente (90º).
A la entrada del recipiente de formación de
partículas la presión del anhídrido carbónico era de 140 bares, y
en el interior de dicho recipiente la presión era de 1 bar, y la
temperatura era de 294 K.
La dosificación de la solución de valsartán e
hidroclorotiazida finalizó a los 90 minutos. A continuación se
mantuvo el paso de anhídrido carbónico durante 5 minutos
adicionales para eliminar trazas de disolventes residuales.
Se obtuvieron 98 g de un producto blanco
pulverulento, que representó una recuperación del 98%.
El tamaño medio de las partículas era inferior a
5 \mum (ver Figura 2).
La difracción de rayos X de polvo reveló que el
producto obtenido era una mezcla amorfa de valsartán e
hidroclorotiazida. El producto mantuvo las características de
sólido amorfo después de permanecer 3 meses de estabilidad a una
temperatura de 45ºC y bajo una humedad relativa del 75%, y tras 9
meses a 25ºC y 60% de humedad relativa.
Incluso con el empleo de una mayor cantidad de
un disolvente plastificante como es la acetona, se ha obtenido un
producto pulverulento no plastificado.
El espectro FTIR del producto obtenido era
substancialmente coincidente con el del producto preparado en el
Ejemplo 1.
La combinación amorfa de valsartán e
hidroclorotiazida presentaba una solubilidad en agua y en HCl 0,1 H
de 11,5 \mug/ml y 6 \mug/ml respectivamente, que eran
superiores a las solubilidades de la mezcla física de ambos
principios activos que resultaron ser de 8,5 \mug/ml y 3,7
\mug/ml respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 11,2 g de candesartán cilexetilo
y 8,8 g de hidroclorotiazida en 250 ml de acetona, de modo que se
obtuvo una solución de candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida
al 8% expresado en peso/volumen en acetona.
\newpage
Se ajustó el baño de refrigeración a 258 K para
asegurar que el fluido comprimido, en este caso anhídrido
carbónico, llegase en estado líquido a la bomba de HPLC.
La temperatura del intercambiador de calor por
donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 408 K para
conseguir una temperatura de 300 K en el interior del recipiente de
formación de partículas.
El flujo de anhídrido carbónico se fijó a 12
kg/h, equivalente a 200 ml/minuto, y el flujo de la solución de
principios activos se fijó a 4 ml/min.
El orificio de salida del anhídrido carbónico y
el de la solución de principios activos tenían un diámetro de 400
micras y 250 micras respectivamente, y la distancia entre los dos
orificios era de 4 mm. Los dos flujos estaban situados
perpendicularmente (90º).
A la entrada del recipiente de formación de
partículas la presión del anhídrido carbónico era de 140 bares, y
en el interior de dicho recipiente la presión era de 1 bar, y la
temperatura era de 300 K.
La dosificación de la solución de candesartán
cilexetilo e hidroclorotiazida finalizó a los 62,5 minutos. A
continuación se mantuvo el paso de anhídrido carbónico durante 5
minutos adicionales para eliminar trazas de disolventes
residuales.
Se obtuvieron 19,2 g de un producto blanco
pulverulento, que representó una recuperación del 96%. El tamaño de
las partículas era inferior a las 5 \mum (ver Figura 3).
La difracción de rayos X de polvo reveló que el
producto obtenido era una mezcla amorfa de candesartán cilexetilo e
hidroclorotiazida. El producto se mantuvo en estado amorfo después
de permanecer 3 meses de estabilidad a una temperatura de 45ºC y
bajo una humedad relativa del 75%, y tras 9 meses a 25ºC y 60% de
humedad relativa (ver Figura 8).
La temperatura de transición vítrea del producto
obtenido fue de 77,0ºC.
Se determinó el ángulo de contacto del producto
obtenido con agua y con ácido clorhídrico 0,1 N, y se obtuvieron
132º y 136º respectivamente. Dichos ángulos de contacto eran
inferiores a los valores de 148º y 137º que se determinaron para la
mezcla física de candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida en la
misma proporción (16:12,5 en peso/peso).
Esto significa que la combinación amorfa de
candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida obtenida con el
procedimiento de la invención presentaba una mejor humectación que
la mezcla física de los dos principios activos.
El espectro de FTIR registrado en una célula de
reflexión total (ATR) para la combinación amorfa de candesartán
cilexetilo e hidroclorotiazida presentó diferencias substanciales
con respecto al espectro registrado a partir de la mezcla física de
ambos principios activos.
