BRPI0316908B1 - preparo de suspensões aquosas estéreis incluindo ingredientes ativos cristalinos micronizados para inalação - Google Patents

Abstract

"preparo de suspensões aquosas estéreis incluindo ingredientes ativos cristalinos micronizados para inalação". mostra-se um processo para o preparo de suspensões aquosas estéreis com base em ingredientes ativos sob a forma de partículas cristalinas micronizadas destinados a administração por inalação. em particular, um processo para a preparação de suspensões aquosas estéreis com base em ingredientes farmacêuticos sob a forma de hidratos cristalizados é mostrado.

Description

PREPARO DE SUSPENSÕES AQUOSAS ESTÉREIS INCLUINDO INGREDIENTES ATIVOS CRISTALINOS MICRONIZADOS PARA INALAÇÃO

Essa invenção está relacionada a um processo para o preparo de suspensões aquosas estéreis com base em ingredientes ativos cristalinos micronizados destinados a administração por inalação.

INFORMAÇÕES DE BASE DA INVENÇÃO O método de administração de medicamentos por inalação tem sido utilizado por vários anos, e é o suporte principal do tratamento de distúrbios que limitam o fluxo respiratório, tais como a asma e a bronquite crônica.

As vantagens da inalação sobre a via sistêmica inciuem o fato de que o medicamento é liberado diretamente no local de ação, prevenindo, assim, os efeitos colaterais sistêmicos e resultando em uma resposta clínica mais rápida e um índice terapêutico maior.

Essas vantagens também têm sido utilizadas na administração pulmonar de medicamentos destinados a produzir um efeito sistêmico no tratamento de distúrbios não-pulmonares. Os medicamentos administrados por meio de inalação são distribuídos na forma de pós através de inaladores de pó, como soluções ou suspensões em propelentes fluorinados por meio de inaladores pressurizados dosimetrados (MDI), ou como soluções aquosas ou suspensões por meio de nebulizadores de ar comprimido ou ultra-som adequados. Esses medicamentos pertencem a diferentes classes terapêuticas: eles são representados, em particular, por medicamentos destinados ao tratamento de doenças respiratórias, tais como antibióticos, corticosteróides, mucossecretores, anticolinérgicos e agonistas do receptor p2-adrenérgico. A terapia com aerosóis é utilizada principal mente para o tratamento de distúrbios inflamatórios; neste campo, os corticosteróides como o dipropionato de beclometasona (BDP), o furoato de mometasona, a flunisolida, a budesonida, a ciclesonide e o propionato de fluticasona ocupam um lugar especial. Esses medicamentos, geralmente, são administrados de forma micronizada em suspensão em um veículo aquoso ou em um propelente. O medicamento é inalado na forma de aerosol, isto é, na forma de dispersão de partículas sólidas em meio gasoso. A eficácia dessa forma de administração depende do depósito de uma quantidade suficiente de partículas no local de ação.

Se as áreas periféricas da árvore respiratória, tais como os alvéolos, devem ser atingidas, como no caso de formulações broncopulmonares, um dos mais importantes parâmetros é o tamanho da partícula, que deve ser menor ou a igual a 5 - 6 micra.

Esse tamanho é quantificado pela medida de um diâmetro característico equivalente a uma esfera, conhecido como o diâmetro aerodinâmico médio (MAD), que expressa a habilidade das partículas em serem transportadas em suspensão em uma corrente aérea.

Um outro parâmetro amplamente utilizado é o diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) que corresponde ao MAD de 50 por cento pelo peso das partículas.

As partículas com um MAD maior são ineficazes, porque são depositadas na cavidade orofaríngea, e são, portanto, incapazes de alcançar as ramificações terminais da árvore respiratória. Elas também podem aumentar os efeitos colaterais locais, ou podem ser absorvidas através das membranas da mucosa e aumentar os efeitos colaterais sistêmicos.

As partículas de tamanho adequado para o tratamento por inalação, geralmente, não são obtidas pela simples cristalização de uma solução. A fim de obter alta cristalinidade e pureza adequada, e para minimizar o conteúdo residual de solvente, os produtos para uso farmacêutico são cristalizados lentamente; entretanto, partículas de tamanho não-uniforme, que excedem o limite máximo especificado acima são produzidas, normalmente, sob essas condições. Por outro lado, com o fim de obter uma precipitação fina, o processo de cristalização deve ser rápido, mas nesse caso, é muito difícil identificar os parâmetros relevantes tais como solvente, concentração, temperatura e tempo, a fim de obter um produto completamente cristalino e/ou evitar a inclusão de impurezas nos cristais. Os produtos destinados para inalação, portanto, normalmente são submetidos a tratamento de micronização. Geralmente, esse tratamento é realizado em um moinho de energia de líquidos constituído por uma câmara circular ou com outra forma geométrica (por exemplo, um anel achatado), com uma extensão lateral na qual o ingrediente ativo a ser micronizado é introduzido. Um líquido, geralmente ar ou nitrogênio, é injetado a alta pressão através de bicos existentes no fundo da unidade. O material sólido é introduzido na corrente líquida, e como resultado da alta turbulência criada, desenvolve fricção e o impacto entre as partículas, e entre as partículas e as paredes da câmara, leva a uma redução de seu tamanho. Um classificador centrífugo (ciclone) é incorporado no aparato a fim de que as partículas sejam retidas até que atinjam o grau de fineza desejado. Materiais sólidos, especialmente os esteróides, geralmente contêm partículas com tamanhos de até 150 micra antes de serem micronizados. A fim de obter partículas de dimensões adequadas para a administração pulmonar (5-6 micra), os parâmetros envolvidos (pressão do líquido, temperatura da câmara, tempo de acréscimo de material sólido e tempo de micronização) devem ser regulados com base nas características do ingrediente ativo (tamanho inicial, e dureza do cristal). Em geral, quanto maior e mais duro for o cristal, mais tempo as partículas devem permanecer na câmara de micronização, e/ou mais alta taxa de fluxo e pressão do fluído utilizado deve ser. A micronização de esteróides como o BDP, geralmente é realizada a uma pressão entre 10 e 12 bar, por aproximadamente 30 minutos.

