ES2336755A1 - Procedimiento para la preparacion de combinaciones de valsartan y simvastatina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de combinaciones de valsartán y simvastatina. La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de combinaciones amorfas de valsartán y simvastatina en forma de partículas micrónicas, que comprende introducir en un recipiente de formación de partículas una solución con los principios activos, y un fluido comprimido en condiciones supercríticas, en donde el recipiente en el que se forman las partículas se encuentra a una presión comprendida entre la presión atmosférica y 10 bares. También se refiere a las combinaciones amorfas obtenibles de acuerdo con el procedimiento de la invención, a su utilización para la preparación de formas farmacéuticas sólidas para su administración por vía oral, y también a dichas formas farmacéuticas sólidas. Dichas combinaciones amorfas presentan una humectabilidad mejorada y se mantienen en estado amorfo tras períodos largos de almacenamiento.
Description
Procedimiento para la preparación de
combinaciones de valsartán y simvastatina.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de combinaciones amorfas de
valsartán y simvastatina.
En la solicitud de patente PCT
WO-A-95/26188 se describe la
combinación de inhibidores de HMG-CoA reductasa
(3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A reductasa) y antagonistas de angiotensina II para el
tratamiento de la arterioesclerosis y la reducción de los niveles de
colesterol. En el estado de la técnica figuran numerosas
publicaciones sobre los efectos terapéuticos de dicha combinación
como por ejemplo en el artículo de Chatzizisis et al., Role of
valsartan alone or in combination with simvastatin in reducing
inflammation of thin cap fibroatheromas, Circulation, 2007, 116,
II, 2, o en el artículo de Ledingham et al., Effect of
simvastatin given alone and in combination with valsartan or
enalapril on blood pressure and the sfrucfure of mesenteric
resistance arteries and the basilar artery in the genetically
hypertensive rat model, Clin. Exp. Pharm. Phys., 2005, 32,
76-85.
La simvastatina es un principio activo que
pertenece al grupo de los inhibidores de HMG-CoA
reductasa, y responde a la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La simvastatina se utiliza como agente
terapéutico hipolipemiantes, porque disminuyen el nivel en la sangre
de colesterol perjudicial (LDL) así como de otros lípidos
metabólicos (triglicéridos).
Según los datos que figuran en el Merck Index,
la simvastatina presenta una solubilidad en agua de 0,03 mg/ml, y
por ello puede considerarse como un principio activo con una baja
solubilidad en agua.
En la solicitud de patente norteamericana
US-A-2006/0223882 se describe
simvastatina en forma amorfa, que se obtiene a partir del secado de
una solución de simvastatina en un disolvente orgánico. También se
describe simvastatina amorfa en combinación con excipientes
farmacéuticamente aceptables.
En la solicitud de patente europea
EP-A-1905424 se describe un
procedimiento para preparar partículas estabilizadas de
"statinas", entre ellas la simvastatina. El procedimiento
comprende la disolución o dispersión de un agente estabilizante en
un disolvente, la pulverización de dicha solución- dispersión sobre
la simvastatina amorfa y la eliminación del disolvente. También se
indica que la oxidación, el calor, la luz, la humedad, y valores
bajos de pH pueden afectar la estabilidad de formas farmacéuticas
que incluyan formas amorfas del principio activo.
El artículo Patel et al., Preparation,
Characterization, and Dissolution Behavior of a Solid Dispersión of
Simvastatin with Polyethylene Glycol 4000 and Polyvinylpyrrolidone
K30, J. Disp. Sci. Technol., 2008, 29, 193-204,
se refiere a un estudio para mejorar la solubilidad y la velocidad
de disolución de la simvastatina, que es un principio activo que
presenta una baja solubilidad en agua. En el mismo artículo se
describen dispersiones sólidas de simvastatina con PEG 4000 y con
PVP K30 para incrementar la solubilidad y la velocidad de disolución
del principio activo. Dichas dispersiones sólidas se preparan por
fusión del excipiente polimérico, o por evaporación de una
disolución etanólica que contiene el principio activo y el
excipiente polimérico.
El valsartán pertenece a un grupo de compuestos
denominados antagonistas del receptor de la angiotensina II, que se
emplea en medicina como agente antihipertensivo y en casos de
insuficiencia cardiaca.
\newpage
El valsartán responde a la estructura:
Según el artículo C. J. Mhab, Physicochemical
properties of valsartan and the effect of ethyl alcohol, propylene
glycol and pH on its solubility, Pharmazie, 2005, 60 (11),
849-850, el valsartán presenta una solubilidad en
agua de 0,12 mg/ml a pH 2,3 y de 0,63 mg/ml a pH 7, y por ello puede
ser considerado como un principio activo poco soluble en agua.
En el artículo de Cappello et al.,
Improvement of Solubility and Stability of Valsarían by
Hydroxypropyl-\beta-Cyclodextrin,
J. Inclusión Phenom. Macroc. Chem., 2006, 54,
289-294, se describe que el valsartán presenta una
baja biodisponibilidad, probablemente asociada a su baja solubilidad
en agua. En dicho artículo se describe el aumento de la solubilidad
en agua y de la velocidad de disolución de valsartán cuando se
emplea en forma de un complejo de inclusión en una
ciclodextrina.
La solicitud de patente PCT
WO-A-2008/076780 se refiere a
composiciones de valsartán que presentan una biodisponibilidad
aumentada. En ella se describe una composición en forma de
dispersión sólida que comprende valsartán amorfo y un polímero
potenciador de la solubilidad. También se describe un procedimiento
para preparar dicha composición mediante la atomización de un
sistema disolvente que comprende valsartán, un polímero potenciador
de la solubilidad como por ejemplo polivinilpirrolidona (PVP) o
hidroximetilcelulosa (HMC) entre otros, y eventualmente un
excipiente farmacéuticamente aceptable adicional.
En la solicitud de patente PCT
WO-A-02/06253 se describe un
procedimiento para obtener sales amorfas de valsartán, y también se
indica que el valsartán en forma de ácido libre es prácticamente
amorfo y que, dadas sus características físicas, presenta
inconvenientes para ser empleado en la preparación de composiciones
farmacéuticas.
En la solicitud de patente PCT
WO-A-2004/083192 se describen
procedimientos para preparar valsartán amorfo por precipitación de
disoluciones de valsartán en distintos disolventes orgánicos
mediante la evaporación del disolvente o por la adición de un
anti-solvente.
En la solicitud de patente PCT
WO-A-2004/087681 se describen
procedimientos para preparar valsartán amorfo por evaporación bajo
vacío o por atomización de soluciones de valsartán en un alcohol o
mezclas de alcoholes.
En la solicitud de patente PCT
WO-A-2006/076561 se describen
procedimientos para preparar valsartán amorfo por evaporación del
disolvente de una disolución de valsartán en un disolvente orgánico
seleccionado de un grupo que consiste en alcoholes
C_{1}-C_{3}, esteres
C_{2}-C_{4}, éteres
C_{3}-C_{5}, cetonas, amidas
C_{1}-C_{5}, DMSO, acetonitrilo, tolueno, y sus
mezclas con agua. La eliminación del disolvente se puede efectuar
bajo vacío o por atomización.
En la solicitud de patente europea
EP-A-1586310 se describe que en los
procesos para preparar valsartán amorfo por precipitación se
obtienen frecuentemente productos heterogéneos, esto es, mezclas con
partes de productos amorfos y cristalinos, y que no se puede excluir
una transformación de durante el almacenaje o en el procesamiento
posterior.
En la solicitud de patente PCT
WO-A-2007/017897 se describe un
procedimiento para preparar valsartán amorfo a partir del
enfriamiento de una suspensión de valsartán en xileno o tolueno
preparada a 50ºC. Se indica también que el valsartán amorfo tiende a
formar un sólido vitrificado y pegajoso, que presenta una
dispersabilidad deficiente cuando se pone en contacto con
disolventes acuosos o polares.