En la combinación amorfa se observó que las
absorciones anchas de los grupos carbonilos del candesartán
cilexetilo estaban desplazadas -8 cm^{-1} y +22 cm^{-1} con
respecto al candesartán cilexetilo (1749 cm^{-1} y 1710
cm^{-1}), y que las absorciones simétricas y asimétricas del
grupo sulfona de la hidroclorotiazida se encontraban desplazadas
+13 cm^{-1} y +24 cm^{-1} con respecto a los valores propios de
la hidroclorotiazida (1147 cm^{-1} y 1315 cm^{-1}).
Dichos desplazamientos no se observaron en la
mezcla física de candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida en la
misma proporción (16:12,5 en peso/peso). El espectro FTIR de la
mezcla física era substancialmente coincidente con el espectro FTIR
de candesartán cilexetilo, debido a que las bandas específicas de
hidroclorotiazida no eran apreciables a pesar de que se encuentra
presente en la mezcla en una cantidad significativa (ver Figura
12).
Estas modificaciones del espectro de FTIR que se
presentan en la combinación amorfa de candesartán cilexetilo e
hidroclorotiazida obtenida con el procedimiento de la invención
indican la presencia de interacciones entre los dos principios
activos que no se observan en la mezcla física de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 14,4 g de candesartán cilexetilo
y 5,6 g de hidroclorotiazida en 250 ml de acetona, de modo que se
obtuvo una solución de candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida
al 8% expresado en peso/volumen en acetona.
Se ajustó el baño de refrigeración a 258 K para
asegurar que el fluido comprimido, en este caso anhídrido
carbónico, llegase en estado líquido a la bomba de HPLC.
\newpage
La temperatura del intercambiador de calor por
donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 408 K para
conseguir una temperatura de 301 K en el interior del recipiente de
formación de partículas.
El flujo de anhídrido carbónico se fijó a 12
kg/h, equivalente a 200 ml/minuto, y el flujo de la solución de
principios activos se fijó a 4 ml/min.
El orificio de salida del anhídrido carbónico y
el de la solución de principios activos tenían un diámetro de 400
micras y 250 micras respectivamente, y la distancia entre los dos
orificios era de 4 mm. Los dos flujos estaban situados
perpendicularmente (90º).
A la entrada del recipiente de formación de
partículas la presión del anhídrido carbónico era de 140 bares, y
en el interior de dicho recipiente la presión era de 1 bar, y la
temperatura era de 301 K.
La dosificación de la solución de candesartán
cilexetilo e hidroclorotiazida finalizó a los 62,5 minutos. A
continuación se mantuvo el paso de anhídrido carbónico durante 5
minutos adicionales para eliminar trazas de disolventes
residuales.
Se obtuvieron 18 g de un producto blanco
pulverulento, que representó una recuperación del 90%.
El tamaño medio de las partículas era inferior a
5 \mum.
La difracción de rayos X de polvo reveló que el
producto obtenido era una mezcla amorfa de candesartán cilexetilo e
hidroclorotiazida. El producto se mantuvo en estado amorfo después
de permanecer 3 meses de estabilidad a una temperatura de 45ºC y
bajo una humedad relativa del 75%, y tras 9 meses a 25ºC y 60% de
humedad relativa (ver Figura 8).
La temperatura de transición vítrea del producto
obtenido fue de 81,5ºC.
El espectro FTIR del producto obtenido era
substancialmente coincidente con el preparado en el Ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo sustancialmente el procedimiento
descrito en el Ejemplo 3 se preparó una mezcla amorfa que contenía
candesartán cilexetilo, hidroclorotiazida y bromuro de
cetiltrimetilamonio en una proporción 55:43:2 expresada en
peso/peso/peso.
Para ello se disolvieron 2,25 g de candesartán
cilexetilo, 1,75 g de hidroclorotiazida, y 0,08 g de bromuro de
cetiltrimetilamonio en 50 ml de una mezcla de acetona y metanol
(95:5 en volumen/volumen).
La temperatura del intercambiador de calor por
donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 393 K para
conseguir una temperatura de 279 K en el interior del recipiente de
formación de partículas.
A la entrada del recipiente de formación de
partículas la presión del anhídrido carbónico era de 140 bares, y
en el interior del recipiente de formación de partículas la presión
era de 1 bar, y la temperatura era de 279 K.
