ES2336755B1 - Procedimiento para la preparacion de combinaciones de valsartan y simvastatina. - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para la preparación de combinaciones de valsartán y simvastatina.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de combinaciones amorfas de valsartán y simvastatina en forma de partículas micrónicas, que comprende introducir en un recipiente de formación de partículas una solución con los principios activos, y un fluido comprimido en condiciones supercríticas, en donde el recipiente en el que se forman las partículas se encuentra a una presión comprendida entre la presión atmosférica y 10 bares. También se refiere a las combinaciones amorfas obtenibles de acuerdo con el procedimiento de la invención, a su utilización para la preparación de formas farmacéuticas sólidas para su administración por vía oral, y también a dichas formas farmacéuticas sólidas. Dichas combinaciones amorfas presentan una humectabilidad mejorada y se mantienen en estado amorfo tras períodos largos de almacenamiento.

Description

Procedimiento para la preparación de combinaciones de valsartán y simvastatina.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de combinaciones amorfas de valsartán y simvastatina.
Estado de la técnica anterior
En la solicitud de patente PCT WO-A-95/26188 se describe la combinación de inhibidores de HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa) y antagonistas de angiotensina II para el tratamiento de la arterioesclerosis y la reducción de los niveles de colesterol. En el estado de la técnica figuran numerosas publicaciones sobre los efectos terapéuticos de dicha combinación como por ejemplo en el artículo de Chatzizisis et al., Role of valsartan alone or in combination with simvastatin in reducing inflammation of thin cap fibroatheromas, Circulation, 2007, 116, II, 2, o en el artículo de Ledingham et al., Effect of simvastatin given alone and in combination with valsartan or enalapril on blood pressure and the sfrucfure of mesenteric resistance arteries and the basilar artery in the genetically hypertensive rat model, Clin. Exp. Pharm. Phys., 2005, 32, 76-85.
La simvastatina es un principio activo que pertenece al grupo de los inhibidores de HMG-CoA reductasa, y responde a la estructura:
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1
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La simvastatina se utiliza como agente terapéutico hipolipemiantes, porque disminuyen el nivel en la sangre de colesterol perjudicial (LDL) así como de otros lípidos metabólicos (triglicéridos).
Según los datos que figuran en el Merck Index, la simvastatina presenta una solubilidad en agua de 0,03 mg/ml, y por ello puede considerarse como un principio activo con una baja solubilidad en agua.
En la solicitud de patente norteamericana US-A-2006/0223882 se describe simvastatina en forma amorfa, que se obtiene a partir del secado de una solución de simvastatina en un disolvente orgánico. También se describe simvastatina amorfa en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables.
En la solicitud de patente europea EP-A-1905424 se describe un procedimiento para preparar partículas estabilizadas de "statinas", entre ellas la simvastatina. El procedimiento comprende la disolución o dispersión de un agente estabilizante en un disolvente, la pulverización de dicha solución- dispersión sobre la simvastatina amorfa y la eliminación del disolvente. También se indica que la oxidación, el calor, la luz, la humedad, y valores bajos de pH pueden afectar la estabilidad de formas farmacéuticas que incluyan formas amorfas del principio activo.
El artículo Patel et al., Preparation, Characterization, and Dissolution Behavior of a Solid Dispersión of Simvastatin with Polyethylene Glycol 4000 and Polyvinylpyrrolidone K30, J. Disp. Sci. Technol., 2008, 29, 193-204, se refiere a un estudio para mejorar la solubilidad y la velocidad de disolución de la simvastatina, que es un principio activo que presenta una baja solubilidad en agua. En el mismo artículo se describen dispersiones sólidas de simvastatina con PEG 4000 y con PVP K30 para incrementar la solubilidad y la velocidad de disolución del principio activo. Dichas dispersiones sólidas se preparan por fusión del excipiente polimérico, o por evaporación de una disolución etanólica que contiene el principio activo y el excipiente polimérico.
El valsartán pertenece a un grupo de compuestos denominados antagonistas del receptor de la angiotensina II, que se emplea en medicina como agente antihipertensivo y en casos de insuficiencia cardiaca.
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El valsartán responde a la estructura:
2
Según el artículo C. J. Mhab, Physicochemical properties of valsartan and the effect of ethyl alcohol, propylene glycol and pH on its solubility, Pharmazie, 2005, 60 (11), 849-850, el valsartán presenta una solubilidad en agua de 0,12 mg/ml a pH 2,3 y de 0,63 mg/ml a pH 7, y por ello puede ser considerado como un principio activo poco soluble en agua.
En el artículo de Cappello et al., Improvement of Solubility and Stability of Valsarían by Hydroxypropyl-\beta-Cyclodextrin, J. Inclusión Phenom. Macroc. Chem., 2006, 54, 289-294, se describe que el valsartán presenta una baja biodisponibilidad, probablemente asociada a su baja solubilidad en agua. En dicho artículo se describe el aumento de la solubilidad en agua y de la velocidad de disolución de valsartán cuando se emplea en forma de un complejo de inclusión en una ciclodextrina.
La solicitud de patente PCT WO-A-2008/076780 se refiere a composiciones de valsartán que presentan una biodisponibilidad aumentada. En ella se describe una composición en forma de dispersión sólida que comprende valsartán amorfo y un polímero potenciador de la solubilidad. También se describe un procedimiento para preparar dicha composición mediante la atomización de un sistema disolvente que comprende valsartán, un polímero potenciador de la solubilidad como por ejemplo polivinilpirrolidona (PVP) o hidroximetilcelulosa (HMC) entre otros, y eventualmente un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional.
En la solicitud de patente PCT WO-A-02/06253 se describe un procedimiento para obtener sales amorfas de valsartán, y también se indica que el valsartán en forma de ácido libre es prácticamente amorfo y que, dadas sus características físicas, presenta inconvenientes para ser empleado en la preparación de composiciones farmacéuticas.
En la solicitud de patente PCT WO-A-2004/083192 se describen procedimientos para preparar valsartán amorfo por precipitación de disoluciones de valsartán en distintos disolventes orgánicos mediante la evaporación del disolvente o por la adición de un anti-solvente.
En la solicitud de patente PCT WO-A-2004/087681 se describen procedimientos para preparar valsartán amorfo por evaporación bajo vacío o por atomización de soluciones de valsartán en un alcohol o mezclas de alcoholes.
En la solicitud de patente PCT WO-A-2006/076561 se describen procedimientos para preparar valsartán amorfo por evaporación del disolvente de una disolución de valsartán en un disolvente orgánico seleccionado de un grupo que consiste en alcoholes C_{1}-C_{3}, esteres C_{2}-C_{4}, éteres C_{3}-C_{5}, cetonas, amidas C_{1}-C_{5}, DMSO, acetonitrilo, tolueno, y sus mezclas con agua. La eliminación del disolvente se puede efectuar bajo vacío o por atomización.
En la solicitud de patente europea EP-A-1586310 se describe que en los procesos para preparar valsartán amorfo por precipitación se obtienen frecuentemente productos heterogéneos, esto es, mezclas con partes de productos amorfos y cristalinos, y que no se puede excluir una transformación de durante el almacenaje o en el procesamiento posterior.
En la solicitud de patente PCT WO-A-2007/017897 se describe un procedimiento para preparar valsartán amorfo a partir del enfriamiento de una suspensión de valsartán en xileno o tolueno preparada a 50ºC. Se indica también que el valsartán amorfo tiende a formar un sólido vitrificado y pegajoso, que presenta una dispersabilidad deficiente cuando se pone en contacto con disolventes acuosos o polares.