Entretanto, as técnicas de micronização têm algumas desvantagens, incluindo o fato de que a porcentagem de partículas obtidas com tamanho desejado pode ser relativamente pequena. O rendimento do processo também pode ser relativamente baixo (uma perda considerável de produto pode ser causada por sua aderência às paredes do aparato utilizado). Uma outra desvantagem é que em caso de produtos dissolvidos, as condições utilizadas podem causar perda de solvente, com alteração da estrutura cristalina e conseqüente formação de polimorfos. Uma outra característica indesejada de produtos micronizados é que a superfície das partículas geradas é sempre principalmente amorfa, uma vez que elas tendem, com o tempo, a serem convertidas para um estado cristalino mais estável, que pode ser diferente do estado original. Quanto mais duras as condições e maior o tempo de micronização, maior é o grau de amortização. Essa desvantagem é particularmente significativa no caso de ingredientes ativos que necessitam ser ressuspendidos em água. Os materiais que são mesmo que apenas parcialmente amorfos são mais propensos a ficarem suspensos na mistura do que os materiais cristalinos (Hancock et al. J. Pharm. Scí. 1997, 86, 1-12), e isso tem efeitos adversos sobre os ingredientes ativos cuja estabilidade química é particularmente sensível à umidade existente.

Uma outra desvantagem dos processos de micronização é que eles exigem uma alta energia e, portanto, necessitam de refreamento e de outras medidas para evitar o risco de explosão.

Um outro problema que pode afetar os produtos micronizados, quando formulados como suspensões, é um aumento do tamanho da partícula com o tempo como resultado da recristalização total ou parcial da pequena quantidade de soluto dissolvido (Davis et al Int J Pharm 1, 303-314, 1978; Tiano et al Pharm Dev Tech 1, 261-268, 1996; Taylor et al Int J Pharm 153, 93-104, 1997). Tal aumento pode prejudicar a eficácia da nebulização e a eficácia terapêutica porque, como afirmado, as partículas com MAD excedendo a 5 - 6 μΓη são incapazes de atingir o local preferencial de ação. O fenômeno de "crescimento cristalino" foi observado, em particular, em alguns esteróides, tais como o BDP e a flunisoiida. Quando esses ingredientes ativos são formulados em suspensão em propelentes inaladores ou veículos aquosos, os cristais crescem, levando à formação de partículas com uma distribuição maior de tamanho das partículas do que a original. Um outro requisito importante que deve ser alcançada por formulações farmacêuticas destinadas para a administração pulmonar é a esterilidade. Esse requisito é mais e mais recomendado em vários documentos que lidam com a qualidade e a segurança de produtos farmacêuticos por numerosas razões, incluindo o fato de que os pulmões são órgãos particularmente vulneráveis do corpo humano, e muitos pacientes que utilizam medicamentos inalados, geralmente têm problemas de saúde. A tendência atual é produzir formulações para inalação livres de conservantes e de bacteriostáticos, uma vez que tenha sido relatado na literatura que algumas das substâncias comumente utilizadas para esse propósito podem aumentar as reações alérgicas ou irritar a mucosa respiratória (Menendez R et al J Allergy Clin Immunol 84, 272-274, 1989; Afferty P et al Thorax 43, 446-450, 1988). Vários processos podem ser utilizados para a fabricação de formulações farmacêuticas estéreis para inalação. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser pré-esterilizado por aquecimento ou radiação seca, seguido pelo preparo da formulação sob condições assépticas, conforme relatado no WO 99/25359 e no WO 00/25746, ou a formulação pode ser pré-preparada e esterilizada por tratamento em autoclave.

Entretanto, todos os métodos de esterilização relatados para suspensões aquosas apresentam desvantagens ou limitações. Por exemplo, os métodos de pré-esterilização necessitam de uma etapa subsequente de mistura do ingrediente ativo consequentemente obtido com os outros ingredientes da formulação, e preparo da formulação final sob condições assépticas até a introdução no recipiente estéril finai. Os tratamentos padrão com autoclave são inadequados para suspensões aquosas de corticosteróides termolábeis (tais como o BDP), porque causam a degradação química do ingrediente ativo. Esses tratamentos também podem aumentar os aglomerados de partículas do ingrediente ativo na suspensão e são difíceis de redispersar, comprometendo, assim, sua eficácia terapêutica. Finalmente, no caso de suspensões, a filtração esterilizadora não é possível porque exige o uso de filtros com um tamanho de poro menor ou aproximadamente igual a 0,2 mícron, não compatível com o tamanho das partículas dispersas. Várias publicações anteriores referem-se especificamente aos processos para a obtenção de ingredientes ativos para administração pulmonar de forma cristalina por cristalização de uma solução em um solvente adequado pela adição de um anti-solvente apropriado.