La dosificación de la solución finalizó a los
12,5 minutos. A continuación se mantuvo el paso de anhídrido
carbónico durante 5 minutos adicionales para eliminar trazas de
disolventes residuales.
Se obtuvo un producto blanco pulverulento no
plastificado que presentaba las características de un sólido
amorfo.
El tamaño medio de las partículas era inferior a
5 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo sustancialmente el procedimiento
descrito en el Ejemplo 3 se preparó una mezcla amorfa que contenía
candesartán cilexetilo, hidroclorotiazida y etilcelulosa (4 cps) en
una proporción 55:43:2 expresada en peso/peso/peso.
Para ello se disolvieron 2,25 g de candesartán
cilexetilo, 1,75 g de hidroclorotiazida, y 0,08 g de etilcelulosa
(4 cps) en 50 ml de acetona.
La temperatura del intercambiador de calor por
donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 393 K para
conseguir una temperatura de 279 K en el interior del recipiente de
formación de partículas.
A la entrada del recipiente de formación de
partículas la presión del anhídrido carbónico era de 140 bares, y
en el interior del recipiente de formación de partículas la presión
era de 1 bar, y la temperatura era de 279 K.
La dosificación de la solución finalizó a los
12,5 minutos. A continuación se mantuvo el paso de anhídrido
carbónico durante 5 minutos adicionales para eliminar trazas de
disolventes residuales.
Se obtuvo un producto blanco pulverulento no
plastificado que presentaba las características de un sólido
amorfo. El tamaño medio de las partículas era inferior a 5 pm (ver
Figura 5).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 8 g de losartán potásico y 2 g de
hidroclorotiazida en 100 ml de una mezcla de metanol y acetona (1:4
en volumen/volumen), de modo que se obtuvo una solución de losartán
potásico e hidroclorotiazida al 10% expresado en peso/volumen en
dicha mezcla de disolventes.
Se ajustó el baño de refrigeración a 258 K para
asegurar que el fluido comprimido, en este caso anhídrido
carbónico, llegase en estado líquido a la bomba de HPLC.
La temperatura del intercambiador de calor por
donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 408 K para
conseguir una temperatura de 293 K en el interior del recipiente de
formación de partículas.
El flujo de anhídrido carbónico se fijó a 12
kg/h, equivalente a 200 ml/minuto, y el flujo de la solución de
principios activos se fijó a 4 ml/min.
El orificio de salida del anhídrido carbónico y
el de la solución de principios activos tenían un diámetro de 400
micras y 250 micras respectivamente, y la distancia entre los dos
orificios era de 4 mm. Los dos flujos estaban situados
perpendicularmente (90º).
A la entrada del recipiente de formación de
partículas la presión del anhídrido carbónico era de 140 bares, y
en el interior de dicho recipiente la presión era de 1 bar, y la
temperatura era de 293 K.
La dosificación de la solución de losartán
potásico e hidroclorotiazida finalizó a los 25 minutos. A
continuación se mantuvo el paso de anhídrido carbónico durante 5
minutos adicionales para eliminar trazas de disolventes
residuales.
Se obtuvieron 8,3 g de un producto blanco
pulverulento, que representó una recuperación del 83%.
El tamaño medio de las partículas era inferior a
las 5 \mum (ver Figura 4).
La difracción de rayos X de polvo reveló que el
producto obtenido era una mezcla amorfa de losartán potásico e
hidroclorotiazida. El producto se mantuvo en estado amorfo después
de permanecer 2 semanas de estabilidad a una temperatura de 45ºC y
bajo una humedad relativa del 75 (ver Figura 9).
El espectro de FTIR registrado en una célula de
reflexión total (ATR) para la combinación amorfa de losartán
potásico e hidroclorotiazida presentó diferencias substanciales con
respecto al espectro registrado a partir de la mezcla física de
ambos principios activos con la misma proporción (4:1 en
peso/peso).
En la combinación amorfa se observó que la
vibración del doble enlace carbono-nitrógeno del
anillo de imidazol que se encuentra en la estructura del losartán
potásico a 1758 cm^{-1}, apareció a 1599 cm^{-1}, y que las
absorciones simétricas y asimétricas del grupo sulfona de la
hidroclorotiazida se encontraban desplazadas +11 cm^{-1} y +24
cm^{-1} con respecto a los valores propios de la
hidroclorotiazida (1147 cm^{-1} y 1315 cm^{-1}). Asimismo, se
observó una absorción a 1703 cm^{-1}, que no figuraba en la
mezcla física de ambos principios activos.