En la solicitud de patente PCT
WO-A-2008/035364 se describe un
procedimiento para preparar valsartán micronizado por atomización de
una solución de valsartán en un disolvente orgánico. Se indica que
el producto obtenido está en estado amorfo.
En la solicitud de patente española
ES-A-2170008 se describe un
procedimiento para la precipitación de partículas sólidas finamente
divididas en el que se emplea un fluido en condiciones
supercríticas. En dicho procedimiento se forma una solución de la
sustancia objetivo en una mezcla de un disolvente y un fluido
supercrítico, que actúa como co-solvente, en unas
condiciones de temperatura y presión determinadas. Las partículas se
forman al despresurizar la solución a presión atmosférica, debido a
la evaporación del fluido supercrítico y al consiguiente
enfriamiento brusco de la solución. Esta solicitud de patente se
refiere al procedimiento conocido como DELOS (Depressurization of
an Expended Liquid Organic Solution).
En la solicitud de patente
WO03/008082-A1, se describe un procedimiento y un
aparato para la preparación de micropartículas en los que se emplea
un fluido en estado comprimido, por ejemplo, en condiciones
supercríticas. Dicho procedimiento comprende:
- -
- introducir en el recipiente de formación de partículas a través de conductos separados:
- a)
- una solución o suspensión de la sustancia objetivo en un disolvente, y
- b)
- un fluido anti-solvente para la sustancia en estado comprimido, y
- -
- dejar que el fluido anti-solvente extraiga el disolvente de la solución o suspensión y se formen las partículas de la sustancia objetivo por efecto anti-solvente,
en donde el fluido anti-solvente
posee una velocidad cercana a la velocidad del sonido al entrar en
el recipiente de formación de partículas, y en donde el
anti-solvente y la solución o suspensión de la
sustancia objetivo entran en el recipiente de formación de
partículas por puntos diferentes y se encuentran en la dirección de
la entrada del fluido anti-solvente y por debajo de
la misma.
En el recipiente de formación de partículas la
presión es superior a 74 bares.
Teniendo en cuenta la sinergia terapéutica que
se encuentra descrita en el estado de la técnica al combinar
valsartán y simvastatina, y la baja solubilidad en agua de ambos
principios activos, subsiste la necesidad de poder disponer de
combinaciones de valsartán y simvastatina, que presenten una
humectabilidad mejorada y que permanezcan estables durante el
almacenamiento sin necesidad de incorporar agentes auxiliares, de
modo que sean apropiadas para formular composiciones
farmacéuticas.
Los autores de esta invención han descubierto un
nuevo procedimiento para preparar combinaciones de valsartán y
simvastatina que presentan una humectabilidad mejorada y una elevada
estabilidad, de modo que no se observa la cristalización de los
principios activos durante el almacenamiento, y que resultan
apropiados para su incorporación en formulaciones farmacéuticas
sólidas para la administración por vía oral.
Dichas combinaciones se obtienen en forma de
micropartículas amorfas con un tamaño medio de las partículas
sustancialmente homogéneo inferior a 5 micras, como se observa por
microscopía electrónica de barrido.
El objeto de la invención es un procedimiento
para la preparación de una combinación amorfa de valsartán y
simvastatina.
También forma parte del objeto de la invención
la combinación obtenible según el procedimiento de la invención.
Forma parte también del objeto de la invención
la utilización de dicha combinación para preparar formas
farmacéuticas sólidas.
También forma parte de la invención una forma
farmacéutica sólida para su administración por vía oral que
comprende dicha combinación.
En la Figura 1 se presenta un diagrama
esquemático de un equipo apropiado para llevar a cabo el
procedimiento de invención, y que incluye los siguientes elementos
técnicos:
- -
- (1) recipiente que contiene el fluido comprimido en estado líquido.
- -
- (2) intercambiador de calor para refrigerar el fluido comprimido.
- -
- (3) bomba de alta presión.
- -
- (4) intercambiador de calor para calentar el fluido comprimido.
- -
- (5) recipientes donde se encuentra la disolución de los principios activos.
- -
- (6) bombas de inyección del mismo tipo que las empleadas en HPLC.
- -
- (7) recipiente de formación de partículas.
En la Figura 2 se presenta una imagen de
microscopia electrónica de barrido (SEM) de las partículas de la
combinación amorfa de valsartán y simvastatina preparada en el
Ejemplo 1.
En la Figura 3 (a) se presentan difractogramas
de rayos X de polvo correspondientes a la zona de ángulos 2\theta
entre 8,8 y 9,6: las partículas de valsartán y simvastatina
preparadas en al Ejemplo 1 (A); las partículas del Ejemplo 1 después
de haber permanecido 3 meses en condiciones de estabilidad acelerada
a 40ºC de temperatura y bajo una humedad relativa del 75% (B); y la
simvastatina cristalina que incluye el pico a un ángulo 2\theta de
9,37, que es el de mayor intensidad (C).
En la Figura 3 (b) se presenta el difractograma
de rayos X de polvo completo correspondiente a la simvastatina
cristalina.
En la Figura 4 se presentan espectros de FTIR en
una célula de reflexión total (ATR) correspondientes a: el fármaco
simvastatina (A), la combinación amorfa de valsartán y simvastatina
preparada en el Ejemplo 1 (B), la mezcla física de los fármacos
valsartán y simvastatina (C), y el fármaco valsartán (D).
En la Figura 4 (a) se pueden observar los
desplazamientos de las bandas de absorción que se producen en la
combinación de la invención con respecto a la mezcla física de ambos
principios activos en la zona correspondiente a entre 1560 cm^{-1}
y 1780 cm^{-1}.
En la Figura 4 (b) se muestra la zona
correspondiente a 3100 cm^{-1} y 3700 cm^{-1}, y puede observar
la desaparición de la vibración de la simvastatina a 3500 cm^{-1}
en el espectro de la combinación amorfa obtenida con el
procedimiento de la invención.
El objeto de la invención es un procedimiento
para la preparación de una combinación amorfa de valsartán y
simvastatina que comprende:
- a)
- introducir en un recipiente de formación de partículas, a través de conductos separados, un flujo de un fluido comprimido en condiciones de presión y temperatura supercríticas, y un flujo de una solución de una mezcla de valsartán y simvastatina en un disolvente, y
- b)
- recoger las partículas formadas,
en donde la entrada de la solución de fármacos
tiene lugar dentro de la línea central del flujo del fluido
comprimido, y en donde el recipiente de formación de partículas se
encuentra a una presión comprendida entre la presión atmosférica y
10 bares y a una temperatura comprendida entre 0,80 y 1,25 veces la
temperatura crítica del fluido comprimido expresada en grados
Kelvin.
En el contexto de la invención el término
"amorfo" se refiere a un compuesto en cuyo difractograma de
rayos X de polvo no se pueden observar picos agudos a ángulos
2\theta que se puedan asignar a una fase cristalina.
Las figuras que acompañan a esta descripción
incluyen un difractograma de rayos X de polvo correspondiente a una
combinación amorfa de valsartán y simvastatina, y en el mismo se
observa la ausencia de picos a ángulos 2\theta asignables a una
fase cristalina, incluso después de un período de almacenaje en
condiciones aceleradas (una temperatura de 45ºC y una humedad
relativa del 75%).
En el procedimiento de la invención se emplean
como principios activos el valsartán y la simvastatina.
El valsartán y procedimientos para su
preparación fueron descritos en la solicitud de patente europea
EP-A-443983.
La simvastatina y procedimientos para su
preparación fueron descritos en la solicitud de patente europea
EP-A-0033538.
En el procedimiento de la invención el fluido
comprimido se encuentra en condiciones supercríticas de presión y
temperatura en el punto de entrada al recipiente de formación de
partículas, es decir, se encuentra a una presión y a una temperatura
que están por encima de su presión y temperatura críticas.