O GB 2107715, registrado pela Glaxo, descreve o preparo de monohidrato de BDP para utilização no preparo de composições farmacêuticas na forma de pó seco. O texto afirma que o monohidrato de BDP pode ser preparado por cristalização pela adição lenta de uma solução de BDP em um solvente orgânico misturável à água, que pode ser etanol. Após a cristalização, o monohidrato pode ser isolado por, por exemplo, filtração e lavado e secado de maneira convencional. O monohidrato de dipropionato de bedometasona é, então, micronizado para a variação desejada de tamanho de partícula por técnicas convencionais, utilizando-se, por exemplo um moinho de bola ou um moinho de energia de líquidos ou por métodos ultrassônicos.

Pelo menos 90% em peso das partículas obtidas estão abaixo de 10 micra em tamanho, e preferencial mente de 2 - 5 micra. O ingrediente ativo é, então, formulado como um pó seco em uma mistura com diluentes sólidos convencionais. IMão há instruções sobre como fazer um monohidrato de BDP cristalino estéril e/ou composições farmacêuticas em forma de suspensão aquosa para administração pulmonar nas quais a distribuição do tamanho das partículas do ingrediente ativo cristalino não sofra alteração. A princípio, o monohidrato de BDP foi utilizado apenas para o preparo de suspensões em propelentes fluorinados, para ser administrado por inaladores dosimetrados, que não necessitam ser esterilizados (requerimentos de patente W093/15741, W096 32345 e WO 99/53901 registrados pela Glaxo). Ao contrário, o monohidrato de BDP tem sido utilizado para o preparo de suspensões aquosas para administração nasal não-estéreis, e para que seja eficaz ao nível da mucosa nasal normalmente contém partículas com MAD maior do que 10 - 20 micra, conforme é proposto na normativa da FDA intitulada "Estudos de Biodisponibilidade e Bioequivalência para Aerosóis Nasais e Sprays Nasais de Ação Local" emitida em junho de 1999. O WO 90/03782, registrado pela Upjohn Company, descreve um processo para o preparo de sólidos finamente divididos que envolve a dissolução dos sólidos em um solvente apropriado e a adição da solução em um anti-solvente escolhido do grupo de líquidos supercríticos, gases comprimidos ou vapores condensados. O anti-solvente preferido é o dióxido de carbono, enquanto que o solvente deve ser escolhido de acordo com o tipo de ingrediente ativo. O US 5314506, registrado pela Merck, sustenta um processo para cristalização de um composto farmacêutico orgânico que compreende o contato de uma ou mais correntes de jato de uma solução contendo o composto com uma ou mais correntes de jato de um anti-solvente em condições de alta turbulência e com velocidade linear suficiente para produzir cristais com um diâmetro igual ou menor do que 25 micra.

Uma das correntes de jato, opcionalmente inclui um surfactante, para prevenir a aglomeração das partículas. O WO 96/32095, registrado pela Astra, revela um processo para a produção de um pó farmacêutico para inalação com partículas cristalinas com diâmetro de menos de 10 micra que envolve o preparo de uma solução saturada ou supersaturada do ingrediente ativo e faz com que ela colida, na forma de uma corrente de jato ou gotículas obtidas através de um bico ou de um filtro poroso, com um anti-solvente por agitação. Metanol, isopropanol, dimetilsufóxido, dímetilformamida e outros podem ser utilizados como solventes orgânicos no caso de ingredientes ativos insolúveis em água. O texto afirma que o processo acontece, preferencialmente, em baixas temperaturas (abaixo de 25° C, e preferencialmente entre 0 e 5o C). Os exemplos se referem a budesonida. O US 5314506 e o WO 96/32095 exigem o isolamento dos produtos antes do preparo da formulação final e, portanto, são incompatíveis com um processo contínuo de fabricação. O requerente também demonstrou que devido ao efeito Venturi, a administração de uma solução como um "spray" através de um bico leva ao resfriamento da solução orgânica que, em troca, pode causar a cristalização do ingrediente ativo e o bloqueio do bico sob condições supersaturadas.