Dichos desplazamientos no se observaron en la
mezcla física de losartán potásico e hidroclorotiazida en la misma
proporción (4:1 en peso/peso). El espectro FTIR de la mezcla física
era substancialmente coincidente con el espectro FTIR de losartán
potásico, debido a que las bandas específicas de hidroclorotiazida
no eran apreciables a pesar de que se encuentra presente en la
mezcla en una cantidad significativa (ver Figura 13).
Estas modificaciones del espectro de FTIR que se
presentan en la combinación amorfa de losartán potásico e
hidroclorotiazida obtenida con el procedimiento de la invención
indican la presencia de interacciones entre los dos principios
activos que no se observan en la mezcla física de los mismos.
\newpage
Ejemplos 8 a
11
Siguiendo sustancialmente el procedimiento
descrito en el Ejemplo 7 se prepararon mezclas amorfas que
contenían losartán potásico, e hidroclorotiazida en una proporción
4:1 en peso/peso, y diferentes cantidades de etilcelulosa (4 cps),
a saber: 0,5%, 1%, 2% y 5% en peso.
Para ello se disolvieron 8 g de losartán
potásico, 2 g de hidroclorotiazida en 50 ml de acetona y se
añadieron las cantidades correspondientes de etilcelulosa.
En el interior del recipiente de formación de
partículas la presión era de 1 bar, y la temperatura era de 293
K.
La dosificación de la solución finalizó a los 25
minutos. A continuación se mantuvo el paso de anhídrido carbónico
durante 5 minutos adicionales para eliminar trazas de disolventes
residuales.
En todos los casos se obtuvieron productos
blancos pulverulentos no plastificados con un rendimiento
comprendido entre el 85% y el 95%, y que presentaban las
características de sólidos amorfos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 2 g de telmisartán y 0,625 g de
hidroclorotiazida en 100 ml de una mezcla de metanol y
diclorometano (1:1 en volumen/volumen), de modo que se obtuvo una
solución de telmisartán e hidroclorotiazida al 2,625% expresado en
peso/volumen en dicha mezcla de disolventes.
Se ajustó el baño de refrigeración a 258 K para
asegurar que el fluido comprimido, en este caso anhídrido
carbónico, llegase en estado líquido a la bomba de HPLC.
La temperatura del intercambiador de calor por
donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 423 K para
conseguir una temperatura de 305 K en el interior del recipiente de
formación de partículas.
El flujo de anhídrido carbónico se fijó a 12
kg/h, equivalente a 200 ml/minuto, y el flujo de la solución de
principios activos se fijó a 4 ml/min.
El orificio de salida del anhídrido carbónico y
el de la solución de principios activos tenían un diámetro de 400
micras y 250 micras respectivamente, y la distancia entre los dos
orificios era de 4 mm. Los dos flujos estaban situados
perpendicularmente (90º).
A la entrada del recipiente de formación de
partículas la presión del anhídrido carbónico era de 140 bares, y
en el interior de dicho recipiente la presión era de 1 bar, y la
temperatura era de 305 K.
La dosificación de la solución de telmisartán e
hidroclorotiazida finalizó a los 25 minutos. A continuación se
mantuvo el paso de anhídrido carbónico durante 5 minutos
adicionales para eliminar trazas de disolventes resi-
duales.
duales.
Se obtuvo un producto blanco pulverulento no
plastificado.
La difracción de rayos X de polvo reveló que el
producto obtenido era una mezcla amorfa de telmisartán e
hidroclorotiazida (ver Figura 9).
El espectro de FTIR registrado en una célula de
reflexión total (ATR) para la combinación amorfa de telmisartán e
hidroclorotiazida presentó diferencias substanciales con respecto
al espectro registrado a partir de la mezcla física de ambos
principios activos con la misma proporción (76,2:23,8) en
peso/peso).
En la combinación amorfa se observó que la
absorción ancha del grupo carbonilo del telmisartán estaba
desplazada -8 cm^{-1} con respecto al telmisartán (1695
cm^{-1}), y que las absorciones simétricas y asimétricas del
grupo sulfona de la hidroclorotiazida se encontraban desplazadas +12
cm^{-1} y +23 cm^{-1} con respecto a los valores propios de la
hidroclorotiazida (1147 cm^{-1} y 1315 cm^{-1}).