En el artículo de N. Foster et al.,
Processing Pharmaceutical Compounds Using Dense Gas Technology,
Ind. Eng. Chem. Res., 2003, 42, 6476-6493 se
describe que una sustancia generalmente existe en una de las tres
fases: sólido, líquido o gas. En un diagrama de presión y
temperatura para una sustancia pura, cada una de las fases está bien
definida y delimitada por unos límites de fase. Para todas las
moléculas, hasta llegar al punto crítico pueden coexistir varias
fases. A medida que la presión y la temperatura aumentan a partir
del punto crítico, las fases de líquido y gas son indistinguibles. A
partir de este punto la sustancia existe como fluido
supercrítico.
En la región supercrítica, solamente existe un
medio homogéneo que posee las propiedades de un líquido y de un gas:
el valor de la densidad es similar a la del líquido, mientras que
las propiedades de fluidez son las propias de un gas, por ello se
denominan fluidos.
En el procedimiento de la invención, la presión
de entrada del fluido comprimido en el recipiente de formación de
partículas es superior a su presión crítica, y preferiblemente está
comprendida entre 1,01 y 9 veces su presión crítica expresada en
bares, más preferiblemente entre 1,1 y 7 veces, más preferiblemente
entre 1,3 y 5 veces, y aún más preferiblemente entre 1,5 y 2,5
veces.
En condiciones cercanas a las críticas también
se pueden preparar partículas que presentan las características de
las partículas preparadas con el procedimiento de la invención.
En el contexto de la invención, un fluido que se
encuentra en condiciones cercanas a las críticas se refiere a un
fluido que por ejemplo está a una temperatura superior a su
temperatura crítica y a una presión ligeramente por debajo de su
presión crítica, por ejemplo a una presión 0,9 veces su presión
crítica, o bien por encima de su presión crítica, pero ligeramente
por debajo de su temperatura crítica, por ejemplo 0,9 veces su
temperatura crítica expresada en grados Kelvin.
En el procedimiento de la invención la
temperatura de entrada del fluido comprimido en el recipiente de
formación de partículas es superior a la temperatura crítica de
dicho fluido y preferiblemente está comprendida entre 1,01 y 4 veces
su temperatura crítica expresada en grados Kelvin, más
preferiblemente entre 1,05 y 2,5 veces, y aún más preferiblemente
entre 1,1 y 1,5 veces.
En el procedimiento de la invención, el fluido
comprimido se puede seleccionar por ejemplo entre el grupo formado
por anhídrido carbónico, nitrógeno, óxido nitroso, propano, pentano,
acetona, éter dietílico, trifluorometano, clorodifluorometano, agua,
amoníaco, y etanol.
Preferiblemente el fluido comprimido es
anhídrido carbónico.
La presión crítica del anhídrido carbónico es
73,7 bares, y su temperatura crítica es 304,1 K.
Así pues, en el caso de emplear anhídrido
carbónico como fluido comprimido en el procedimiento de la
invención, dicho fluido se encuentra preferiblemente a una presión
comprendida entre 74,4 y 663,3 bares, más preferiblemente entre 81 y
515,9 bares, más preferiblemente entre 95,8 y 368,5 bares, y aún más
preferiblemente entre 110,5 y 184,2 bares, y a una temperatura
preferiblemente comprendida entre 307 y 1216 K, preferiblemente
entre 319 y 760 K, y más preferiblemente entre 334,5 y 456 K.
Generalmente el fluido comprimido es miscible o
substancialmente miscible con el fluido que tiene los principios
activos en disolución en el punto en donde entran en contacto ambos
fluidos. Se entiende por miscible cuando los dos fluidos son
miscibles en todas proporciones, y substancialmente miscible se
refiere a la situación en la que los fluidos se pueden mezclar de
forma suficiente en las condiciones de operación empleadas y se
puede conseguir la disolución de los fluidos entre ellos y la
precipitación de los principios activos.
El fluido comprimido también puede contener
eventualmente uno o más modificadores, como por ejemplo agua,
metanol, etanol, isopropanol, o acetona.
El modificador es un producto químico que
añadido al fluido comprimido modifica las propiedades del mismo,
principalmente en lo que se refiere al poder de solubilización.
La cantidad del agente modificador, en el caso
de emplearse, está habitualmente por debajo del 40% molar con
respecto al fluido comprimido, preferiblemente por debajo del 20%
molar, más preferiblemente por debajo del 10% molar, y aún más
preferiblemente está comprendido entre el 1% y el 9% molar.
En el contexto de la invención, la solución de
valsartán y simvastatina en un disolvente consiste en una disolución
de dichos principios activos en un disolvente apropiado.
La proporción ponderal entre el valsartán y la
simvastatina que se emplea para preparar la disolución es variable y
puede estar comprendida entre 1:100 y 100:1, preferiblemente entre
1:75 y 75:1, más preferiblemente entre 1:50 y 50:1, aún más
preferiblemente entre 1:25 y 25:1, aún más preferiblemente entre
1:10 y 10:1, y aún más preferiblemente entre 1:5 y 5:1. Una relación
entre valsartán y simvastatina particularmente preferida es 1:2, y
también es particularmente preferida la relación 64:1.
Eventualmente la solución puede contener un
excipiente farmacéuticamente aceptable adicional. En este caso, el
excipiente puede estar presente en una cantidad comprendida entre el
0,1% y el 50% en peso sobre el peso de los principios activos, más
preferiblemente entre el 0,5% y el 40% en peso, más preferiblemente
entre el 1% y el 30% en peso, y aún más preferiblemente entre el 5%
y el 20% en peso.
Los excipientes que pueden acompañar
eventualmente a la combinación de valsartán y simvastatina incluyen
excipientes de tipo polimérico y de tipo no polimérico. Entre los
excipientes poliméricos se pueden mencionar: etilcelulosa,
polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona y acetato
de vinilo (copovidona), hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de los ácidos láctico y
glicólico, ácido poliláctico, propionato acetato de celulosa,
tensioactivos no iónicos del tipo PLURONIC®, copolímeros del ácido
metacrílico del tipo EUDRAGIT®, y polisacáridos como dextrano. Entre
los excipientes no poliméricos se pueden mencionar: tensioactivos
catiónicos como cloruro de cetiltrimetilamonio; tensioactivos
aniónicos como laurilsulfato sódico o dioctilsulfosuccinato sódico;
antioxidantes como BHT, caroteno, ácido ascórbico palmitato;
flavonoides como quercetin o epicatechin; y modificadores del pH
como ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido maleico y
sus sales. Uno de los excipientes particularmente preferido es la
copovidona. Dicho producto se puede encontrar en el mercado
comercializado, por ejemplo, por la compañía BASF bajo la
denominación COPOVIDONA VA64.
Los fármacos, y los excipientes eventualmente
utilizados, son solubles o substancialmente solubles en el
disolvente empleado, de modo que se pueden preparar soluciones que
contienen al menos un 0,1% en peso/volumen de soluto,
preferiblemente al menos un 1% en peso/volumen de soluto.
Mediante experimentos de rutina, el experto en
la materia puede seleccionar el disolvente o disolventes apropiados
para preparar una solución que contenga preferiblemente la máxima
cantidad de soluto, y así obtener una mayor productividad en la
preparación de las partículas. Habitualmente se preparan soluciones
que contienen un 20% en peso/volumen de principios activos.
En el procedimiento de la invención, el
disolvente preferiblemente es un disolvente orgánico. Entre los
disolventes orgánicos se pueden mencionar: metanol, etanol,
isopropanol, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, o mezclas de
los mismos.
El disolvente puede estar formado por uno o más
componentes fluidos, es decir, también puede estar formado por una
mezcla de dos o más disolventes.
Si bien resulta preferido introducir en el
recipiente de formación de partículas una solución que contenga el
valsartán y la simvastatina, también se pueden emplear dos o más
fluidos que se mezclan en el momento de entrar en contacto con el
fluido comprimido o bien inmediatamente antes. Dichos fluidos pueden
ser portadores de uno o más solutos, de modo que en el procedimiento
de la invención se pueden combinar en forma sólida al formarse las
partículas.