No WO 00/25746, registrado pelo requerente, são descritas suspensões aquosas para nebulização, com base em um esteróide micronizado, destinadas à inalação, esterilizadas com raios gama. O processo envolve, basicamente, uma primeira etapa de preparo, em um turboemulsificador, de uma solução aquosa que constitui o veículo e contêm excipientes apropriados, seguida pela adição do ingrediente ativo estéril micronizado e sua dispersão sob pressão atmosférica no mesmo turboemulsificador. A dispersão do ingrediente ativo na fase aquosa pode estar sujeita a um tratamento adicional de homogeneização por alta pressão que reduz ainda mais o tamanho médio das partículas em suspensão. Os exemplos referem-se ao BDP. O WO 01/49263, registrado pela Orion, refere-se a um processo que envolve: i) o preparo de uma solução ou suspensão do ingrediente ativo; ii) pulverização para produzir gotículas; iii) suspensão das referidas gotículas em um gás inerte que atua como gás catalisador; iv) passá-las por um reator tubular de fluxo aquecido; v) coletar as partículas com técnicas convencionais. A invenção é destinada aos ingredientes ativos administrados por inalação, com partículas cristalinas, esféricas, ásperas, não-carregadas. Esse processo é incompatível com um processo contínuo de produção. A passagem através de um reator tubular de fluxo também envolve uma etapa de aquecimento, que pode não ser compatível com substâncias termolábeis tais como alguns esteróides destinados a inalação. O WO 00/53282, registrado pela Smithkline Beecham, apresenta um processo para a cristalização contínua de um composto orgânico que envolve o contato de uma solução do ingrediente ativo com um anti-solvente ou com um solvente mais frio, ou com uma solução apropriada de um ácido ou base, e separação dos cristais formados. O processo acontece, preferencialmente, em condições de turbulência, e a precipitação, preferencialmente, acontece em menos de 1 minuto e, mais preferencialmente ainda em menos de 5 segundos. Os exemplos estão relacionados ao metanosulfato de eprosartan e nabumetona, dois ingredientes ativos impróprios para administração por inalação. Para os ingredientes ativos expostos anteriormente, o solvente preferido é o ácido acético e o anti-solvente preferido é o metil tert-butil éter ou o acetato de etil. Para o segundo ingrediente ativo, o solvente preferido é o 2-propanol, e o anti-solvente preferido é a água. O WO 01/14036, registrado pela Aventis, sustenta um método para o preparo de partículas do medicamento que envolve: i) a dissolução do ingrediente ativo em um solvente; ii) a colisão com um anti-solvente sob condições de turbulência seguida por uma rápida precipitação do ingrediente ativo na forma de partículas cristalinas com um diâmetro controlado. A característica desse processo é que a velocidade das correntes opostas deve exceder 50 m/segundo, a razão entre o volume de anti-solvente e o volume de solvente deve ser > 2:1 (preferivelmente entre 15:1 e 30:1), e o ângulo de colisão entre as duas correntes deve ser, preferivelmente, menor do que 20 graus. O invento é destinado à produção de medicamentos para inalação com um diâmetro final entre 2 e 5 micra. A acetonida de triamcinolona é indicada como o ingrediente ativo preferido. Não há instruções relacionadas à obtenção de um produto estéril, e em qualquer evento o processo é incompatível com um processo contínuo de produção. Vários requerimentos de patentes registrados pela Glaxo (WO 00/38811, WO 01/32125, WO 02/00198 e WO 02/00199) estão relacionados a processos para o preparo de partículas cristalinas de uma substancia que envolve as seguintes etapas: t) mistura de uma solução de ingrediente ativo com um anti-solvente em uma célula de fluxo contínuo para gerar uma suspensão; ii) filtração da suspensão a fim de isolar as partículas com um diâmetro entre 1 e 10 micra, e preferivelmente menores do que 5 micra; iii) isolamento e coleta das partículas utilizando técnicas como secagem por congelamento. Em particular, os requerimentos estão relacionados a condições de isolamento dos produtos (e consequente eliminação dos solventes) que impedem o crescimento cristalino das partículas durante o processo de isolamento.

Os exemplos referem-se à fluticasona e ao salmeterol.

No WO 00/38811 e no WO 02/00199 afirma-se expressamente que quando o ingrediente ativo é o BDP, espíritos metilados industriais (IMS) serão preferivelmente utilizados como solvente orgânico.

Aqui novamente, diferentemente do presente invento, os processos sempre envolvem o isolamento dos produtos antes do preparo da formulação final, e são, portanto, incompatíveis com um processo contínuo de produção.

Em vista de todas essas desvantagens, seria uma grande vantagem desenvolver um processo que supere ou que pelo menos minimize as limitações das soluções técnicas propostas nas publicações anteriores.

RESUMO DO INVENTO

Um processo para o preparo de suspensões aquosas estéreis para nebulização, que envolve um ingrediente ativo micronizado insolúvel em água, foi descoberto agora. O referido processo compreende as seguintes etapas: i. uma solução do ingrediente ativo em um solvente orgânico é preparada em um reator adequado (A); ii. a referida solução é esterilizada por filtração; iii. paralelamente, uma fase aquosa estéril contendo excipientes farmaceuticamente aceitáveis é preparada em um turboemulsificador (B); iv. a solução orgânica estéril ii) é adicionada em um reator adequado (C) para a fase aquosa estéril iii) para produzir o ingrediente ativo na forma cristalina formando uma suspensão estéril; v. o solvente orgânico é eliminado; vi. a suspensão é envasada em recipientes adequados sob condições estéreis. A temperatura da solução orgânica é, preferivelmente, entre 25 e 80° C, preferencialmente entre 40 e 70° C, e a da fase aquosa estéril entre 5 e 50° C, preferencialmente entre 10 e 25° C.

Uma das vantagens do processo de acordo com o invento é que o ingrediente ativo é esterilizado por filtração simples por meio de filtros esterilizadores evitando aquecimento ou irradiação.

Uma vantagem adicional é que o referido processo pode produzir partículas com uma distribuição controlada do tamanho das partículas, preferencial mente com um MMAD menor do que 6 micra, que é adequado para produtos administrados por inalação pulmonar.

Além do mais, o processo do invento permite o processamento contínuo sem a separação dos produtos intermediários; todas as etapas do processo são realizadas em temperatura ambiente, podem ser realizadas sem contato com o ar, e são, portanto, compatíveis com a fabricação em condições assépticas.

Daqui por diante, o termo "solvente" é utilizado para denotar o meio no qual o ingrediente ativo é dissolvido, e "anti-solvente" para denotar o meio no qual a sua precipitação se realiza, e que determina as características cristalinas do produto. O anti-solvente do presente invento é sempre água.

Como excipientes, são usados ingredientes farmacêuticos aceitáveis comumente utilizados para o preparo de formulação de suspensão aquosa. Em particular, é preferível que agentes umidificadores estejam presentes na água que age como anti-solvente.