En la solicitud de patente PCT WO-A-2008/035364 se describe un procedimiento para preparar valsartán micronizado por atomización de una solución de valsartán en un disolvente orgánico. Se indica que el producto obtenido está en estado amorfo.
En la solicitud de patente española ES-A-2170008 se describe un procedimiento para la precipitación de partículas sólidas finamente divididas en el que se emplea un fluido en condiciones supercríticas. En dicho procedimiento se forma una solución de la sustancia objetivo en una mezcla de un disolvente y un fluido supercrítico, que actúa como co-solvente, en unas condiciones de temperatura y presión determinadas. Las partículas se forman al despresurizar la solución a presión atmosférica, debido a la evaporación del fluido supercrítico y al consiguiente enfriamiento brusco de la solución. Esta solicitud de patente se refiere al procedimiento conocido como DELOS (Depressurization of an Expended Liquid Organic Solution).
En la solicitud de patente WO03/008082-A1, se describe un procedimiento y un aparato para la preparación de micropartículas en los que se emplea un fluido en estado comprimido, por ejemplo, en condiciones supercríticas. Dicho procedimiento comprende:
-
introducir en el recipiente de formación de partículas a través de conductos separados:
a)
una solución o suspensión de la sustancia objetivo en un disolvente, y
b)
un fluido anti-solvente para la sustancia en estado comprimido, y
-
dejar que el fluido anti-solvente extraiga el disolvente de la solución o suspensión y se formen las partículas de la sustancia objetivo por efecto anti-solvente,
en donde el fluido anti-solvente posee una velocidad cercana a la velocidad del sonido al entrar en el recipiente de formación de partículas, y en donde el anti-solvente y la solución o suspensión de la sustancia objetivo entran en el recipiente de formación de partículas por puntos diferentes y se encuentran en la dirección de la entrada del fluido anti-solvente y por debajo de la misma.
En el recipiente de formación de partículas la presión es superior a 74 bares.
Teniendo en cuenta la sinergia terapéutica que se encuentra descrita en el estado de la técnica al combinar valsartán y simvastatina, y la baja solubilidad en agua de ambos principios activos, subsiste la necesidad de poder disponer de combinaciones de valsartán y simvastatina, que presenten una humectabilidad mejorada y que permanezcan estables durante el almacenamiento sin necesidad de incorporar agentes auxiliares, de modo que sean apropiadas para formular composiciones farmacéuticas.
Objeto de la invención
Los autores de esta invención han descubierto un nuevo procedimiento para preparar combinaciones de valsartán y simvastatina que presentan una humectabilidad mejorada y una elevada estabilidad, de modo que no se observa la cristalización de los principios activos durante el almacenamiento, y que resultan apropiados para su incorporación en formulaciones farmacéuticas sólidas para la administración por vía oral.
Dichas combinaciones se obtienen en forma de micropartículas amorfas con un tamaño medio de las partículas sustancialmente homogéneo inferior a 5 micras, como se observa por microscopía electrónica de barrido.
El objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de una combinación amorfa de valsartán y simvastatina.
También forma parte del objeto de la invención la combinación obtenible según el procedimiento de la invención.
Forma parte también del objeto de la invención la utilización de dicha combinación para preparar formas farmacéuticas sólidas.
También forma parte de la invención una forma farmacéutica sólida para su administración por vía oral que comprende dicha combinación.
Descripción de las figuras Figura 1
En la Figura 1 se presenta un diagrama esquemático de un equipo apropiado para llevar a cabo el procedimiento de invención, y que incluye los siguientes elementos técnicos:
-
(1) recipiente que contiene el fluido comprimido en estado líquido.
-
(2) intercambiador de calor para refrigerar el fluido comprimido.
-
(3) bomba de alta presión.
-
(4) intercambiador de calor para calentar el fluido comprimido.
-
(5) recipientes donde se encuentra la disolución de los principios activos.
-
(6) bombas de inyección del mismo tipo que las empleadas en HPLC.
-
(7) recipiente de formación de partículas.
Figura 2
En la Figura 2 se presenta una imagen de microscopia electrónica de barrido (SEM) de las partículas de la combinación amorfa de valsartán y simvastatina preparada en el Ejemplo 1.
Figura 3
En la Figura 3 (a) se presentan difractogramas de rayos X de polvo correspondientes a la zona de ángulos 2\theta entre 8,8 y 9,6: las partículas de valsartán y simvastatina preparadas en al Ejemplo 1 (A); las partículas del Ejemplo 1 después de haber permanecido 3 meses en condiciones de estabilidad acelerada a 40ºC de temperatura y bajo una humedad relativa del 75% (B); y la simvastatina cristalina que incluye el pico a un ángulo 2\theta de 9,37, que es el de mayor intensidad (C).
En la Figura 3 (b) se presenta el difractograma de rayos X de polvo completo correspondiente a la simvastatina cristalina.
Figura 4
En la Figura 4 se presentan espectros de FTIR en una célula de reflexión total (ATR) correspondientes a: el fármaco simvastatina (A), la combinación amorfa de valsartán y simvastatina preparada en el Ejemplo 1 (B), la mezcla física de los fármacos valsartán y simvastatina (C), y el fármaco valsartán (D).
En la Figura 4 (a) se pueden observar los desplazamientos de las bandas de absorción que se producen en la combinación de la invención con respecto a la mezcla física de ambos principios activos en la zona correspondiente a entre 1560 cm^{-1} y 1780 cm^{-1}.
En la Figura 4 (b) se muestra la zona correspondiente a 3100 cm^{-1} y 3700 cm^{-1}, y puede observar la desaparición de la vibración de la simvastatina a 3500 cm^{-1} en el espectro de la combinación amorfa obtenida con el procedimiento de la invención.
Descripción detallada de la invención
El objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de una combinación amorfa de valsartán y simvastatina que comprende:
a)
introducir en un recipiente de formación de partículas, a través de conductos separados, un flujo de un fluido comprimido en condiciones de presión y temperatura supercríticas, y un flujo de una solución de una mezcla de valsartán y simvastatina en un disolvente, y
b)
recoger las partículas formadas,
en donde la entrada de la solución de fármacos tiene lugar dentro de la línea central del flujo del fluido comprimido, y en donde el recipiente de formación de partículas se encuentra a una presión comprendida entre la presión atmosférica y 10 bares y a una temperatura comprendida entre 0,80 y 1,25 veces la temperatura crítica del fluido comprimido expresada en grados Kelvin.
En el contexto de la invención el término "amorfo" se refiere a un compuesto en cuyo difractograma de rayos X de polvo no se pueden observar picos agudos a ángulos 2\theta que se puedan asignar a una fase cristalina.
Las figuras que acompañan a esta descripción incluyen un difractograma de rayos X de polvo correspondiente a una combinación amorfa de valsartán y simvastatina, y en el mismo se observa la ausencia de picos a ángulos 2\theta asignables a una fase cristalina, incluso después de un período de almacenaje en condiciones aceleradas (una temperatura de 45ºC y una humedad relativa del 75%).
Los principios activos
En el procedimiento de la invención se emplean como principios activos el valsartán y la simvastatina.
El valsartán y procedimientos para su preparación fueron descritos en la solicitud de patente europea EP-A-443983.
La simvastatina y procedimientos para su preparación fueron descritos en la solicitud de patente europea EP-A-0033538.