En el procedimiento de la invención el flujo de
la solución del valsartán y la simvastatina en un disolvente y el
flujo del fluido comprimido en condiciones supercríticas son
introducidos por conductos separados al recipiente de formación de
partículas, y la entrada de la solución de los dos fármacos tiene
lugar dentro de la línea central del chorro del fluido
comprimido.
En el punto donde se encuentran la solución de
los dos fármacos con el fluido comprimido, el ángulo formado por los
ejes de cada uno de los flujos está comprendido entre 0º y 180º,
preferiblemente entre 0º y 150º, más preferiblemente entre 0º y
100º, más preferiblemente entre 0º y 95º, y aún mas preferiblemente
entre 85º y 95º.
Cuando el ángulo es de 0º, significa que ambos
fluidos fluyen en la misma dirección, el ángulo de 90º, significa
que ambos fluidos están fluyendo en direcciones perpendiculares, y
el ángulo de 180º significa que ambos fluidos fluyen en direcciones
opuestas.
El caudal del fluido comprimido en general será
superior al caudal de la solución de los principios activos.
Habitualmente la relación entre el caudal del fluido comprimido y el
caudal de la solución de los principios activos es inferior a 500,
preferiblemente comprendida entre 5 y 100, y más preferiblemente
entre 10 y 80.
El caudal del fluido comprimido se selecciona
generalmente para conseguir un exceso del mismo sobre el disolvente
cuando ambos fluidos entran en contacto en el recipiente de
formación de las partículas. Por ejemplo, el disolvente puede
representar entre el 1% y el 80% molar de la mezcla, preferiblemente
entre el 1% y el 50% molar, más preferiblemente entre el 1% y el 20%
molar, y aún más preferiblemente entre el 1% y el 5% molar de la
mezcla formada al entrar en contacto los dos fluidos.
El conducto para introducir la solución de los
principios activos en el recipiente de formación de partículas puede
ser por ejemplo de acero inoxidable con un diámetro interno
comprendido entre 0,005 y 2,5 mm, preferiblemente entre 0,05 y 0,75
mm, y la parte final puede ser cónica e incluir una boquilla.
El conducto para introducir el fluido comprimido
en el recipiente de formación de partículas puede ser de acero
inoxidable con un diámetro interno comprendido entre 0,1 y 3 mm,
preferiblemente entre 0,2 y 2 mm, y más preferiblemente entre 0,4 y
0,8 mm.
La distancia entre las entradas de los fluidos
es una distancia corta como por ejemplo una distancia comprendida
entre 0 y 50 veces del diámetro de la salida del conducto del fluido
comprimido, preferiblemente entre 10 y 40 veces, y más
preferiblemente entre 15 y 25 veces.
Una distancia apropiada entre ambas entradas
está comprendida entre 0 y 16 mm, preferiblemente entre 2 y 10 mm, y
más preferiblemente entre 4 y 6 mm.
Esto significa que la entrada del conducto de la
solución de los principios activos puede estar situada entre 0 y 16
mm por debajo de la entrada del conducto del fluido comprimido.
Los inyectores de los fluidos pueden ser
coaxiales, particularmente para permitir la introducción de fluidos
adicionales en el recipiente de formación de partículas.
Las dimensiones de las entradas de los fluidos
dependerán de la escala del equipo en el que se lleve a cabo el
procedimiento de la invención. Por ejemplo, para la fabricación a
escala industrial, las dimensiones pueden llegar a ser 10 veces
superiores.
En el caso de emplear anhídrido carbónico como
fluido supercrítico son particularmente preferidas las siguientes
condiciones: una temperatura comprendida entre 380 K y 430 K y una
presión comprendida entre 125 y 150 bares cuando el diámetro del
inyector del fluido comprimido está comprendido entre 350 y 450
micras.
En el procedimiento de la invención la
temperatura en el recipiente de formación de partículas está
comprendida entre 0,8 y 1,25 veces la temperatura crítica del fluido
comprimido expresada en grados Kelvin, preferiblemente entre 0,82 y
1,12 veces, más preferiblemente entre 0,85 y 1,09 veces, y aún más
preferiblemente entre 0,88 y 1,04 veces.
La presión en el recipiente de formación de
partículas es relativamente baja, ya que está comprendida entre la
presión atmosférica y 10 bares, más preferiblemente entre la presión
atmosférica y 5 bares, y aún más preferiblemente es la presión
atmosférica.
En el caso de que el fluido comprimido sea
anhídrido carbónico, la temperatura en el recipiente de formación
de partículas está comprendida entre 243 K y 380K, preferiblemente
entre 250 K y 340 K, más preferiblemente entre 260 K y 331 K, y aún
más preferiblemente entre 270 K y 316 K.
Con el procedimiento de la invención se consigue
una mezcla rápida e íntima de la solución de los principios activos
en un disolvente con el fluido comprimido, que permite la
preparación de partículas con diámetro pequeño, y obtener una alta
producción de polvo.
En el procedimiento de la invención se observa
una recuperación de producto casi cuantitativa, de modo que el
rendimiento de la operación habitualmente es superior al 80%.
Con el procedimiento de la invención se obtienen
combinaciones amorfas en forma de partículas de pequeño tamaño con
un diámetro medio inferior a las 5 micras, y generalmente incluso
inferior a 2 micras. Además las partículas presentan un tamaño
sustancialmente homogéneo, tal como se puede observar en la Figura
2.
El procedimiento de la invención se puede llevar
a cabo en un equipo como el que se representa esquemáticamente en la
Figura 1. En el caso de una instalación de laboratorio, dicho equipo
comprende los siguientes elementos:
- -
- Suministro de fluido comprimido: el fluido comprimido es suministrado en forma líquida a partir de la bombona (1). Dicho líquido pasa por un filtro de acero inoxidable con una luz de 40 micras para eliminar los eventuales residuos sólidos presentes en el mismo. El fluido comprimido pasa por un baño (2) mantenido a 258 K, para asegurar que el mismo se mantiene en estado líquido hasta que llega a la bomba (3). En el caso de que el fluido comprimido sea anhídrido carbónico dicha bomba es capaz de impulsar entre 3 y 18 kg/h de anhídrido carbónico líquido a una presión comprendida entre 5 y 689 bares. Después de la bomba, el fluido comprimido pasa nuevamente por un filtro de acero inoxidable con una luz de 40 micras para eliminar los eventuales residuos sólidos presentes en el mismo, y entra en el intercambiador de calor (4). El líquido térmico presente en dicho intercambiador se puede calentar eléctricamente a una temperatura comprendida entre 303 K y 453 K. La salida del intercambiador de calor está conectada a un tubo que conduce el fluido comprimido al recipiente de formación de partículas (7).
- -
- Suministro de la solución: la solución que contiene los principios activos (5) se alimenta a una bomba de HPLC (6) a través de tubos de Teflón que tienen un filtro de 10 micras de acero inoxidable para retener cualquier residuo sólido presente en la solución. La bomba es capaz de suministrar un caudal comprendido entre 0,05 y 10 ml/minuto a una presión comprendida entre 1 y 500 bares. La salida de la bomba conduce la solución al recipiente de formación de partículas a través de un tubo de acero inoxidable.
- -
- Recipiente de formación de partículas: el recipiente de formación de partículas es un recipiente cilíndrico de acero inoxidable con un volumen interno de 2000 mi, capaz de soportar una presión de hasta 180 bares y una temperatura de hasta 473 K. La tapa del recipiente está unida al recipiente mediante una abrazadera, y presenta cuatro oberturas. La obertura central se emplea para la entrada del fluido comprimido. El resto de aberturas están dispuestos en forma de T alrededor de la abertura central. Dos de ellas se emplean para la entrada de la solución de producto, mientras que en la abertura restante se incorpora un termopar para medir la temperatura del interior del recipiente. En dicho interior se encuentra un filtro de malla de Teflón en forma de calcetín cilíndrico para retener las partículas formadas.