Descobriu-se que a presença de agentes umidificadores na etapa de cristalização promove a formação da forma hidratada de tipos particulares de ingredientes ativos, isto é, uma forma fisicamente estável que não promove o crescimento cristalino uma vez em suspensão na água, sem alterar suas características de pureza e o grau de cristalinidade.

Em uma característica particular do invento o ingrediente ativo é adicionalmente submetido a um tratamento de micronização úmida em um homogeneizador de alta pressão (H), sem prévio isolamento do produto, para proporcionar uma distribuição ainda melhor do tamanho da partícula do ingrediente ativo, com um MMAD menor ou igual a 3 - 4 micra. O referido tratamento não é apenas delicado, mas também elimina os problemas associados com a micronização seca, uma vez que as partículas são uniformemente dispersadas no veículo aquoso. O processo do invento também pode prever o isolamento e a coleta das partículas do ingrediente ativo, após a adição do anti-solvente à solução orgânica no reator (C), por fíltração sob condições estéreis, seguidos por uma redução no tamanho da partícula do ingrediente ativo por micronização seca em um moinho de energia de líquidos (D) operando em um ambiente estéril. O ingrediente ativo micronizado obtido dessa forma é, então, dispersado em um turboemulsificador (B) no qual foi preparada uma solução aquosa pré-esterilizada contendo os excipientes. O envase em um recipiente adequado sob condições estéreis completa o processo.

Na verdade, descobriu-se que as partículas do ingrediente ativo, obtidas após a adição do anti-solvente de acordo com o processo do invento, podem ser facilmente isoladas por filtração sob condições estéreis sem obstruir o filtro. As referidas partículas, devido à sua distribuição de tamanho, podem ser micronizadas no moinho de energia de líquidos a pressões mais baixas (5-6 bar) do que aquelas normalmente utilizadas (10 - 12 bar) que podem prejudicar ou alterar seu estado cristalino. O uso de condições delicadas também permite reduzir a taxa de fluxo do líquido de alta pressão (arou nitrogênio estéreis), diminuindo, assim, os custos.

Um aspecto adicional do presente invento está relacionado às suspensões aquosas de ingredientes ativos cristalinos micronizados obtidos com o referido processo, para administração por inalação. Particularmente, são preferíveis as formulações estéreis na forma de suspensões aquosas destinadas à administração pulmonar de corticosteróides para o tratamento de distúrbios respiratórios tais como a asma e a bronquite crônica.

Uma formulação estéril ainda mais preferida compreende as partículas cristalinas monohidrato de BDP nas quais o diâmetro volumétrico de pelo menos 90% das partículas suspensas é menor ou igual a 10 micra, preferivelmente 8 micra, mais preferivelmente 6 micra.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

As características do processo e as composições farmacêuticas do invento serão descritas abaixo com maiores detalhes. Os diagramas do processo são apresentados nas Figuras 1 e 2. O processo do invento pode ser vantajosamente aplicado aos ingredientes ativos insolúveis ou muito pouco solúveis em água, conforme definido na Farmacopéia Européia 4a Edição, 2003, página 2891, e pode ser administrado nos pulmões por inalação na forma de suspensões aquosas. Os ingredientes ativos preferidos são antibióticos e corticosteróides tais como o BDP e a budesonida e seus epímeros, fiunisolida, furoato de mometasona, ciclesonida, rofleponida, acetonida de triamcinolona e propionato de fluticasona, úteis para o tratamento de doenças respiratórias. Em uma característica particular, os ingredientes ativos irão promover formas hidratadas que não sofrem novo crescimento cristalino em uma suspensão aquosa, tais como o hemihidrato de fiunisolida, a amoxicilina e o trihidrato de ampicilina, cefaclor, cefadroxil e o monohidrato de cefalexina.

Os ingredientes ativos preferidos são os corticosteróides termolábeis. Mais preferivelmente ainda é o ingrediente ativo dipropionato de bedometasona que, após a cristalização na presença de água, promove a forma monohidratada. 0 monohidrato de BDP pode ser caracterizado por difratometria de raio-X sobre os pós pela exposição à radiação Ka de Cu [cobre].

Os ângulos (± 0,1°/2ψ) e as intensidades relativas dos picos (entre parênteses) são especificados abaixo (a intensidade pode mudar com a variação das condições de embalagem do pó): 8,2 (85); 9,1 (13); 9,5 (12); 11,0 (21); 12,5 (39); 13,0 (13); 13,5 (6); 14,5 (100); 15,5 (20); 15,9 (20); 16,8 (25); 17,4 (16); 18,1 (22); 19,0 (23); 20,5 (11); 20,9 (9); 21,8 (19); 22,2 (14); 22,9 (18); 23,5 (11); 23,8 (18); 24,5 (13); 25,4 (14). O monohidrato também pode ser caracterizado por meio de seu espectro infravermelho (IR). As principais faixas de absorção são relatadas abaixo: 3560 cm'1 (vs); 3510 (s); 3300 (vs); 1730 (vs); 1663 (s); 1630 (m); 1285 (m); 1190 (vs); 1120 (m); 1090 (vs); 1053 (m); 973 (m); 940 (m) (vs = muito forte; s = forte; m = média).

Finalmente, o monohidrato pode ser caracterizado por meio de análise térmica. Após a análise de 50° C a 350° C a 15° C/minuto, o termograma pode mostrar um pico endotérmico entre 100 e 140° C (com pico máximo a aproximadamente 120° C) correspondente à perda de água da cristalização após a fusão endotérmica do BDP a aproximadamente 218° C.