El fluido comprimido
En el procedimiento de la invención el fluido comprimido se encuentra en condiciones supercríticas de presión y temperatura en el punto de entrada al recipiente de formación de partículas, es decir, se encuentra a una presión y a una temperatura que están por encima de su presión y temperatura críticas.
En el artículo de N. Foster et al., Processing Pharmaceutical Compounds Using Dense Gas Technology, Ind. Eng. Chem. Res., 2003, 42, 6476-6493 se describe que una sustancia generalmente existe en una de las tres fases: sólido, líquido o gas. En un diagrama de presión y temperatura para una sustancia pura, cada una de las fases está bien definida y delimitada por unos límites de fase. Para todas las moléculas, hasta llegar al punto crítico pueden coexistir varias fases. A medida que la presión y la temperatura aumentan a partir del punto crítico, las fases de líquido y gas son indistinguibles. A partir de este punto la sustancia existe como fluido supercrítico.
En la región supercrítica, solamente existe un medio homogéneo que posee las propiedades de un líquido y de un gas: el valor de la densidad es similar a la del líquido, mientras que las propiedades de fluidez son las propias de un gas, por ello se denominan fluidos.
En el procedimiento de la invención, la presión de entrada del fluido comprimido en el recipiente de formación de partículas es superior a su presión crítica, y preferiblemente está comprendida entre 1,01 y 9 veces su presión crítica expresada en bares, más preferiblemente entre 1,1 y 7 veces, más preferiblemente entre 1,3 y 5 veces, y aún más preferiblemente entre 1,5 y 2,5 veces.
En condiciones cercanas a las críticas también se pueden preparar partículas que presentan las características de las partículas preparadas con el procedimiento de la invención.
En el contexto de la invención, un fluido que se encuentra en condiciones cercanas a las críticas se refiere a un fluido que por ejemplo está a una temperatura superior a su temperatura crítica y a una presión ligeramente por debajo de su presión crítica, por ejemplo a una presión 0,9 veces su presión crítica, o bien por encima de su presión crítica, pero ligeramente por debajo de su temperatura crítica, por ejemplo 0,9 veces su temperatura crítica expresada en grados Kelvin.
En el procedimiento de la invención la temperatura de entrada del fluido comprimido en el recipiente de formación de partículas es superior a la temperatura crítica de dicho fluido y preferiblemente está comprendida entre 1,01 y 4 veces su temperatura crítica expresada en grados Kelvin, más preferiblemente entre 1,05 y 2,5 veces, y aún más preferiblemente entre 1,1 y 1,5 veces.
En el procedimiento de la invención, el fluido comprimido se puede seleccionar por ejemplo entre el grupo formado por anhídrido carbónico, nitrógeno, óxido nitroso, propano, pentano, acetona, éter dietílico, trifluorometano, clorodifluorometano, agua, amoníaco, y etanol.
Preferiblemente el fluido comprimido es anhídrido carbónico.
La presión crítica del anhídrido carbónico es 73,7 bares, y su temperatura crítica es 304,1 K.
Así pues, en el caso de emplear anhídrido carbónico como fluido comprimido en el procedimiento de la invención, dicho fluido se encuentra preferiblemente a una presión comprendida entre 74,4 y 663,3 bares, más preferiblemente entre 81 y 515,9 bares, más preferiblemente entre 95,8 y 368,5 bares, y aún más preferiblemente entre 110,5 y 184,2 bares, y a una temperatura preferiblemente comprendida entre 307 y 1216 K, preferiblemente entre 319 y 760 K, y más preferiblemente entre 334,5 y 456 K.
Generalmente el fluido comprimido es miscible o substancialmente miscible con el fluido que tiene los principios activos en disolución en el punto en donde entran en contacto ambos fluidos. Se entiende por miscible cuando los dos fluidos son miscibles en todas proporciones, y substancialmente miscible se refiere a la situación en la que los fluidos se pueden mezclar de forma suficiente en las condiciones de operación empleadas y se puede conseguir la disolución de los fluidos entre ellos y la precipitación de los principios activos.
El fluido comprimido también puede contener eventualmente uno o más modificadores, como por ejemplo agua, metanol, etanol, isopropanol, o acetona.
El modificador es un producto químico que añadido al fluido comprimido modifica las propiedades del mismo, principalmente en lo que se refiere al poder de solubilización.
La cantidad del agente modificador, en el caso de emplearse, está habitualmente por debajo del 40% molar con respecto al fluido comprimido, preferiblemente por debajo del 20% molar, más preferiblemente por debajo del 10% molar, y aún más preferiblemente está comprendido entre el 1% y el 9% molar.
La solución de los fármacos
En el contexto de la invención, la solución de valsartán y simvastatina en un disolvente consiste en una disolución de dichos principios activos en un disolvente apropiado.
La proporción ponderal entre el valsartán y la simvastatina que se emplea para preparar la disolución es variable y puede estar comprendida entre 1:100 y 100:1, preferiblemente entre 1:75 y 75:1, más preferiblemente entre 1:50 y 50:1, aún más preferiblemente entre 1:25 y 25:1, aún más preferiblemente entre 1:10 y 10:1, y aún más preferiblemente entre 1:5 y 5:1. Una relación entre valsartán y simvastatina particularmente preferida es 1:2, y también es particularmente preferida la relación 64:1.
Eventualmente la solución puede contener un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional. En este caso, el excipiente puede estar presente en una cantidad comprendida entre el 0,1% y el 50% en peso sobre el peso de los principios activos, más preferiblemente entre el 0,5% y el 40% en peso, más preferiblemente entre el 1% y el 30% en peso, y aún más preferiblemente entre el 5% y el 20% en peso.
Los excipientes que pueden acompañar eventualmente a la combinación de valsartán y simvastatina incluyen excipientes de tipo polimérico y de tipo no polimérico. Entre los excipientes poliméricos se pueden mencionar: etilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona y acetato de vinilo (copovidona), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de los ácidos láctico y glicólico, ácido poliláctico, propionato acetato de celulosa, tensioactivos no iónicos del tipo PLURONIC®, copolímeros del ácido metacrílico del tipo EUDRAGIT®, y polisacáridos como dextrano. Entre los excipientes no poliméricos se pueden mencionar: tensioactivos catiónicos como cloruro de cetiltrimetilamonio; tensioactivos aniónicos como laurilsulfato sódico o dioctilsulfosuccinato sódico; antioxidantes como BHT, caroteno, ácido ascórbico palmitato; flavonoides como quercetin o epicatechin; y modificadores del pH como ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido maleico y sus sales. Uno de los excipientes particularmente preferido es la copovidona. Dicho producto se puede encontrar en el mercado comercializado, por ejemplo, por la compañía BASF bajo la denominación COPOVIDONA VA64.
Los fármacos, y los excipientes eventualmente utilizados, son solubles o substancialmente solubles en el disolvente empleado, de modo que se pueden preparar soluciones que contienen al menos un 0,1% en peso/volumen de soluto, preferiblemente al menos un 1% en peso/volumen de soluto.
Mediante experimentos de rutina, el experto en la materia puede seleccionar el disolvente o disolventes apropiados para preparar una solución que contenga preferiblemente la máxima cantidad de soluto, y así obtener una mayor productividad en la preparación de las partículas. Habitualmente se preparan soluciones que contienen un 20% en peso/volumen de principios activos.
En el procedimiento de la invención, el disolvente preferiblemente es un disolvente orgánico. Entre los disolventes orgánicos se pueden mencionar: metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, o mezclas de los mismos.
El disolvente puede estar formado por uno o más componentes fluidos, es decir, también puede estar formado por una mezcla de dos o más disolventes.