- -
- Montaje del inyector: en el montaje del inyector para el fluido comprimido se emplea acero inoxidable de alta presión con una boquilla que tiene un diámetro comprendido entre 0,1 y 3 mm. La solución de los principios activos es inyectada a la corriente de fluido comprimido mediante un inyector que es exterior a la boquilla del fluido comprimido. La boquilla de la solución de los principios activos es de acero inoxidable y puede tener un diámetro comprendido entre 0,005 y 2,5 mm. La inyección de la solución de los principios activos tiene lugar dentro de la línea central del chorro del fluido comprimido, de modo que la posición vertical del orificio de salida de la solución de los principios activos puede ser modificada entre 0 y 16 mm a partir del orificio de salida del fluido comprimido.
- -
- Válvulas de salida: la salida del recipiente de formación de partículas está conectada al exterior a través de una válvula. Después de dejar el recipiente, la mezcla de fluido comprimido y los vapores del disolvente, junto con las partículas no recogidas, pasan a través de un filtro de partículas adicional antes de abandonar el equipo.
Forma parte también del objeto de la invención
una combinación amorfa de valsartán y simvastatina obtenible de
acuerdo con el procedimiento de la invención.
En el contexto de la invención la combinación
amorfa consiste en la combinación de valsartán y simvastatina, que
eventualmente puede comprender también un excipiente
farmacéuticamente aceptable adicional.
Del estudio de las propiedades físicas de las
mismas mediante difracción de rayos X de polvo, espectroscopia
infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) en una célula de
reflexión total (ATR), y análisis termal mediante DSC, se puede
concluir que dichas combinaciones amorfas de alta estabilidad son
nuevas, ya que en ellas se observa la presencia de interacciones
entre los dos principios activos que no se detectan en la mezcla
física de los mismos. Sin estar ligados a ninguna teoría, los
inventores consideran que dichas interacciones pueden ser las
responsables de la elevada humectabilidad y estabilidad conseguidas,
y ser indicativas de que las combinaciones amorfas obtenidas son
dispersiones sólidas en las que los dos principios activos se
encuentran estabilizados mediante interacciones a través de enlaces
por puentes de hidrógeno.
En los difractogramas de rayos X de polvo de las
combinaciones amorfas de la invención no se observan los picos
característicos de fases cristalinas a ángulos 2\theta, tal como
se puede observar en la Figura 3, ni siquiera después de un período
de almacenaje en condiciones aceleradas.
En dicha Figura 3 se presenta la combinación
formada por valsartán y simvastatina obtenida en el Ejemplo 1, el
producto se mantuvo en estado amorfo después de transcurridos 3
meses de estabilidad a una temperatura de 45ºC y bajo una humedad
relativa del 75%.
El ángulo de contacto de las combinaciones
amorfas de la invención con agua y con ácido clorhídrico 0,1 N, es
inferior al valor que se obtiene para las respectivas mezclas
físicas de valsartán y simvastatina en estado amorfo. Además, al
establecerse el equilibrio, las combinaciones de la invención
presentan una humectación completa.
\newpage
Esto significa que las combinaciones amorfas
obtenidas con el procedimiento de la invención presentan una mejor
humectación que la mezcla física de los dos principios activos, y
ello es indicativo de una mayor velocidad de disolución, y de una
mayor solubilidad.
Por ejemplo, en el caso de la combinación amorfa
valsartán y simvastatina (1:2 en peso/peso), se determinó que el
ángulo de contacto inicial con agua y con ácido clorhídrico 0,1 N,
era de 99º y 95º respectivamente, pero rápidamente se redujo a 0º en
ambos casos, indicando una humectación completa.
En el caso de la mezcla física de valsartán y
simvastatina (1:2 en peso/peso) el ángulo de contacto era de 133º y
136º, que son valores superiores a los de la combinación amorfa
obtenida con el procedimiento de la invención. Se observó, asimismo,
que la solubilidad en agua de la combinación amorfa era superior a
la de la mezcla física (130 \mug/ml frente a 106 \mug/ml).
En la Tabla I se resumen los resultados más
relevantes con relación al ángulo de contacto y a la humectación
completa de diferentes muestras:
El ensayo de humectación de las muestras que
contienen una proporción de valsartán:simvastatina igual a 64:1 se
ha llevado a cabo a una temperatura cercana a la temperatura de
transición vítrea de la simvastatina amorfa, 35ºC.
El espectro de FTIR registrado en una célula de
reflexión total (ATR) para las combinaciones amorfas de la invención
presenta diferencias substanciales con respecto al espectro
registrado a partir de la mezcla física de ambos principios
activos.
Así, por ejemplo, en la Figura 4 (a), en el
registro (B) correspondiente a la combinación amorfa de valsartán y
simvastatina en una proporción 1:2 en peso preparada en el Ejemplo
1, se observa que la absorción del grupo carbonilo del valsartán se
encuentra desplazado -8 cm^{-1}, y que la absorción del grupo
carbonilo de la simvastatina se encuentra desplazado +18cm^{-1}.
De forma similar, la absorción del grupo amida del valsartán a 1597
cm^{-1} se encuentra desplazado +27 cm^{-1}.
Además, en la Figura 4(b) se puede
observar que la simvastatina en estado cristalino (A) presenta una
absorción a 3545 cm^{-1} que, sin estar ligados a una teoría, los
inventores consideran que se puede atribuir al enlace por puente de
hidrógeno intramolecular entre el grupo hidroxilo de la lactona y el
grupo éster de la molécula. Mientras que dicha absorción se
encuentra disminuida en la mezcla física de valsartán y simvastatina
(C), la misma ha desaparecido prácticamente en la combinación amorfa
de valsartán y simvastatina preparada en el Ejemplo 1, y ha sido
reemplazada por una absorción ancha a 3400 cm^{-1} (B).
Dichos desplazamientos no se observaron en el
espectro FTIR de la mezcla física de valsartán y simvastatina en la
misma proporción (1:2 en peso/peso), registro (C) en las Figuras 4
(a) y 4 (b). El espectro FTIR de la mezcla física era
substancialmente coincidente con el espectro FTIR de la
simvastatina.
Estas modificaciones del espectro de FTIR que se
presentan en la combinación amorfa de valsartán y simvastatina
obtenida con el procedimiento de la invención indican la presencia
de interacciones entre los dos principios activos que no se observan
en la mezcla física de los mismos (ver Figura 4).
Sorprendentemente, se ha observado que mediante
el procedimiento de la invención se obtienen combinaciones amorfas
de valsartán y simvastatina que presentan una humectación completa,
y que además dichas combinaciones permanecen estables en estado
amorfo durante el almacenamiento en condiciones de estabilidad
acelerada.
La estabilidad mejorada que presentan las
combinaciones de la invención permite emplearlas para formular
composiciones farmacéuticas. Además, el empleo de dichas
combinaciones puede aportar ventajas en lo que concierne a la
solubilidad y biodisponibilidad dadas sus buenas propiedades de
humectación.
El empleo de las combinaciones de la invención
también permite simplificar las operaciones necesarias para la
preparación de dichas composiciones farmacéuticas. Además las
combinaciones de la invención son una mezcla íntima de los dos
principios activos, de modo que al incorporarlas a una composición
farmacéutica se puede conseguir un grado de homogeneidad más elevado
que si se incorporan por separado.
Se ha comprobado experimentalmente (ver Ejemplo
comparativo) que al aplicar el procedimiento de la invención a
valsartán, sin estar combinado con simvastatina, se obtuvo un
producto amorfo que presentaba el mismo ángulo de contacto que el
producto de partida.
Una ventaja adicional que presenta el
procedimiento de la invención es el empleo de una presión
relativamente baja en el recipiente de formación de partículas, que
facilita la implementación industrial del procedimiento.