Dichos desplazamientos no se observaron en la
mezcla física de telmisartán e hidroclorotiazida en la misma
proporción (76,2:23,8 en peso/peso). El espectro FTIR de la mezcla
física era substancialmente coincidente con el espectro FTIR de
losartán potásico, debido a que las bandas específicas de
hidroclorotiazida no eran apreciables a pesar de que se encuentra
presente en la mezcla en una cantidad significativa (ver Figura
14).
\newpage
Estas modificaciones del espectro de FTIR que se
presentan en la combinación amorfa de telmisartán e
hidroclorotiazida obtenida con el procedimiento de la invención
indican la presencia de interacciones entre los dos principios
activos que no se observan en la mezcla física de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo sustancialmente el procedimiento
descrito en el Ejemplo 12 se preparó una mezcla amorfa que contenía
telmisartán e hidroclorotiazida en una proporción 76,2:23,8 en
peso/peso y un 0,5% en peso de etilcelulosa (4 cps).
Para ello se disolvieron 2 g de candesartán
cilexetilo, 0,625 g de hidroclorotiazida, y 0,013 g de etilcelulosa
(4 cps) en 50 ml de acetona.
En el interior del recipiente de formación de
partículas la presión era de 1 bar, y la temperatura era de 305
K.
La dosificación de la solución finalizó a los 25
minutos. A continuación se mantuvo el paso de anhídrido carbónico
durante 5 minutos adicionales para eliminar trazas de disolventes
residuales.
Se obtuvo un producto blanco pulverulento no
plastificado que presentaba las características de un sólido
amorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10 g de irbesartán y 0,83 g de
hidroclorotiazida en 1000 ml de una mezcla de metanol y acetona
(2:1 en volumen/volumen), de modo que se obtuvo una solución de
irbesartán e hidroclorotiazida al 1,083% expresado en peso/volumen
en dicha mezcla de disolventes.
Se ajustó el baño de refrigeración a 258 K para
asegurar que el fluido comprimido, en este caso anhídrido
carbónico, llegase en estado líquido a la bomba de HPLC.
La temperatura del intercambiador de calor por
donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 423 K para
conseguir una temperatura de 309 K en el interior del recipiente de
formación de partículas.
El flujo de anhídrido carbónico se fijó a 12
kg/h, equivalente a 200 ml/minuto, y el flujo de la solución de
principios activos se fijó a 4 ml/min.
El orificio de salida del anhídrido carbónico y
el de la solución de principios activos tenían un diámetro de 400
micras y 250 micras respectivamente, y la distancia entre los dos
orificios era de 4 mm. Los dos flujos estaban situados
perpendicularmente (90º).
A la entrada del recipiente de formación de
partículas la presión del anhídrido carbónico era de 140 bares, y
en el interior de dicho recipiente la presión era de 1 bar, y la
temperatura era de 309 K.
La dosificación de la solución de telmisartán e
hidroclorotiazida finalizó a los 250 minutos. A continuación se
mantuvo el paso de anhídrido carbónico durante 5 minutos
adicionales para eliminar trazas de disolventes residuales.
Se obtuvieron 9,9 g un producto blanco
pulverulento no plastificado, que representó una recuperación del
92%.
El tamaño medio de las partículas era inferior a
las 5 \mum.
La difracción de rayos X de polvo reveló que el
producto obtenido era una mezcla amorfa de irbesartán e
hidroclorotiazida (ver Figura 9).
El espectro de FTIR registrado en una célula de
reflexión total (ATR) para la combinación amorfa de irbesartán e
hidroclorotiazida presentó diferencias substanciales con respecto
al espectro registrado a partir de la mezcla física de ambos
principios activos con la misma proporción (92,3:7,7) en
peso/peso).
En la combinación amorfa se observó que la
absorción ancha del grupo carbonilo del irbesartán estaba
desplazada -6 cm^{-1} con respecto al telmisartán (1730
cm^{-1}), las bandas del anillo de imidazol a 1620 y 1408
cm^{-1} estaban desplazadas +5 cm^{-1} y 10 cm^{-1}
respectivamente, y que las absorciones simétricas y asimétricas del
grupo sulfona de la hidroclorotiazida se encontraban desplazadas
+15 cm^{-1} y +25 cm^{-1} con respecto a los valores propios de
la hidroclorotiazida (1147 cm^{-1} y 1315 cm^{-1}).