Si bien resulta preferido introducir en el recipiente de formación de partículas una solución que contenga el valsartán y la simvastatina, también se pueden emplear dos o más fluidos que se mezclan en el momento de entrar en contacto con el fluido comprimido o bien inmediatamente antes. Dichos fluidos pueden ser portadores de uno o más solutos, de modo que en el procedimiento de la invención se pueden combinar en forma sólida al formarse las partículas.
Entrada de los fluidos
En el procedimiento de la invención el flujo de la solución del valsartán y la simvastatina en un disolvente y el flujo del fluido comprimido en condiciones supercríticas son introducidos por conductos separados al recipiente de formación de partículas, y la entrada de la solución de los dos fármacos tiene lugar dentro de la línea central del chorro del fluido comprimido.
En el punto donde se encuentran la solución de los dos fármacos con el fluido comprimido, el ángulo formado por los ejes de cada uno de los flujos está comprendido entre 0º y 180º, preferiblemente entre 0º y 150º, más preferiblemente entre 0º y 100º, más preferiblemente entre 0º y 95º, y aún mas preferiblemente entre 85º y 95º.
Cuando el ángulo es de 0º, significa que ambos fluidos fluyen en la misma dirección, el ángulo de 90º, significa que ambos fluidos están fluyendo en direcciones perpendiculares, y el ángulo de 180º significa que ambos fluidos fluyen en direcciones opuestas.
El caudal del fluido comprimido en general será superior al caudal de la solución de los principios activos. Habitualmente la relación entre el caudal del fluido comprimido y el caudal de la solución de los principios activos es inferior a 500, preferiblemente comprendida entre 5 y 100, y más preferiblemente entre 10 y 80.
El caudal del fluido comprimido se selecciona generalmente para conseguir un exceso del mismo sobre el disolvente cuando ambos fluidos entran en contacto en el recipiente de formación de las partículas. Por ejemplo, el disolvente puede representar entre el 1% y el 80% molar de la mezcla, preferiblemente entre el 1% y el 50% molar, más preferiblemente entre el 1% y el 20% molar, y aún más preferiblemente entre el 1% y el 5% molar de la mezcla formada al entrar en contacto los dos fluidos.
El conducto para introducir la solución de los principios activos en el recipiente de formación de partículas puede ser por ejemplo de acero inoxidable con un diámetro interno comprendido entre 0,005 y 2,5 mm, preferiblemente entre 0,05 y 0,75 mm, y la parte final puede ser cónica e incluir una boquilla.
El conducto para introducir el fluido comprimido en el recipiente de formación de partículas puede ser de acero inoxidable con un diámetro interno comprendido entre 0,1 y 3 mm, preferiblemente entre 0,2 y 2 mm, y más preferiblemente entre 0,4 y 0,8 mm.
La distancia entre las entradas de los fluidos es una distancia corta como por ejemplo una distancia comprendida entre 0 y 50 veces del diámetro de la salida del conducto del fluido comprimido, preferiblemente entre 10 y 40 veces, y más preferiblemente entre 15 y 25 veces.
Una distancia apropiada entre ambas entradas está comprendida entre 0 y 16 mm, preferiblemente entre 2 y 10 mm, y más preferiblemente entre 4 y 6 mm.
Esto significa que la entrada del conducto de la solución de los principios activos puede estar situada entre 0 y 16 mm por debajo de la entrada del conducto del fluido comprimido.
Los inyectores de los fluidos pueden ser coaxiales, particularmente para permitir la introducción de fluidos adicionales en el recipiente de formación de partículas.
Las dimensiones de las entradas de los fluidos dependerán de la escala del equipo en el que se lleve a cabo el procedimiento de la invención. Por ejemplo, para la fabricación a escala industrial, las dimensiones pueden llegar a ser 10 veces superiores.
En el caso de emplear anhídrido carbónico como fluido supercrítico son particularmente preferidas las siguientes condiciones: una temperatura comprendida entre 380 K y 430 K y una presión comprendida entre 125 y 150 bares cuando el diámetro del inyector del fluido comprimido está comprendido entre 350 y 450 micras.
Condiciones en el recipiente de formación de partículas
En el procedimiento de la invención la temperatura en el recipiente de formación de partículas está comprendida entre 0,8 y 1,25 veces la temperatura crítica del fluido comprimido expresada en grados Kelvin, preferiblemente entre 0,82 y 1,12 veces, más preferiblemente entre 0,85 y 1,09 veces, y aún más preferiblemente entre 0,88 y 1,04 veces.
La presión en el recipiente de formación de partículas es relativamente baja, ya que está comprendida entre la presión atmosférica y 10 bares, más preferiblemente entre la presión atmosférica y 5 bares, y aún más preferiblemente es la presión atmosférica.
En el caso de que el fluido comprimido sea anhídrido carbónico, la temperatura en el recipiente de formación de partículas está comprendida entre 243 K y 380K, preferiblemente entre 250 K y 340 K, más preferiblemente entre 260 K y 331 K, y aún más preferiblemente entre 270 K y 316 K.
Con el procedimiento de la invención se consigue una mezcla rápida e íntima de la solución de los principios activos en un disolvente con el fluido comprimido, que permite la preparación de partículas con diámetro pequeño, y obtener una alta producción de polvo.
En el procedimiento de la invención se observa una recuperación de producto casi cuantitativa, de modo que el rendimiento de la operación habitualmente es superior al 80%.
Con el procedimiento de la invención se obtienen combinaciones amorfas en forma de partículas de pequeño tamaño con un diámetro medio inferior a las 5 micras, y generalmente incluso inferior a 2 micras. Además las partículas presentan un tamaño sustancialmente homogéneo, tal como se puede observar en la Figura 2.
Descripción del equipo
El procedimiento de la invención se puede llevar a cabo en un equipo como el que se representa esquemáticamente en la Figura 1. En el caso de una instalación de laboratorio, dicho equipo comprende los siguientes elementos:
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Suministro de fluido comprimido: el fluido comprimido es suministrado en forma líquida a partir de la bombona (1). Dicho líquido pasa por un filtro de acero inoxidable con una luz de 40 micras para eliminar los eventuales residuos sólidos presentes en el mismo. El fluido comprimido pasa por un baño (2) mantenido a 258 K, para asegurar que el mismo se mantiene en estado líquido hasta que llega a la bomba (3). En el caso de que el fluido comprimido sea anhídrido carbónico dicha bomba es capaz de impulsar entre 3 y 18 kg/h de anhídrido carbónico líquido a una presión comprendida entre 5 y 689 bares. Después de la bomba, el fluido comprimido pasa nuevamente por un filtro de acero inoxidable con una luz de 40 micras para eliminar los eventuales residuos sólidos presentes en el mismo, y entra en el intercambiador de calor (4). El líquido térmico presente en dicho intercambiador se puede calentar eléctricamente a una temperatura comprendida entre 303 K y 453 K. La salida del intercambiador de calor está conectada a un tubo que conduce el fluido comprimido al recipiente de formación de partículas (7).
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Suministro de la solución: la solución que contiene los principios activos (5) se alimenta a una bomba de HPLC (6) a través de tubos de Teflón que tienen un filtro de 10 micras de acero inoxidable para retener cualquier residuo sólido presente en la solución. La bomba es capaz de suministrar un caudal comprendido entre 0,05 y 10 ml/minuto a una presión comprendida entre 1 y 500 bares. La salida de la bomba conduce la solución al recipiente de formación de partículas a través de un tubo de acero inoxidable.