Mediante el empleo de las combinaciones amorfas
de la invención es posible la preparación de composiciones
farmacéuticas que las contienen, por ello, un aspecto adicional de
la invención es la utilización de una combinación amorfa de la
invención para la preparación de una forma farmacéutica sólida para
la administración por vía oral.
También forma parte del objeto de la invención
una forma farmacéutica sólida para la administración por vía oral
que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una
combinación amorfa de la invención y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
En el contexto de la invención, una cantidad
terapéuticamente efectiva es aquella cantidad de mezcla de
principios activos que permite reducir la tensión arterial cuando es
administrada a un individuo que padece de hipertensión.
Entre las formas farmacéuticas sólidas orales se
pueden mencionar, por ejemplo, granulados, pellets matriciales,
pellets con núcleo inerte, comprimidos, píldoras, cápsulas duras,
cápsulas blandas, cápsulas masticables, y sistemas de liberación
osmótica.
Entre dichas formas farmacéuticas resultan
preferidos los comprimidos.
Los excipientes que se pueden incluir en dichas
formas farmacéuticas sólidas son bien conocidos por el experto en la
materia. Entre ellos se encuentran agentes diluyentes como, por
ejemplo, almidón de maíz, celulosa microcristalina, manitol,
isomaltosa, lactosa, carbonato de magnesio, fosfato dicálcico,
dextrosa, sacarosa, o mezclas de los mismos; agentes disgregantes
como, por ejemplo, almidón de maíz y patata,
carboximetilaminopectina de sodio, ácido algínico y sus sales y
derivados, formaldehido-gelatina,
formaldehido-caseína, gelatina, croscarmelosa de
sodio, almidón glicolato de sodio, celulosa microcristalina, y
mezclas de los mismos; agentes lubrificantes y antiapelmazantes como
, por ejemplo, la sílice coloidal anhidra, talco, estearato
magnésico, estearato, calcio, ácido esteárico, Precirol®, benzoato
de sodio, lauril sulfato de sodio, o mezclas de los mismos; y
agentes aromatizantes y colorantes.
\newpage
En el caso de que los comprimidos se obtengan
mediante granulación por vía húmeda, además de los excipientes
anteriormente referenciados, se pueden incluir agentes aglutinantes
como, por ejemplo, almidón de maíz, gelatina, gelatina hidrolizada,
derivados de ácido algínico y derivados de
celulosa-polivinilpirrolidona; y agentes diluyentes
o agentes dispersantes de los mismos como , por ejemplo, agua
purificada, etanol, isopropanol, metanol, acetona.
Independientemente de si la formación de los comprimidos es por
compresión directa, granulación por vía seca o granulación por vía
húmeda, los comprimidos se pueden recubrir o no.
En el caso de que los comprimidos incluyan un
recubrimiento, el proceso se puede llevar a cabo por grajeado o por
la incorporación de cubiertas peliculares.
En el procedimiento de grageado se puede emplear
azúcar como agente de recubrimiento; agentes aislantes e
impermeabilizantes como, por ejemplo, acetoftalato de celulosa,
ftalato de polivinilo, resinas acrílicas; agentes plastificantes
como, por ejemplo, los ésteres alquílicos del ácido itálico, ásteres
del ácido cítrico, o aceite de ricino; y agentes colorantes.
Para incorporar un recubrimiento, se pueden
emplear polímeros formadores de película como, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros Eudragit®, acetoftalato de
celulosa, ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de
polivinilo, ácido algínico y sus derivados, hidrogenoftlato de
celulosa, etilcelulosa; agentes plastificantes como, por ejemplo,
propilenglicol, glicerina, triacetina, polietilenglicol,
monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino,
ésteres de ácido sebácico, siliconas, o mezclas de los mismos; y
colorantes.
La selección de los excipientes adicionales que
se incluyen en las formas farmacéuticas sólidas no es crítica y
dependerá de la forma farmacéutica seleccionada y de la técnica
galénica a emplear. Todo ello solamente representa trabajo de rutina
para el experto, teniendo en cuenta su conocimiento general común y
los manuales y libros de consulta habituales en tecnología
farmacéutica, tales como, entre otros, R.C. Rowe et al.,
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4ª edición, Pharmaceutical
Press, Londres, 2003 [ISBN:
0-85369-472-9],
Remington The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición,
Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, 2000 [ISBN:
0-683-306472], etc.
Los ejemplos que siguen a continuación sirven
para ilustrar la invención, pero no para limitarla.
Para caracterizar las partículas obtenidas en
los ejemplos se han empleado los siguientes métodos analíticos:
Las muestras se analizaron en un aparato JEOL
JSM6300 empleando para ello aumentos comprendidos entre x2000 y
x10000.
El voltaje de excitación estaba comprendido
entre 15 y 20 kV y la distancia de trabajo entre 8 y 10 mm.
Las muestras se prepararon poniendo una pequeña
cantidad de polvo en una pieza de aluminio que tenía una capa
adhesiva de negro de humo. A continuación se recubrieron con oro
empleando el recubridor EMITECH K550X.
En los análisis de difractometría de rayos X de
polvo se empleó la radiación Cu-K\alpha
proporcionada por un aparato X'PERT MPD PHILIPS PANALYTICAL 2.1ª
equipado con un goniómetro PW3020.
Las muestras se analizaron en un rango de ángulo
2\theta comprendido entre 2 y 30 grados con un paso de 0,03º y un
tiempo de paso de 1 s.
Todas las muestras se sometieron a rotación
durante la medición, y se prepararon para maximizar la relación
señal-ruido.
Los análisis por calorimetría diferencial de
barrido se llevaron a cabo en un aparato METTLER TOLEDO DSC 823e
siguiendo las instrucciones del fabricante.
El ángulo de contacto de las partículas de las
combinaciones amorfas se determinó en un aparato DSV 100 (Krüss
Instrument). Para cada determinación se emplearon 10 \mul de
líquido que se pusieron en contacto con un lecho llano de polvo, y
se empleó el programa informático asociado con el equipo para
realizar la lectura.
Se disolvieron 2,5 g de valsartán y 5,0 g de
simvastatina en 37,5 ml de una mezcla de acetato de etilo y acetona
(1:2 en volumen/volumen), de modo que se obtuvo una solución de
valsartán y simvastatina al 20% expresado en peso/volumen en dicha
mezcla de disolventes.
Se ajustó el baño de refrigeración a 258 K para
asegurar que el fluido comprimido, en este caso anhídrido carbónico,
llegase en estado líquido a la bomba de HPLC.
La temperatura del intercambiador de calor por
donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 385 K para
conseguir una temperatura de 284 K en el interior del recipiente de
formación de partículas.
El flujo de anhídrido carbónico se fijó a 12
kg/h, equivalente a 200 ml/minuto, y el flujo de la solución de
principios activos se fijó a 4 ml/min.
El orificio de salida del anhídrido carbónico y
el de la solución de principios activos tenían un diámetro de 400
micras y 250 micras respectivamente, y la distancia entre los dos
orificios era de 4 mm. Los dos flujos estaban situados
perpendicularmente (90º).
A la entrada del recipiente de formación de
partículas la presión del anhídrido carbónico era de 120 bares, y en
el interior de dicho recipiente la presión era de 1 bar, y la
temperatura era de 284 K.
La dosificación de la solución de valsartán y
simvastatina finalizó a los 10 minutos. A continuación se mantuvo el
paso de anhídrido carbónico durante 5 minutos adicionales para
eliminar trazas de disolventes residuales.
Se obtuvieron 6,1 g de un producto blanco
pulverulento no plastificado, que representó una recuperación del
81%.
El tamaño medio de las partículas era inferior a
5 micras (ver Figura 2), y la temperatura de transición vítrea del
producto obtenido fue de 42,5ºC.
La difracción de rayos X de polvo reveló que el
producto obtenido era una mezcla amorfa de valsartán y simvastatina.