\newpage
Dichos desplazamientos no se observaron en la
mezcla física de irbesartán e hidroclorotiazida en la misma
proporción (92,3:7,7 en peso/peso). El espectro FTIR de la mezcla
física era substancialmente coincidente con el espectro FTIR de
losartán potásico, debido a que las bandas específicas de
hidroclorotiazida no eran apreciables (ver Figura 15).
Estas modificaciones del espectro de FTIR que se
presentan en la combinación amorfa de irbesartán e
hidroclorotiazida obtenida con el procedimiento de la invención
indican la presencia de interacciones entre los dos principios
activos que no se observan en la mezcla física de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo sustancialmente el procedimiento
descrito en el Ejemplo 14 se preparó una mezcla amorfa que contenía
irbesartán e hidroclorotiazida en una proporción 96:4 en
peso/peso.
Para ello se disolvieron 10 g de irbesartán y
0,42 g de hidroclorotiazida en 1000 ml de una mezcla de metanol y
acetona (2:1 en volumen/volumen).
En el interior del recipiente de formación de
partículas la presión era de 1 bar, y la temperatura era de 309
K.
La dosificación de la solución finalizó a los
250 minutos. A continuación se mantuvo el paso de anhídrido
carbónico durante 5 minutos adicionales para eliminar trazas de
disolventes residuales.
Se obtuvieron 9,8 g de un producto blanco
pulverulento no plastificado que representó una recuperación del
94%.
La difracción de rayos X de polvo reveló que el
producto obtenido era una mezcla amorfa de irbesartán e
hidroclorotiazida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
1
En este ejemplo se efectuó la coprecipitación de
valsartán e hidroclorotiazida empleando un procedimiento del tipo
SEDS^{TM}, como el descrito por ejemplo en la solicitud de
patente WO-A-2006/076097.
Se disolvieron 4,27 g de valsartán y 0,67 g de
hidroclorotiazida en 260 ml de metilisobutilcetona, de modo que se
obtuvo una solución de dichos principios activos al 1,9% expresado
en peso/volumen en metilisobutilcetona.
Se ajustó el baño de refrigeración a 258 K para
asegurar que el anhídrido carbónico llegase en estado líquido a la
bomba de HPLC.
La temperatura del intercambiador de calor por
donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 347 K para
conseguir una temperatura de 313 K en el interior del recipiente
donde se formaban las partículas.
El flujo de anhídrido carbónico se fijó a 12
kg/h, equivalente a 200 ml/minuto, y el flujo de la solución de
valsartán e HCTZ se fijó a 4 ml/min.
El orificio de salida del anhídrido carbónico y
el de la solución de fármacos tenían un diámetro de 400 micras y
250 micras respectivamente, y la distancia entre los dos orificios
era de 4 mm. Los dos flujos estaban situados perpendicularmente
(90º).
A la entrada del recipiente de formación de
partículas la presión del anhídrido carbónico era de 295 bares, y
en el interior del mismo la presión era de 95 bares, y la
temperatura era de 313 K.
La dosificación de la solución de valsartán e
hidroclorotiazida finalizó a los 65 minutos. A continuación se
mantuvo el paso de anhídrido carbónico durante 20 minutos
adicionales para eliminar trazas de acetona residual.
Se obtuvieron 2,5 g de producto, que representó
una recuperación de aproximadamente el 50%.
El rendimiento fue deficiente debido
principalmente a la licuefacción parcial de la mezcla a temperatura
y presión elevadas.
El producto obtenido estaba formado por
partículas de tamaño grueso (incluso superiores a 100 \mum), y
con una estructura porosa (ver Figura 6).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
2
Se disolvieron 18 g de paracetamol en 300 ml de
acetona, de modo que se obtuvo una solución de paracetamol al 6%
expresado en peso/volumen en acetona.
Se ajustó el baño de refrigeración a 258 K para
asegurar que el fluido comprimido, en este caso anhídrido
carbónico, llegase en estado líquido a la bomba de HPLC.
La temperatura del intercambiador de calor por
donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 408 K para
conseguir una temperatura de 313K en el interior del recipiente de
formación de partículas.
El flujo de anhídrido carbónico se fijó a 12
kg/h, equivalente a 200 ml/minuto, y el flujo de la solución de
paracetamol se fijó a 4 ml/min.