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Recipiente de formación de partículas: el recipiente de formación de partículas es un recipiente cilíndrico de acero inoxidable con un volumen interno de 2000 mi, capaz de soportar una presión de hasta 180 bares y una temperatura de hasta 473 K. La tapa del recipiente está unida al recipiente mediante una abrazadera, y presenta cuatro oberturas. La obertura central se emplea para la entrada del fluido comprimido. El resto de aberturas están dispuestos en forma de T alrededor de la abertura central. Dos de ellas se emplean para la entrada de la solución de producto, mientras que en la abertura restante se incorpora un termopar para medir la temperatura del interior del recipiente. En dicho interior se encuentra un filtro de malla de Teflón en forma de calcetín cilíndrico para retener las partículas formadas.
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Montaje del inyector: en el montaje del inyector para el fluido comprimido se emplea acero inoxidable de alta presión con una boquilla que tiene un diámetro comprendido entre 0,1 y 3 mm. La solución de los principios activos es inyectada a la corriente de fluido comprimido mediante un inyector que es exterior a la boquilla del fluido comprimido. La boquilla de la solución de los principios activos es de acero inoxidable y puede tener un diámetro comprendido entre 0,005 y 2,5 mm. La inyección de la solución de los principios activos tiene lugar dentro de la línea central del chorro del fluido comprimido, de modo que la posición vertical del orificio de salida de la solución de los principios activos puede ser modificada entre 0 y 16 mm a partir del orificio de salida del fluido comprimido.
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Válvulas de salida: la salida del recipiente de formación de partículas está conectada al exterior a través de una válvula. Después de dejar el recipiente, la mezcla de fluido comprimido y los vapores del disolvente, junto con las partículas no recogidas, pasan a través de un filtro de partículas adicional antes de abandonar el equipo.
Las combinaciones amorfas
Forma parte también del objeto de la invención una combinación amorfa de valsartán y simvastatina obtenible de acuerdo con el procedimiento de la invención.
En el contexto de la invención la combinación amorfa consiste en la combinación de valsartán y simvastatina, que eventualmente puede comprender también un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional.
Del estudio de las propiedades físicas de las mismas mediante difracción de rayos X de polvo, espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) en una célula de reflexión total (ATR), y análisis termal mediante DSC, se puede concluir que dichas combinaciones amorfas de alta estabilidad son nuevas, ya que en ellas se observa la presencia de interacciones entre los dos principios activos que no se detectan en la mezcla física de los mismos. Sin estar ligados a ninguna teoría, los inventores consideran que dichas interacciones pueden ser las responsables de la elevada humectabilidad y estabilidad conseguidas, y ser indicativas de que las combinaciones amorfas obtenidas son dispersiones sólidas en las que los dos principios activos se encuentran estabilizados mediante interacciones a través de enlaces por puentes de hidrógeno.
En los difractogramas de rayos X de polvo de las combinaciones amorfas de la invención no se observan los picos característicos de fases cristalinas a ángulos 2\theta, tal como se puede observar en la Figura 3, ni siquiera después de un período de almacenaje en condiciones aceleradas.
En dicha Figura 3 se presenta la combinación formada por valsartán y simvastatina obtenida en el Ejemplo 1, el producto se mantuvo en estado amorfo después de transcurridos 3 meses de estabilidad a una temperatura de 45ºC y bajo una humedad relativa del 75%.
El ángulo de contacto de las combinaciones amorfas de la invención con agua y con ácido clorhídrico 0,1 N, es inferior al valor que se obtiene para las respectivas mezclas físicas de valsartán y simvastatina en estado amorfo. Además, al establecerse el equilibrio, las combinaciones de la invención presentan una humectación completa.
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Esto significa que las combinaciones amorfas obtenidas con el procedimiento de la invención presentan una mejor humectación que la mezcla física de los dos principios activos, y ello es indicativo de una mayor velocidad de disolución, y de una mayor solubilidad.
Por ejemplo, en el caso de la combinación amorfa valsartán y simvastatina (1:2 en peso/peso), se determinó que el ángulo de contacto inicial con agua y con ácido clorhídrico 0,1 N, era de 99º y 95º respectivamente, pero rápidamente se redujo a 0º en ambos casos, indicando una humectación completa.
En el caso de la mezcla física de valsartán y simvastatina (1:2 en peso/peso) el ángulo de contacto era de 133º y 136º, que son valores superiores a los de la combinación amorfa obtenida con el procedimiento de la invención. Se observó, asimismo, que la solubilidad en agua de la combinación amorfa era superior a la de la mezcla física (130 \mug/ml frente a 106 \mug/ml).
En la Tabla I se resumen los resultados más relevantes con relación al ángulo de contacto y a la humectación completa de diferentes muestras:
TABLA I
3
El ensayo de humectación de las muestras que contienen una proporción de valsartán:simvastatina igual a 64:1 se ha llevado a cabo a una temperatura cercana a la temperatura de transición vítrea de la simvastatina amorfa, 35ºC.
El espectro de FTIR registrado en una célula de reflexión total (ATR) para las combinaciones amorfas de la invención presenta diferencias substanciales con respecto al espectro registrado a partir de la mezcla física de ambos principios activos.
Así, por ejemplo, en la Figura 4 (a), en el registro (B) correspondiente a la combinación amorfa de valsartán y simvastatina en una proporción 1:2 en peso preparada en el Ejemplo 1, se observa que la absorción del grupo carbonilo del valsartán se encuentra desplazado -8 cm^{-1}, y que la absorción del grupo carbonilo de la simvastatina se encuentra desplazado +18 cm^{-1}. De forma similar, la absorción del grupo amida del valsartán a 1597 cm^{-1} se encuentra desplazado +27 cm^{-1}.
Además, en la Figura 4(b) se puede observar que la simvastatina en estado cristalino (A) presenta una absorción a 3545 cm^{-1} que, sin estar ligados a una teoría, los inventores consideran que se puede atribuir al enlace por puente de hidrógeno intramolecular entre el grupo hidroxilo de la lactona y el grupo éster de la molécula. Mientras que dicha absorción se encuentra disminuida en la mezcla física de valsartán y simvastatina (C), la misma ha desaparecido prácticamente en la combinación amorfa de valsartán y simvastatina preparada en el Ejemplo 1, y ha sido reemplazada por una absorción ancha a 3400 cm^{-1} (B).
Dichos desplazamientos no se observaron en el espectro FTIR de la mezcla física de valsartán y simvastatina en la misma proporción (1:2 en peso/peso), registro (C) en las Figuras 4 (a) y 4 (b). El espectro FTIR de la mezcla física era substancialmente coincidente con el espectro FTIR de la simvastatina.
Estas modificaciones del espectro de FTIR que se presentan en la combinación amorfa de valsartán y simvastatina obtenida con el procedimiento de la invención indican la presencia de interacciones entre los dos principios activos que no se observan en la mezcla física de los mismos (ver Figura 4).
Sorprendentemente, se ha observado que mediante el procedimiento de la invención se obtienen combinaciones amorfas de valsartán y simvastatina que presentan una humectación completa, y que además dichas combinaciones permanecen estables en estado amorfo durante el almacenamiento en condiciones de estabilidad acelerada.
La estabilidad mejorada que presentan las combinaciones de la invención permite emplearlas para formular composiciones farmacéuticas. Además, el empleo de dichas combinaciones puede aportar ventajas en lo que concierne a la solubilidad y biodisponibilidad dadas sus buenas propiedades de humectación.