El producto se mantuvo en estado amorfo después de transcurridos 3
meses de estabilidad a una temperatura de 45ºC y bajo una humedad
relativa del 75% (ver Figura 3).
Se determinó el ángulo de contacto del producto
obtenido con agua y con ácido clorhídrico 0,1 N, y se obtuvieron 99º
y 95º respectivamente. En el estado de equilibrio, el ángulo de
contacto de la combinación amorfa obtenida era cero, es decir, el
producto se humectó completamente en contacto con el agua. Dichos
ángulos de contacto eran inferiores a los valores de 133º y 136º que
se determinaron para la mezcla física de valsartán y simvastatina en
la misma proporción (1:2 en peso/peso).
Esto significa que la combinación amorfa de
valsartán y simvastatina obtenida con el procedimiento de la
invención presentaba una mejor humectación que la mezcla física de
los dos principios activos.
Como ya se ha mencionado anteriormente, el
espectro de FTIR registrado en una célula de reflexión total (ATR)
para las combinaciones amorfas de la invención presentaba
diferencias substanciales con respecto al espectro registrado a
partir de la mezcla física de ambos principios activos.
Estas modificaciones del espectro de FTIR que se
presentaban en la combinación amorfa de valsartán y simvastatina
obtenida con el procedimiento de la invención indicaban la presencia
de interacciones entre los dos principios activos que no se
observaban en la mezcla física de los mismos (ver Figura 4).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, se preparó una combinación amorfa de valsartán y
simvastatina en proporción 1:2 en peso a partir de una solución de
5,0 g de valsartán y 10,0 g de simvastatina en 75 ml de acetona.
La dosificación de la solución de valsartán y
simvastatina finalizó a los 19 minutos. A continuación se mantuvo el
paso de anhídrido carbónico durante 5 minutos adicionales para
eliminar trazas de disolventes residuales.
Se obtuvieron 13,3 g de un producto blanco
pulverulento no plastificado, que representó una recuperación del
89%.
\newpage
El tamaño medio de las partículas, la
temperatura de transición vítrea, el ángulo de contacto y el
espectro de FTIR eran substancialmente coincidentes con los de la
combinación obtenida en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10,0 g de valsartán y 0,16 g de
simvastatina en 51 mi de una mezcla de acetona y acetato de etilo
(2:1 en volumen/volumen), de modo que se obtuvo una solución de
valsartán y simvastatina al 20% expresado en peso/volumen en la
mezcla de disolventes.
Se ajustó el baño de refrigeración a 258 K para
asegurar que el fluido comprimido, en este caso anhídrido carbónico,
llegase en estado líquido a la bomba de HPLC.
La temperatura del intercambiador de calor por
donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 393 K para
conseguir una temperatura de 282 K en el interior del recipiente de
formación de partículas.
El flujo de anhídrido carbónico se fijó a 12
kg/h, equivalente a 200 ml/minuto, y el flujo de la solución de
principios activos se fijó a 4 ml/min.
El orificio de salida del anhídrido carbónico y
el de la solución de principios activos tenían un diámetro de 400
micras y 250 micras respectivamente, y la distancia entre los dos
orificios era de 4 mm. Los dos flujos estaban situados
perpendicularmente (90º).
A la entrada del recipiente de formación de
partículas la presión del anhídrido carbónico era de 123 bares, y en
el interior de dicho recipiente la presión era de 1 bar, y la
temperatura era de 282 K.
La dosificación de la solución de valsartán y
simvastatina finalizó a los 13 minutos. A continuación se mantuvo el
paso de anhídrido carbónico durante 5 minutos adicionales para
eliminar trazas de disolventes residuales.
Se obtuvieron 8,2 g de un producto blanco
pulverulento no plastificado, que representó una recuperación del
81%. Por microscopía electrónica ce barrido se observó que el tamaño
de las partículas era inferior a las 5 \mum.
La combinación amorfa obtenida presentó también
una humectación completa cuando el polvo se mantuvo cercano a la
temperatura de transición vítrea de la simvastatina amorfa (35ºC),
mientras que dicho efecto no se produjo en la mezcla física sometida
a las mismas condiciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 2,5 g de valsartán, 5,0 g de
simvastatina, y 0.75 g de copovidona PVP-VA 64 en 41
ml de una mezcla de acetato de etilo y acetona (1:2 en
volumen/volumen). De esta forma se obtiene una solución que contiene
un 20% en peso/volumen de la mezcla de valsartán, simvastatina y
copovidona, y que representa un 9% en peso de copovidona sobre el
peso de principios activos.
Se ajustó el baño de refrigeración a 258 K para
asegurar que el fluido comprimido, en este caso anhídrido carbónico,
llegase en estado líquido a la bomba de HPLC.
La temperatura del intercambiador de calor por
donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 408 K para
conseguir una temperatura de 294 K en el interior del recipiente de
formación de partículas.
El flujo de anhídrido carbónico se fijó a 12
kg/h, equivalente a 200 ml/minuto, y el flujo de la solución de
principios activos se fijó a 4 ml/min.
El orificio de salida del anhídrido carbónico y
el de la solución de principios activos tenían un diámetro de 400
micras y 250 micras respectivamente, y la distancia entre los dos
orificios era de 4 mm. Los dos flujos estaban situados
perpendicularmente (90º).
A la entrada del recipiente de formación de
partículas la presión del anhídrido carbónico era de 124 bares, y en
el interior de dicho recipiente la presión era de 1 bar, y la
temperatura era de 294 K.
La dosificación de la solución de valsartán,
simvastatina y copovidona finalizó a los 10 minutos. A continuación
se mantuvo el paso de anhídrido carbónico durante 5 minutos
adicionales para eliminar trazas de disolventes residuales.
Se obtuvieron 6,9 g de un producto blanco
pulverulento no plastificado, que representó una recuperación del
84%.
Por microscopía electrónica de barrido se
confirmó que el tamaño medio de las partículas era inferior a 5
\mum.
La difracción de rayos X de polvo reveló que el
producto obtenido era una mezcla amorfa valsartán, simvastatina y
copovidona.
Se determinó el ángulo de contacto del producto
obtenido con agua y con ácido clorhídrico 0,1 N, y se obtuvieron
100º y 101º respectivamente. En el estado de equilibrio, el ángulo
de contacto de la combinación amorfa obtenida era cero, es decir, el
producto se humectó completamente en contacto con el agua. Dichos
ángulos de contacto eran inferiores a los valores de 142º y 141º que
se determinaron para la mezcla física de valsartán y simvastatina en
la misma proporción (1:2 en peso/peso), con un 9% en peso de
copovidona. El ángulo de contacto de la mezcla física permaneció
substancialmente constante.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo sustancialmente el procedimiento
descrito en el Ejemplo 4 se preparó una mezcla amorfa que contenía
valsartán y simvastatina en una proporción 1:2 en peso, y un 20% en
peso de copovidona sobre el peso de los principios activos.
Para ello se disolvieron 2,5 g de valsartán, 5,0
g de simvastatina y 1,88 g de copovidona PVP-VA 64en
47 ml de una mezcla de acetato de etilo y acetona (1:2 en
volumen/volumen).
La temperatura del intercambiador de calor por
donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 393 K para
conseguir una temperatura de 281 K en el interior del recipiente de
formación de partículas.
A la entrada del recipiente de formación de
partículas la presión del anhídrido carbónico era de 121 bares, y en
el interior del recipiente de formación de partículas la presión era
de 1 bar, y la temperatura era de 281 K.
La dosificación de la solución finalizó a los 12
minutos. A continuación se mantuvo el paso de anhídrido carbónico
durante 5 minutos adicionales para eliminar trazas de disolventes
residuales.
Se obtuvieron 7,8 g de un producto blanco
pulverulento no plastificado, que representó una recuperación del
83%.
El producto obtenido presentaba las
características de un sólido amorfo.
Por microscopía electrónica de barrido se
comprobó que el tamaño medio de las partículas era inferior a 5
\mum.