El orificio de salida del anhídrido carbónico y
el de la solución de paracetamol tenían un diámetro de 400 micras y
250 micras respectivamente, y la distancia entre los dos orificios
era de 4 mm. Los dos flujos estaban situados perpendicularmente
(90º).
A la entrada del recipiente de formación de
partículas la presión del anhídrido carbónico era de 140 bares, y
en el interior de dicho recipiente la presión era de 1 bar, y la
temperatura era de 313 K.
La dosificación de la solución de paracetamol
finalizó a los 75 minutos. A continuación se mantuvo el paso de
anhídrido carbónico durante 5 minutos adicionales para eliminar
trazas de acetona residual.
Se obtuvieron 15,7 g de partículas cristalinas
de paracetamol, que representó una recuperación del 87%.
El tamaño medio de las partículas de paracetamol
fue de 1,6 micras con una desviación estándar de 0,04 micras.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
3
Se disolvieron 8 g de losartán potásico en 125
ml de una mezcla de acetona y metanol en una proporción 4:1
expresada en volumen/volumen, de modo que se obtuvo una solución de
losartán potásico al 6,4% expresado en peso/volumen en la mezcla de
disolventes.
Se ajustó el baño de refrigeración a 258 K para
asegurar que el fluido comprimido, en este caso anhídrido
carbónico, llegase en estado líquido a la bomba de HPLC.
La temperatura del intercambiador de calor por
donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 393 K para
conseguir una temperatura de 281 K en el interior del recipiente de
formación de partículas.
El flujo de anhídrido carbónico se fijó a 12
kg/h, equivalente a 200 ml/minuto, y el flujo de la solución de
losartán potásico se fijó a 4 ml/min.
El orificio de salida del anhídrido carbónico y
el de la solución de losartán potásico tenían un diámetro de 400
micras y 250 micras respectivamente, y la distancia entre los dos
orificios era de 4 mm. Los dos flujos estaban situados
perpendicularmente (90º).
A la entrada del recipiente de formación de
partículas la presión del anhídrido carbónico era de 140 bares, y
en el interior de dicho recipiente la presión era de 1 bar, y la
temperatura era de 281 K.
La dosificación de la solución de losartán
potásico finalizó a los 31 minutos. A continuación se mantuvo el
paso de anhídrido carbónico durante 5 minutos adicionales para
eliminar trazas de acetona residual.
Se obtuvieron 6 g de partículas amorfas de
losartán potásico, que representó una recuperación del 75% (ver
Figura 11 A).
El tamaño medio de las partículas era inferior a
las 5 micras.
El losartán amorfo obtenido se puso en
estabilidad acelerada a 40ºC y al 75% de humedad relativa.
Después de 2 semanas de estabilidad, se registró
un difractograma de rayos X de polvo del producto y se comprobó que
presentaba los picos correspondientes a un producto cristalino (ver
Figura 11 B).
Claims (30)
1. Procedimiento para la preparación de una
combinación amorfa de un fármaco antagonista del receptor de
angiotensina II y un diurético caracterizado porque
comprende:
- a)
- introducir en un recipiente de formación de partículas, a través de conductos separados, un flujo de un fluido comprimido en condiciones de presión y temperatura supercríticas, y un flujo de una solución de la mezcla de un fármaco antagonista del receptor de angiotensina II y un diurético en un disolvente, y
- b)
- recoger las partículas formadas,
en donde la entrada de la solución de fármacos
tiene lugar dentro de la línea central del flujo del fluido
comprimido, y en donde el recipiente de formación de partículas se
encuentra a una presión comprendida entre la presión atmosférica y
10 bares y a una temperatura comprendida entre 0,80 y 1,25 veces la
temperatura crítica del fluido comprimido expresada en grados
Kelvin.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el fármaco antagonista del receptor de
angiotensina II se selecciona entre el grupo formado por
candesartán, candesartán cilexetilo, telmisartán, valsartán,
irbesartán, losartán, losartán potásico, y eprosartán.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque el fármaco antagonista del receptor de
angiotensina II se selecciona entre el grupo formado por
candesartán, candesartán cilexetilo, telmisartán, valsartán, e
irbesartán.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque el fármaco antagonista del receptor de
angiotensina II se selecciona entre el grupo formado por
candesartán, candesartán cilexetilo, y telmisartán.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque el fármaco antagonista del receptor de
angiotensina II es candesartán cilexetilo.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
diurético se selecciona entre el grupo formado por
hidroclorotiazida, clopamida, xipamida y clorotalidona.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque el diurético es hidroclorotiazida.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el fluido
comprimido es anhídrido carbónico.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la presión
de entrada del fluido comprimido en el recipiente de formación de
partículas está comprendida entre 1,01 y 9 veces su presión crítica
expresada en bares.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
temperatura de entrada del fluido comprimido en el recipiente de
formación de partículas está comprendida entre 1,01 y 4 veces su
temperatura crítica expresada en grados Kelvin.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
solución de la mezcla de un fármaco antagonista del receptor de
angiotensina II y de un diurético en un disolvente contiene un
excipiente farmacéuticamente aceptable adicional.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el
punto donde se encuentran el flujo de la solución del antagonista
del receptor de angiotensina II y el diurético con el flujo del
fluido comprimido, el ángulo formado por los ejes de cada uno de los
flujos está comprendido entre 0º y 150º.