El empleo de las combinaciones de la invención también permite simplificar las operaciones necesarias para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas. Además las combinaciones de la invención son una mezcla íntima de los dos principios activos, de modo que al incorporarlas a una composición farmacéutica se puede conseguir un grado de homogeneidad más elevado que si se incorporan por separado.
Se ha comprobado experimentalmente (ver Ejemplo comparativo) que al aplicar el procedimiento de la invención a valsartán, sin estar combinado con simvastatina, se obtuvo un producto amorfo que presentaba el mismo ángulo de contacto que el producto de partida.
Una ventaja adicional que presenta el procedimiento de la invención es el empleo de una presión relativamente baja en el recipiente de formación de partículas, que facilita la implementación industrial del procedimiento.
La utilización de las combinaciones amorfas
Mediante el empleo de las combinaciones amorfas de la invención es posible la preparación de composiciones farmacéuticas que las contienen, por ello, un aspecto adicional de la invención es la utilización de una combinación amorfa de la invención para la preparación de una forma farmacéutica sólida para la administración por vía oral.
También forma parte del objeto de la invención una forma farmacéutica sólida para la administración por vía oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación amorfa de la invención y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En el contexto de la invención, una cantidad terapéuticamente efectiva es aquella cantidad de mezcla de principios activos que permite reducir la tensión arterial cuando es administrada a un individuo que padece de hipertensión.
Entre las formas farmacéuticas sólidas orales se pueden mencionar, por ejemplo, granulados, pellets matriciales, pellets con núcleo inerte, comprimidos, píldoras, cápsulas duras, cápsulas blandas, cápsulas masticables, y sistemas de liberación osmótica.
Entre dichas formas farmacéuticas resultan preferidos los comprimidos.
Los excipientes que se pueden incluir en dichas formas farmacéuticas sólidas son bien conocidos por el experto en la materia. Entre ellos se encuentran agentes diluyentes como, por ejemplo, almidón de maíz, celulosa microcristalina, manitol, isomaltosa, lactosa, carbonato de magnesio, fosfato dicálcico, dextrosa, sacarosa, o mezclas de los mismos; agentes disgregantes como, por ejemplo, almidón de maíz y patata, carboximetilaminopectina de sodio, ácido algínico y sus sales y derivados, formaldehido-gelatina, formaldehido-caseína, gelatina, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos; agentes lubrificantes y antiapelmazantes como , por ejemplo, la sílice coloidal anhidra, talco, estearato magnésico, estearato, calcio, ácido esteárico, Precirol®, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, o mezclas de los mismos; y agentes aromatizantes y colorantes.
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En el caso de que los comprimidos se obtengan mediante granulación por vía húmeda, además de los excipientes anteriormente referenciados, se pueden incluir agentes aglutinantes como, por ejemplo, almidón de maíz, gelatina, gelatina hidrolizada, derivados de ácido algínico y derivados de celulosa-polivinilpirrolidona; y agentes diluyentes o agentes dispersantes de los mismos como , por ejemplo, agua purificada, etanol, isopropanol, metanol, acetona. Independientemente de si la formación de los comprimidos es por compresión directa, granulación por vía seca o granulación por vía húmeda, los comprimidos se pueden recubrir o no.
En el caso de que los comprimidos incluyan un recubrimiento, el proceso se puede llevar a cabo por grajeado o por la incorporación de cubiertas peliculares.
En el procedimiento de grageado se puede emplear azúcar como agente de recubrimiento; agentes aislantes e impermeabilizantes como, por ejemplo, acetoftalato de celulosa, ftalato de polivinilo, resinas acrílicas; agentes plastificantes como, por ejemplo, los ésteres alquílicos del ácido itálico, ásteres del ácido cítrico, o aceite de ricino; y agentes colorantes.
Para incorporar un recubrimiento, se pueden emplear polímeros formadores de película como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros Eudragit®, acetoftalato de celulosa, ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de polivinilo, ácido algínico y sus derivados, hidrogenoftlato de celulosa, etilcelulosa; agentes plastificantes como, por ejemplo, propilenglicol, glicerina, triacetina, polietilenglicol, monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, ésteres de ácido sebácico, siliconas, o mezclas de los mismos; y colorantes.
La selección de los excipientes adicionales que se incluyen en las formas farmacéuticas sólidas no es crítica y dependerá de la forma farmacéutica seleccionada y de la técnica galénica a emplear. Todo ello solamente representa trabajo de rutina para el experto, teniendo en cuenta su conocimiento general común y los manuales y libros de consulta habituales en tecnología farmacéutica, tales como, entre otros, R.C. Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4ª edición, Pharmaceutical Press, Londres, 2003 [ISBN: 0-85369-472-9], Remington The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, 2000 [ISBN: 0-683-306472], etc.
Los ejemplos que siguen a continuación sirven para ilustrar la invención, pero no para limitarla.
Ejemplos
Para caracterizar las partículas obtenidas en los ejemplos se han empleado los siguientes métodos analíticos:
1) Microscopía electrónica de barrido (en inglés SEM)
Las muestras se analizaron en un aparato JEOL JSM6300 empleando para ello aumentos comprendidos entre x2000 y x10000.
El voltaje de excitación estaba comprendido entre 15 y 20 kV y la distancia de trabajo entre 8 y 10 mm.
Las muestras se prepararon poniendo una pequeña cantidad de polvo en una pieza de aluminio que tenía una capa adhesiva de negro de humo. A continuación se recubrieron con oro empleando el recubridor EMITECH K550X.
2) Difractometría de rayos X de polvo
En los análisis de difractometría de rayos X de polvo se empleó la radiación Cu-K\alpha proporcionada por un aparato X'PERT MPD PHILIPS PANALYTICAL 2.1ª equipado con un goniómetro PW3020.
Las muestras se analizaron en un rango de ángulo 2\theta comprendido entre 2 y 30 grados con un paso de 0,03º y un tiempo de paso de 1 s.
Todas las muestras se sometieron a rotación durante la medición, y se prepararon para maximizar la relación señal-ruido.
3) Calorimetría diferencial de barrido (en inglés DSC)
Los análisis por calorimetría diferencial de barrido se llevaron a cabo en un aparato METTLER TOLEDO DSC 823e siguiendo las instrucciones del fabricante.
4) Ángulo de contacto
El ángulo de contacto de las partículas de las combinaciones amorfas se determinó en un aparato DSV 100 (Krüss Instrument). Para cada determinación se emplearon 10 \mul de líquido que se pusieron en contacto con un lecho llano de polvo, y se empleó el programa informático asociado con el equipo para realizar la lectura.
Ejemplo 1 Preparación de una combinación amorfa de valsartán y simvastatina (1:2 en peso)
Se disolvieron 2,5 g de valsartán y 5,0 g de simvastatina en 37,5 ml de una mezcla de acetato de etilo y acetona (1:2 en volumen/volumen), de modo que se obtuvo una solución de valsartán y simvastatina al 20% expresado en peso/volumen en dicha mezcla de disolventes.
Se ajustó el baño de refrigeración a 258 K para asegurar que el fluido comprimido, en este caso anhídrido carbónico, llegase en estado líquido a la bomba de HPLC.
La temperatura del intercambiador de calor por donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 385 K para conseguir una temperatura de 284 K en el interior del recipiente de formación de partículas.
El flujo de anhídrido carbónico se fijó a 12 kg/h, equivalente a 200 ml/minuto, y el flujo de la solución de principios activos se fijó a 4 ml/min.