Vantajosa mente, a concentração do ingrediente ativo na suspensão finai é entre 0,001 e 1% p/v, e preferivelmente entre 0,02 e 0,1% p/v. No caso do monohidrato de BDP, a concentração preferida é de 0,04% p/v. A filtração através de filtros esterilizadores requer a dissolução antecipada do ingrediente ativo em um solvente orgânico em um reator equipado com um sistema de mistura (A nas figuras 1 e 2). Vários parâmetros devem ser avaliados a fim de escolher o solvente com as propriedades mais adequadas: a solubilidade e a estabilidade do ingrediente ativo no referido solvente, sua mistura com a água, e as características de toxicidade, volatilidade e corrosão com relação às paredes do dispositivo. Em geral, o solvente orgânico deve ter uma alta capacidade de solubilização para o ingrediente ativo, baixa toxicidade e um baixo ponto de ebulição, não deve ser corrosivo para o dispositivo, deve ser capaz de formar azeótropos com a água com alto conteúdo de solvente, e deve ser, preferencialmente, misturável com água. O solvente é vantajosamente selecionado do grupo que compreende o etanol, a acetona, o metil etil cetona e o acetato de etil. Preferencialmente, o solvente é o etanol. Os referidos solventes garantem, em particular, uma boa solubilidade de corticosteróides, proporcionam soluções estável por pelo menos duas horas a 40° C, têm um baixo ponto de ebulição (abaixo de 80° C), não são corrosivos, têm baixa toxicidade, e são misturáveis com água nas proporções de volume utilizadas nos processos desse invento.

No caso do BDP, descobriu-se que quando se utiliza etanol, as partículas sólidas de monohidrato de BDP se precipitam imediatamente na forma cristalina, ao passo que quando se utiliza acetona ou acetato de etil, o monohidrato de BDP tende primeiramente a se separar em uma forma amorfa, quase betuminosa, que adere às paredes do recipiente e, então, se fragmenta formando, subseqüentemente, um sólido cristalino. O tipo de filtro empregado para esterilizar a solução será escolhido com base no solvente orgânico utilizado, e a porosidade do referido filtro não será, necessariamente, maior do que 0,22 mícron, preferivelmente 0,2 mícron, e mais preferivelmente ainda 0,1 mícron. Filtros de Náilon, Durapore ou Teflon podem ser vantajosa mente utilizados. O material preferido é o Náilon 66. A filtração de esterilização é preferencialmente realizada sob pressão.

Um turboemulsificador operando a vácuo, constituído por um recipiente de aço ajustado com uma jaqueta com uma parede de cavidade adequada para o aquecimento do vapor e com uma turbina e/ou sistema de agitação (B nas figuras 1 e 2), podería ser vantajosamente utilizado como o reator no qual a solução aquosa que constitui o veículo da formulação final é preparada. A solução aquosa pode conter os ingredientes farmaceuticamente aceitáveis comumente utilizados para o preparo de suspensões aquosas, isto é, agentes umidificadores tais como o polisorbato 28, o polisorbato 80 ou o monolaurato de sorbitan, agentes de isotonicidade tais como o cloreto de sódio, e possivelmente estabilizantes tais como o edetato dissódico e/ou tampões. O veículo pode ser pré-esterilizado por calor ou filtração, preferencial mente por aquecimento a 121° C por 20 minutos. O ingrediente ativo será cristalizado pela adição da solução orgânica à fase aquosa em um reator adequado equipado com sistema de mistura e células de carga (C nas figuras 1 e 2). O reator pode ser ajustado com um filtro interno, como mostra a figura 2. A fim de cristalizar o ingrediente ativo com a distribuição do tamanho da partícula desejada, a concentração do ingrediente ativo no solvente orgânico é vantajosa entre 2 e 30% p/v, e preferencialmente entre 5 e 25% p/v. A temperatura da solução, sob condições supersaturadas, será regulada de maneira a evitar a re-cristalização do ingrediente ativo, e será preferivelmente entre 25° C e 80° C, mais preferivelmente entre 40 e 70° C. O volume da solução orgânica acrescentada será muito menor do que a solução aquosa que constitui o veículo, e as duas soluções serão, preferencialmente, em uma razão entre 0,001 e 0,02 v/v, e muito mais preferivelmente entre 0,005 e 0,01 v/v. O tempo que leva para adicionar a solução orgânica à solução aquosa será vantajosamente entre 1 e 20 minutos, e preferivelmente entre 2 e 10 minutos. A solução aquosa será preferencialmente mantida sob agitação. A temperatura da fase aquosa à qual a solução orgânica é adicionada será vantajosamente mantida entre 5 e 50° C, e preferivelmente entre 10 e 25° C, por um tempo entre 5 minutos e 3 horas, preferivelmente entre 30 minutos e 2 horas, e mais preferivelmente ainda por um tempo menor ou igual a 30 minutos.

No caso do monohidrato de BDP, a melhor distribuição do tamanho das partículas é obtida pela operação a aproximadamente 10° C.

Em uma característica preferida do invento (Figura 1), a solução aquosa irá conter todos os excipientes, constituindo a formulação final. Em particular, é preferível que estejam presentes agentes umidificadores tais como o polisorbato 20, o monolaurato de sorbitan ou sua mistura. Isso também permite a rápida formação de formas hidratadas de ingredientes ativos particulares, mesmo com tempos relativamente curtos de adição que são adequados para a formação de partículas com um tamanho suficientemente fino. No final da etapa de cristalização, o d (v, 0,9) das partículas em suspensão, isto é, o diâmetro volumétrico abaixo do qual 90% das partículas caem, será vantajosamente menor ou igual a 70, preferivelmente 60, mais preferivelmente 50 micra, mais preferivelmente menor ou igual a 30 micra, conforme determinado por difração a laser (Malvern) após a sonicação; o d (v, 0,5), isto é o diâmetro volumétrico abaixo do qual 50% das partículas caem (MMAD), será de aproximadamente 20 micra, preferivelmente igual a 10 micra, e o d (v, 0,1), isto é, o diâmetro volumétrico abaixo do qual 10% das partículas caem, será menor ou igual a 4 micra.