13. Procedimiento según la reivindicación 12,
caracterizado porque el ángulo formado está comprendido
entre 0º y 100º.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado porque el ángulo formado está comprendido
entre 0º y 95º.
15. Procedimiento según la reivindicación 14,
caracterizado porque el ángulo formado está comprendido
entre 85º y 95º.
16. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
temperatura en el recipiente de formación de partículas está
comprendida entre 0,82 y 1,12 veces la temperatura crítica del
fluido comprimido expresada en grados Kelvin.
\newpage
17. Procedimiento según la reivindicación 16,
caracterizado porque la temperatura está comprendida entre
0,85 y 1,09 veces la temperatura crítica del fluido comprimido
expresada en grados Kelvin.
18. Procedimiento según la reivindicación 17,
caracterizado porque la temperatura está comprendida entre
0,88 y 1,04 veces la temperatura crítica del fluido comprimido
expresada en grados Kelvin.
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la presión
en el recipiente de formación de partículas está comprendida entre
la presión atmosférica y 5 bares.
20. Procedimiento según la reivindicación 19,
caracterizado porque la presión en el recipiente de
formación de partículas es la presión atmosférica.
21. Una combinación amorfa de un fármaco
antagonista del receptor de angiotensina II y un diurético
obtenible de acuerdo con el procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20.
22. Una combinación amorfa según la
reivindicación 21, caracterizado porque el fármaco
antagonista del receptor de angiotensina II se selecciona entre el
grupo formado por candesartán, candesartán cilexetilo, telmisartán,
valsartán, irbesartán, losartán, losartán potásico, y
eprosartán.
23. Una combinación amorfa según la
reivindicación 22, caracterizado porque el fármaco
antagonista del receptor de angiotensina II se selecciona entre el
grupo formado por candesartán, candesartán cilexetilo, telmisartán,
valsartán, e irbesartán.
24. Una combinación amorfa según la
reivindicación 23, caracterizado porque el fármaco
antagonista del receptor de angiotensina II se selecciona entre el
grupo formado por candesartán, candesartán cilexetilo, y
telmisartán.
25. Una combinación amorfa según la
reivindicación 4, caracterizado porque el fármaco
antagonista del receptor de angiotensina II es candesartán
cilexetilo.
26. Una combinación amorfa según cualquiera de
las reivindicaciones 21 a 25, caracterizado porque el
diurético se selecciona entre el grupo formado por
hidroclorotiazida, clopamida, xipamida y clorotalidona.
27. Una combinación amorfa según la
reivindicación 26, caracterizado porque el diurético es
hidroclorotiazida.
28. Utilización de una combinación amorfa según
cualquiera de las reivindicaciones 21 a 27 para la preparación de
formas farmacéuticas sólidas para la administración por vía
oral.
29. Utilización según la reivindicación 28,
caracterizada porque la forma farmacéutica es un
comprimido.
30. Una forma farmacéutica sólida para la
administración por vía oral que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de una combinación amorfa de cualquiera
de las reivindicaciones 21 a 27 y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200800962A ES2326402B1 (es) | 2008-04-07 | 2008-04-07 | Procedimiento para la preparacion de combinaciones amorfas de antagonistas del receptor de angiotensina ii y diureticos. |
| PCT/ES2009/000126 WO2009125029A1 (es) | 2008-04-07 | 2009-03-10 | Procedimiento para la preparación de combinaciones amorfas de antagonistas del receptor de angiotensina il y diuréticos |
Applications Claiming Priority (1)
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