Se determinó el ángulo de contacto del producto
obtenido con agua y con ácido clorhídrico 0,1 N, y se obtuvieron 89º
y 92º respectivamente. En el estado de equilibrio, el ángulo de
contacto de la combinación amorfa obtenida era cero, es decir, el
producto se humectó completamente en contacto con el agua. Dichos
ángulos de contacto eran inferiores a los valores de 143º y 142º que
se determinaron para la mezcla física de valsartán y simvastatina en
la misma proporción (1:2 en peso/peso), con un 20% en peso de
copovidona. El ángulo de contacto de la mezcla física permaneció
substancialmente inalterado.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo sustancialmente el procedimiento
descrito en el Ejemplo 4 se preparó una mezcla amorfa que contenía
valsartán y simvastatina en una proporción 64:1 en peso, y un 20% en
peso de copovidona sobre el peso de los principios activos.
Para ello se disolvieron 10,0 g de valsartán,
0,16 g de simvastatina y 2,54 g de copovidona PVP-VA
64 en 64 ml de una mezcla de acetato de etilo y acetona (1:2 en
volumen/volumen).
La temperatura del intercambiador de calor por
donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 393 K para
conseguir una temperatura de 281 K en el interior del recipiente de
formación de partículas.
A la entrada del recipiente de formación de
partículas la presión del anhídrido carbónico era de 121 bares, y en
el interior del recipiente de formación de partículas la presión era
de 1 bar, y la temperatura era de 281 K.
La dosificación de la solución finalizó a los 16
minutos. A continuación se mantuvo el paso de anhídrido carbónico
durante 5 minutos adicionales para eliminar trazas de disolventes
residuales.
Se obtuvo un producto blanco pulverulento no
plastificado que presentaba las características de un sólido
amorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
comparativo
Se disolvieron 6 g de valsartán en 120 ml de
acetato de etilo.
Se ajustó el baño de refrigeración a 258 K para
asegurar que el fluido comprimido, en este caso anhídrido carbónico,
llegase en estado líquido a la bomba de HPLC.
La temperatura del intercambiador de calor por
donde circulaba el anhídrido carbónico se fijó a 393 K para
conseguir una temperatura de 283 K en el interior del recipiente de
formación de partículas.
El flujo de anhídrido carbónico se fijó a 12
kg/h, equivalente a 200 ml/minuto, y el flujo de la solución de
principios activos se fijó a 4 ml/min.
El orificio de salida del anhídrido carbónico y
el de la solución de principios activos tenían un diámetro de 400
micras y 250 micras respectivamente, y la distancia entre los dos
orificios era de 4 mm. Los dos flujos estaban situados
perpendicularmente (90º).
A la entrada del recipiente de formación de
partículas la presión del anhídrido carbónico era de 134 bares, y en
el interior de dicho recipiente la presión era de 1 bar, y la
temperatura era de 283 K.
La dosificación de la solución de valsartán
finalizó a los 30 minutos. A continuación se mantuvo el paso de
anhídrido carbónico durante 5 minutos adicionales para eliminar
trazas de disolventes residuales.
Se obtuvieron 3,6 g de un producto blanco
pulverulento no plastificado, que representó una recuperación del
60%.
Se determinó el ángulo de contacto del producto
obtenido con agua y se obtuvo un valor de 145º, que coincidía
substancialmente con el ángulo de contacto del producto de
partida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
preparativo
Para preparar las mezclas físicas de valsartán y
simvastatina se generó simvastatina amorfa por fusión de la misma, y
enfriamiento en un baño a -17ºC. El sólido vitrificado se molió y se
obtuvo un producto amorfo de acuerdo con los datos obtenidos por
difracción rayos X de polvo.
El ángulo de contacto con agua de la
simvastatina amorfa fue de 44º, y el sólido pulverulento presentaba
una humectación completa.
Claims (14)
1. Procedimiento para la preparación de una
combinación amorfa de valsartán y simvastatina caracterizado
porque comprende:
- a)
- introducir en un recipiente de formación de partículas, a través de conductos separados, un flujo de un fluido comprimido en condiciones de presión y temperatura supercríticas, y un flujo de una solución de una mezcla de valsartán y simvastatina en un disolvente, y
- b)
- recoger las partículas formadas,
en donde la entrada de la solución de fármacos
tiene lugar dentro de la línea central del flujo del fluido
comprimido, y
en donde el recipiente de formación de
partículas se encuentra a una presión comprendida entre la presión
atmosférica y 10 bares y a una temperatura comprendida entre 0,80 y
1,25 veces la temperatura crítica del fluido comprimido expresada en
grados Kelvin.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el fluido comprimido es anhídrido
carbónico.
3. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la presión de
entrada del fluido comprimido en el recipiente de formación de
partículas está comprendida entre 1,01 y 9 veces su presión crítica
expresada en bares.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la solución
de la mezcla de valsartán y simvastatina en un disolvente contiene
un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el punto
donde se encuentran el flujo de la solución de valsartán y
simvastatina con el flujo del fluido comprimido, el ángulo formado
por los ejes de cada uno de los flujos está comprendido entre 0º y
180º.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la presión
en el recipiente de formación de partículas está comprendida entre
la presión atmosférica y 5 bares.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque la presión en el recipiente de formación
de partículas es la presión atmosférica.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
proporción ponderal entre el valsartán y la simvastatina está
comprendida entre 1:100 y 100:1.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque la proporción ponderal entre el
valsartán y la simvastatina es 1:2.
10. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque la proporción ponderal entre el
valsartán y la simvastatina es 64:1.
11. Una combinación amorfa de valsartán y
simvastatina obtenible de acuerdo con el procedimiento de cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Utilización de una combinación amorfa según
la reivindicación 11 para la preparación de formas farmacéuticas
sólidas para la administración por vía oral.
13. Una forma farmacéutica sólida para la
administración por vía oral que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de una combinación amorfa de la
reivindicación 11 y al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
14. Forma farmacéutica sólida según la
reivindicación 13, caracterizada porque es un comprimido.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200802836A ES2336755B1 (es) | 2008-10-07 | 2008-10-07 | Procedimiento para la preparacion de combinaciones de valsartan y simvastatina. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200802836A ES2336755B1 (es) | 2008-10-07 | 2008-10-07 | Procedimiento para la preparacion de combinaciones de valsartan y simvastatina. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2336755A1 true ES2336755A1 (es) | 2010-04-15 |
| ES2336755B1 ES2336755B1 (es) | 2011-01-21 |
Family
ID=42060839
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200802836A Expired - Fee Related ES2336755B1 (es) | 2008-10-07 | 2008-10-07 | Procedimiento para la preparacion de combinaciones de valsartan y simvastatina. |
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| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2336755B1 (es) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003066606A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-08-14 | Novartis Ag | Salts of valsartan |
| WO2004062785A1 (en) * | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Nektar Therapeutics Uk Limited | Process for particle formation |
| WO2005046677A2 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-26 | Novartis Ag | At1-receptor antagonists for treating nephrotic syndrome |
| WO2006076097A2 (en) * | 2004-12-07 | 2006-07-20 | Nektar Therapeutics | Stable non-crystalline formulation comprising losartan |
| WO2008054123A1 (en) * | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Hanall Pharmaceutical Company, Ltd. | Controlled release complex composition comprising angiotensin-ii-receptor blockers and hmg-coa reductase inhibitors |
-
2008
- 2008-10-07 ES ES200802836A patent/ES2336755B1/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003066606A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-08-14 | Novartis Ag | Salts of valsartan |
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| WO2006076097A2 (en) * | 2004-12-07 | 2006-07-20 | Nektar Therapeutics | Stable non-crystalline formulation comprising losartan |
| WO2008054123A1 (en) * | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Hanall Pharmaceutical Company, Ltd. | Controlled release complex composition comprising angiotensin-ii-receptor blockers and hmg-coa reductase inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2336755B1 (es) | 2011-01-21 |
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