No processo mostrado na figura 1, o solvente orgânico pode ser removido após o acréscimo da solução orgânica ao veículo aquoso por evaporação a vácuo e aquecimento. Vantajosamente, a evaporação será realizada a 40 - 60° C por um tempo entre 30 minutos e 3 horas. Se uma redução na quantidade de água também for observada durante essa operação, a suspensão será ajustada ao volume a fim de reajustar o estudo do ingrediente ativo.

Alternativa mente, o solvente orgânico pode ser removido por diafiltração. A suspensão é circulada através de um sistema de filtros (E) instalados paralelamente ao reator no qual acontece a cristalização até que a quantidade residual desejada de solvente orgânico seja obtida; ao mesmo tempo, o reator é alimentado com água pré- esterilizada para manter o volume e, portanto, a avaliação constante do ingrediente ativo. Essa operação reduz o conteúdo residual de solvente orgânico para valores menores ou iguais a 1000 ppm do peso total da formulação. O tratamento de micronização úmida é realizado em um homogeneizador de alta pressão (H). Por explorar pressões muito altas, até 1500 bar correspondentes a 0,015 Pascal (1 bar é igual a 10'5 Pascal), esse dispositivo reduz o tamanho das partículas suspensas e as dispersa uniformemente pela passagem forçada do líquido a alta pressão e turbulência através de uma válvula apropriada. A extensão para a qual o tamanho das partículas suspensas é reduzida depende da pressão aplicada e o modelo e as dimensões da câmara de micronização. Vantajosa mente, as partículas suspensas serão tratadas a uma pressão de operação entre 100 e 1000 bar (0,001 - 0,01 Pascal) para um ou mais ciclos de tratamento, preferivelmente entre 150 e 800 bar (0,0015 -0,008 Pascal); mais preferivelmente ainda, as partículas serão tratadas a 600 bar (0,006 Pascal) para um único ciclo de tratamento.

Essa operação restringe a curva de distribuição do tamanho das partículas de modo que o diâmetro volumétrico de pelo menos 90% das partículas suspensas seja menor ou aproximadamente igual a 10 micra, preferivelmente de aproximadamente 6 micra. Vantajosa mente, o diâmetro volumétrico de pelo menos 50% das partículas suspensas será menor ou aproximadamente igual a 6 micra, e preferivelmente de aproximadamente 3 a 4 micra, e o diâmetro volumétrico de pelo menos 10% das partículas suspensas será menor ou aproximadamente igual a 2 micra. As partículas obtidas no final da etapa de cristalização também podem ser isoladas por filtração, secas e colocadas em um moinho de energia de líquidos (D na Figura 2). A etapa de filtração pode ser realizada tanto fora como dentro do reator C. Em um moinho, um líquido, geralmente ar ou nitrogênio, é injetado sob alta pressão através de bicos localizados no fundo da unidade. O material sólido é introduzido na corrente líquida e, como resultado da alta turbulência criada, são geradas forças de fricção e impacto entre as partículas.

Vantajosa mente, a pressão da corrente líquida é menor do que 12 bar, preferencialmente compreendida entre 5 e 6 bar. O preparo da formulação final das partículas micronizadas estéreis obtidas dessa forma é realizada sob condições assépticas, preferivelmente de acordo com a instrução do requerimento de patente Internacional ns WO 03/086347. A suspensão micronizada é distribuída, sob condições assépticas, em recipientes apropriados constituídos por frascos multi-dose, ou preferivelmente mono-dose, que são pré-formados ou feitos com a tecnologia "blow, fill and seal". 0 invento está ilustrado com maiores detalhes no exemplo abaixo.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Preparo de uma suspensão aauosa estéril baseada em 0,04% fp/νί de monohidrato de BDP

Composição: Ingredientes Quantidade total Quantidade por do preparo dose unitária Monohidrato de BDP micronizado estéril 6 g (0,8 mg) Polisorbato (Tween) 20 15 g (2,0 mg) Monolaurato de sorbitan 3 g (0,4 mg) Cloreto de sódio 135 g (18,0 mg) Água para injeção q.s. for 15 1 (2,0 ml) A primeira etapa do preparo da suspensão estéril envolve o preparo de uma solução que será submetida a esterilização por filtração. Para esse propósito, 6 g de BDP foram dissolvidos a 55 - 60° C em 60 ml de etanol absoluto (10% p/v). A solução foi filtrada sob condições estéreis através de um filtro de Náilon 66 de 0,2 μττ\ (0 = 5 cm) em aproximadamente 1 minuto; o filtro e o dispositivo de filtração foram lavados com 10 ml de etanol quente, que foi combinado com o restante. A solução orgânica, mantida sob agitação, foi gotejada em 15 litros de veículo aquoso contendo os outros ingredientes da formulação a 25° C em aproximadamente 10 minutos para colocar o ingrediente na forma cristalina em suspensão, O solvente orgânico foi eliminado por evaporação a 60° C por uma hora, operando a vácuo, e a suspensão foi ajustada em volume com água para reajustar a titulação do ingrediente ativo.