El orificio de salida del anhídrido carbónico y el de la solución de principios activos tenían un diámetro de 400 micras y 250 micras respectivamente, y la distancia entre los dos orificios era de 4 mm. Los dos flujos estaban situados perpendicularmente (90º).
A la entrada del recipiente de formación de partículas la presión del anhídrido carbónico era de 120 bares, y en el interior de dicho recipiente la presión era de 1 bar, y la temperatura era de 284 K.
La dosificación de la solución de valsartán y simvastatina finalizó a los 10 minutos. A continuación se mantuvo el paso de anhídrido carbónico durante 5 minutos adicionales para eliminar trazas de disolventes residuales.
Se obtuvieron 6,1 g de un producto blanco pulverulento no plastificado, que representó una recuperación del 81%.
El tamaño medio de las partículas era inferior a 5 micras (ver Figura 2), y la temperatura de transición vítrea del producto obtenido fue de 42,5ºC.
La difracción de rayos X de polvo reveló que el producto obtenido era una mezcla amorfa de valsartán y simvastatina. El producto se mantuvo en estado amorfo después de transcurridos 3 meses de estabilidad a una temperatura de 45ºC y bajo una humedad relativa del 75% (ver Figura 3).
Se determinó el ángulo de contacto del producto obtenido con agua y con ácido clorhídrico 0,1 N, y se obtuvieron 99º y 95º respectivamente. En el estado de equilibrio, el ángulo de contacto de la combinación amorfa obtenida era cero, es decir, el producto se humectó completamente en contacto con el agua. Dichos ángulos de contacto eran inferiores a los valores de 133º y 136º que se determinaron para la mezcla física de valsartán y simvastatina en la misma proporción (1:2 en peso/peso).
Esto significa que la combinación amorfa de valsartán y simvastatina obtenida con el procedimiento de la invención presentaba una mejor humectación que la mezcla física de los dos principios activos.
Como ya se ha mencionado anteriormente, el espectro de FTIR registrado en una célula de reflexión total (ATR) para las combinaciones amorfas de la invención presentaba diferencias substanciales con respecto al espectro registrado a partir de la mezcla física de ambos principios activos.
Estas modificaciones del espectro de FTIR que se presentaban en la combinación amorfa de valsartán y simvastatina obtenida con el procedimiento de la invención indicaban la presencia de interacciones entre los dos principios activos que no se observaban en la mezcla física de los mismos (ver Figura 4).
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Ejemplo 2 Preparación de una combinación amorfa de valsartán y simvastatina (1:2 en peso)
De forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se preparó una combinación amorfa de valsartán y simvastatina en proporción 1:2 en peso a partir de una solución de 5,0 g de valsartán y 10,0 g de simvastatina en 75 ml de acetona.
La dosificación de la solución de valsartán y simvastatina finalizó a los 19 minutos. A continuación se mantuvo el paso de anhídrido carbónico durante 5 minutos adicionales para eliminar trazas de disolventes residuales.
Se obtuvieron 13,3 g de un producto blanco pulverulento no plastificado, que representó una recuperación del 89%.
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El tamaño medio de las partículas, la temperatura de transición vítrea, el ángulo de contacto y el espectro de FTIR eran substancialmente coincidentes con los de la combinación obtenida en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 3 Preparación de una combinación amorfa de valsartán y simvastatina (64:1 en peso)
Se disolvieron 10,0 g de valsartán y 0,16 g de simvastatina en 51 mi de una mezcla de acetona y acetato de etilo (2:1 en volumen/volumen), de modo que se obtuvo una solución de valsartán y simvastatina al 20% expresado en peso/volumen en la mezcla de disolventes.
Se ajustó el baño de refrigeración a 258 K para asegurar que el fluido comprimido, en este caso anhídrido carbónico, llegase en estado líquido a la bomba de HPLC.
La temperatura del intercambiador de calor por donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 393 K para conseguir una temperatura de 282 K en el interior del recipiente de formación de partículas.
El flujo de anhídrido carbónico se fijó a 12 kg/h, equivalente a 200 ml/minuto, y el flujo de la solución de principios activos se fijó a 4 ml/min.
El orificio de salida del anhídrido carbónico y el de la solución de principios activos tenían un diámetro de 400 micras y 250 micras respectivamente, y la distancia entre los dos orificios era de 4 mm. Los dos flujos estaban situados perpendicularmente (90º).
A la entrada del recipiente de formación de partículas la presión del anhídrido carbónico era de 123 bares, y en el interior de dicho recipiente la presión era de 1 bar, y la temperatura era de 282 K.
La dosificación de la solución de valsartán y simvastatina finalizó a los 13 minutos. A continuación se mantuvo el paso de anhídrido carbónico durante 5 minutos adicionales para eliminar trazas de disolventes residuales.
Se obtuvieron 8,2 g de un producto blanco pulverulento no plastificado, que representó una recuperación del 81%. Por microscopía electrónica ce barrido se observó que el tamaño de las partículas era inferior a las 5 \mum.
La combinación amorfa obtenida presentó también una humectación completa cuando el polvo se mantuvo cercano a la temperatura de transición vítrea de la simvastatina amorfa (35ºC), mientras que dicho efecto no se produjo en la mezcla física sometida a las mismas condiciones.
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Ejemplo 4 Preparación de una combinación amorfa de valsartán y simvastatina (1:2 en peso), y 9% en peso de copovidona
Se disolvieron 2,5 g de valsartán, 5,0 g de simvastatina, y 0.75 g de copovidona PVP-VA 64 en 41 ml de una mezcla de acetato de etilo y acetona (1:2 en volumen/volumen). De esta forma se obtiene una solución que contiene un 20% en peso/volumen de la mezcla de valsartán, simvastatina y copovidona, y que representa un 9% en peso de copovidona sobre el peso de principios activos.
Se ajustó el baño de refrigeración a 258 K para asegurar que el fluido comprimido, en este caso anhídrido carbónico, llegase en estado líquido a la bomba de HPLC.
La temperatura del intercambiador de calor por donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 408 K para conseguir una temperatura de 294 K en el interior del recipiente de formación de partículas.
El flujo de anhídrido carbónico se fijó a 12 kg/h, equivalente a 200 ml/minuto, y el flujo de la solución de principios activos se fijó a 4 ml/min.
El orificio de salida del anhídrido carbónico y el de la solución de principios activos tenían un diámetro de 400 micras y 250 micras respectivamente, y la distancia entre los dos orificios era de 4 mm. Los dos flujos estaban situados perpendicularmente (90º).
A la entrada del recipiente de formación de partículas la presión del anhídrido carbónico era de 124 bares, y en el interior de dicho recipiente la presión era de 1 bar, y la temperatura era de 294 K.
La dosificación de la solución de valsartán, simvastatina y copovidona finalizó a los 10 minutos. A continuación se mantuvo el paso de anhídrido carbónico durante 5 minutos adicionales para eliminar trazas de disolventes residuales.
Se obtuvieron 6,9 g de un producto blanco pulverulento no plastificado, que representó una recuperación del 84%.
Por microscopía electrónica de barrido se confirmó que el tamaño medio de las partículas era inferior a 5 \mum.
La difracción de rayos X de polvo reveló que el producto obtenido era una mezcla amorfa valsartán, simvastatina y copovidona.
Se determinó el ángulo de contacto del producto obtenido con agua y con ácido clorhídrico 0,1 N, y se obtuvieron 100º y 101º respectivamente. En el estado de equilibrio, el ángulo de contacto de la combinación amorfa obtenida era cero, es decir, el producto se humectó completamente en contacto con el agua. Dichos ángulos de contacto eran inferiores a los valores de 142º y 141º que se determinaron para la mezcla física de valsartán y simvastatina en la misma proporción (1:2 en peso/peso), con un 9% en peso de copovidona. El ángulo de contacto de la mezcla física permaneció substancialmente constante.
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Ejemplo 5 Preparación de una combinación amorfa de valsartán y simvastatina (1:2 en peso), y 20% en peso de copovidona
Siguiendo sustancialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 se preparó una mezcla amorfa que contenía valsartán y simvastatina en una proporción 1:2 en peso, y un 20% en peso de copovidona sobre el peso de los principios activos.
Para ello se disolvieron 2,5 g de valsartán, 5,0 g de simvastatina y 1,88 g de copovidona PVP-VA 64 en 47 ml de una mezcla de acetato de etilo y acetona (1:2 en volumen/volumen).
La temperatura del intercambiador de calor por donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 393 K para conseguir una temperatura de 281 K en el interior del recipiente de formación de partículas.
A la entrada del recipiente de formación de partículas la presión del anhídrido carbónico era de 121 bares, y en el interior del recipiente de formación de partículas la presión era de 1 bar, y la temperatura era de 281 K.
La dosificación de la solución finalizó a los 12 minutos. A continuación se mantuvo el paso de anhídrido carbónico durante 5 minutos adicionales para eliminar trazas de disolventes residuales.
Se obtuvieron 7,8 g de un producto blanco pulverulento no plastificado, que representó una recuperación del 83%.
El producto obtenido presentaba las características de un sólido amorfo.
Por microscopía electrónica de barrido se comprobó que el tamaño medio de las partículas era inferior a 5 \mum.
Se determinó el ángulo de contacto del producto obtenido con agua y con ácido clorhídrico 0,1 N, y se obtuvieron 89º y 92º respectivamente. En el estado de equilibrio, el ángulo de contacto de la combinación amorfa obtenida era cero, es decir, el producto se humectó completamente en contacto con el agua. Dichos ángulos de contacto eran inferiores a los valores de 143º y 142º que se determinaron para la mezcla física de valsartán y simvastatina en la misma proporción (1:2 en peso/peso), con un 20% en peso de copovidona. El ángulo de contacto de la mezcla física permaneció substancialmente inalterado.
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Ejemplo 6 Preparación de una combinación amorfa de valsartán y simvastatina (64:1 en peso), y 20% en peso de copovidona
Siguiendo sustancialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 se preparó una mezcla amorfa que contenía valsartán y simvastatina en una proporción 64:1 en peso, y un 20% en peso de copovidona sobre el peso de los principios activos.
Para ello se disolvieron 10,0 g de valsartán, 0,16 g de simvastatina y 2,54 g de copovidona PVP-VA 64 en 64 ml de una mezcla de acetato de etilo y acetona (1:2 en volumen/volumen).
La temperatura del intercambiador de calor por donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 393 K para conseguir una temperatura de 281 K en el interior del recipiente de formación de partículas.
A la entrada del recipiente de formación de partículas la presión del anhídrido carbónico era de 121 bares, y en el interior del recipiente de formación de partículas la presión era de 1 bar, y la temperatura era de 281 K.
La dosificación de la solución finalizó a los 16 minutos. A continuación se mantuvo el paso de anhídrido carbónico durante 5 minutos adicionales para eliminar trazas de disolventes residuales.
Se obtuvo un producto blanco pulverulento no plastificado que presentaba las características de un sólido amorfo.
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Ejemplo comparativo
Preparación de valsartán amorfo
Se disolvieron 6 g de valsartán en 120 ml de acetato de etilo.
Se ajustó el baño de refrigeración a 258 K para asegurar que el fluido comprimido, en este caso anhídrido carbónico, llegase en estado líquido a la bomba de HPLC.
La temperatura del intercambiador de calor por donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 393 K para conseguir una temperatura de 283 K en el interior del recipiente de formación de partículas.
El flujo de anhídrido carbónico se fijó a 12 kg/h, equivalente a 200 ml/minuto, y el flujo de la solución de principios activos se fijó a 4 ml/min.
El orificio de salida del anhídrido carbónico y el de la solución de principios activos tenían un diámetro de 400 micras y 250 micras respectivamente, y la distancia entre los dos orificios era de 4 mm. Los dos flujos estaban situados perpendicularmente (90º).
A la entrada del recipiente de formación de partículas la presión del anhídrido carbónico era de 134 bares, y en el interior de dicho recipiente la presión era de 1 bar, y la temperatura era de 283 K.
La dosificación de la solución de valsartán finalizó a los 30 minutos. A continuación se mantuvo el paso de anhídrido carbónico durante 5 minutos adicionales para eliminar trazas de disolventes residuales.
Se obtuvieron 3,6 g de un producto blanco pulverulento no plastificado, que representó una recuperación del 60%.
Se determinó el ángulo de contacto del producto obtenido con agua y se obtuvo un valor de 145º, que coincidía substancialmente con el ángulo de contacto del producto de partida.
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Ejemplo preparativo
Preparación de simvastatina amorfa
Para preparar las mezclas físicas de valsartán y simvastatina se generó simvastatina amorfa por fusión de la misma, y enfriamiento en un baño a -17ºC. El sólido vitrificado se molió y se obtuvo un producto amorfo de acuerdo con los datos obtenidos por difracción rayos X de polvo.
El ángulo de contacto con agua de la simvastatina amorfa fue de 44º, y el sólido pulverulento presentaba una humectación completa.

Claims (14)

1. Procedimiento para la preparación de una combinación amorfa de valsartán y simvastatina caracterizado porque comprende:
a)
introducir en un recipiente de formación de partículas, a través de conductos separados, un flujo de un fluido comprimido en condiciones de presión y temperatura supercríticas, y un flujo de una solución de una mezcla de valsartán y simvastatina en un disolvente, y
b)
recoger las partículas formadas,
en donde la entrada de la solución de fármacos tiene lugar dentro de la línea central del flujo del fluido comprimido, y
en donde el recipiente de formación de partículas se encuentra a una presión comprendida entre la presión atmosférica y 10 bares y a una temperatura comprendida entre 0,80 y 1,25 veces la temperatura crítica del fluido comprimido expresada en grados Kelvin.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el fluido comprimido es anhídrido carbónico.
3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la presión de entrada del fluido comprimido en el recipiente de formación de partículas está comprendida entre 1,01 y 9 veces su presión crítica expresada en bares.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la solución de la mezcla de valsartán y simvastatina en un disolvente contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el punto donde se encuentran el flujo de la solución de valsartán y simvastatina con el flujo del fluido comprimido, el ángulo formado por los ejes de cada uno de los flujos está comprendido entre 0º y 180º.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la presión en el recipiente de formación de partículas está comprendida entre la presión atmosférica y 5 bares.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la presión en el recipiente de formación de partículas es la presión atmosférica.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la proporción ponderal entre el valsartán y la simvastatina está comprendida entre 1:100 y 100:1.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque la proporción ponderal entre el valsartán y la simvastatina es 1:2.
10. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque la proporción ponderal entre el valsartán y la simvastatina es 64:1.
11. Una combinación amorfa de valsartán y simvastatina obtenible de acuerdo con el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Utilización de una combinación amorfa según la reivindicación 11 para la preparación de formas farmacéuticas sólidas para la administración por vía oral.
13. Una forma farmacéutica sólida para la administración por vía oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación amorfa de la reivindicación 11 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 13, caracterizada porque es un comprimido.
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