Uma parte da referida suspensão foi filtrada através de um filtro de 0,45 μην, o sólido obtido foi lavado completamente com água e secado a 40° C a vácuo por 24 horas. O produto obtido é constituído por monohidrato de BDP, conforme foi confirmado por teste de Karl-Fischer (% H20 = 3,2%, valor teórico de 3,3%) e por teste de calorímetro. O tamanho de distribuição das partículas na suspensão foi determinado por difração a laser (Malvern) após sonicação. Esse tipo de análise explora a difração de um facho de laser pelas partículas. O parâmetro considerado é o diâmetro volumétrico médio em μπ\ de 10%, 50% e 90% das partículas, expresso em d(v, 0,1), d (v, 0,5) e d (v, 0,9) respectivamente, que é determinado assumindo que as partículas têm um modelo geométrico equivalente a uma esfera. O resultado foi o seguinte: d (v, 0,9) = 50 micra, d (v, 0,5) = 10 micra e d (v, 0,1) = 1,8 micra.

Após 2 horas, a suspensão obtida foi micronizada em um homogeneizador Niro Soavi de alta pressão a uma pressão de 600 bar, para um único ciclo de tratamento. A suspensão obtida foi analisada por distribuição do tamanho das partículas com a técnica de Malvern após sonicação. A avaliação e a pureza do BDP na formulação foram determinadas por cromatografia líquida (HPLC), e o conteúdo residual de etanol por cromatografia a gás no modo "headspace" (HS-GC). Os resultados são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1 - Parâmetros químicos e físicos da suspensão aquosa de BDP A formulação preparada de acordo com o processo do invento tem uma distribuição ideal de partículas para administração pulmonar, com um conteúdo residual de etanol bem mais baixo do que 2,5% p/p, o limite máximo tolerado de acordo com norma Q 3 C da Conferência Internacional de Padronização (ICH) "Impurezas: solventes residuais" publicada em março de 1998. O tamanho das partículas da suspensão foi verificado após 1 mês de armazenagem a uma temperatura abaixo de 7o C. Não foi observado novo crescimento cristalino significativo das partículas suspensas sob essas condições.

Todo o processo pode ser realizado sob condições assépticas.

Exemplo 2 - Preparo de uma suspensão aauosa baseada em 0,05% fp/v^ de budesonida Composição: Ingredientes Quantidade total Quantidade por do preparo dose unitária Budesonida micronizada estéril 2 g (1,0 mg) Polisorbato (Tween) 80 4 g (2,0 mg) Dihidrato edetato dissódico 2 g (1,0 mg) Díhidrato citrato de sódio 3,2 g (1,6 mg) Hidrato ácido cítrico 0,8 g (0,4 mg) Cloreto de sódio 36 g (18 mg) Água para injeção q.s. "for" 41 (2,0 ml) A água (4 litros) foi colocada em um reator de 6 litros. O cloreto de sódio (36,0 mg) e o Tween 80 (4,0 g) foram adicionados e a mistura foi agitada por 5 minutos a 20 - 25° C até que a dissolução estivesse completa. O dihidrato edetato dissódico (2,0 g), o dihidrato citrato de sódio (3,2 g) e o hidrato ácido cítrico (0,8 g) foram adicionados e a mistura foi agitada por 5 minutos a 20 - 25° C: o pH final foi de 5,25. A budesonida (2,0 g) foi pesada em um frasco de 50 ml. O etanol (16 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60 - 70° C até que a dissolução estivesse completa; a solução foi transferida para um portador de filtro equipado com um filtro de náilon de 0,2 μηι.

Foi aplicada pressão de nitrogênio (0,8 bar) gradativamente e a solução filtrada foi coíetada em um funil de gotejamento de 50 mi. A solução foi gotejada em um reator de 6 litros sob agitação vigorosa durante 15 minutos, e foi alcançada cristalização imediata da budesonida. O filtro e o funil de gotejamento foram lavados com etanol (4 ml), que foi gotejado no reator. A suspensão obtida dessa forma foi agitada por 60 minutos a 20 - 25° C. A suspensão crua foi colocada gradativamente em um homogeneizador Niro Soavi de alta pressão e micronizada sob as seguintes condições: Ia ciclo de pressão: 150 bar; 2- ciclo de pressão: 600 bar. A suspensão micronizada coletada foi analisada em comparação com a suspensão antes de ser submetida ao tratamento de micronização úmida para os seguintes parâmetros analíticos: distribuição de tamanho das partículas com a técnica de Malvern após sonicação, avaliação da budesonida, pH. Os resultados são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2 - Parâmetros químicos e físicos da suspensão aquosa de budesonida Os resultados mostram que o ingrediente ativo tem uma boa distribuição de tamanho das partículas para a administração pulmonar já após a cristalização pelo uso de água como anti-solvente e que pode ser melhorado ainda mais por um tratamento de micronização úmida em um homogeneizador de alta pressão.

Claims (14)

1. PROCESSO PARA PREPARAR FORMULAÇÕES ESTÉREIS na forma de suspensões aquosas para administração pulmonar por inalação de partículas micronizadas de monohidrato de dipropionato de beclometasona cristalino caracterizado por compreender as seguintes etapas: i) uma solução do ingrediente ativo em um solvente orgânico é preparada em reator apropriado (A); ii) a referida solução é esterilizada por filtração; iii) paralelamente, uma fase aquosa estéril contendo excipientes adequados é preparada em um turboemulsificador (B) e transferida para um reator adequado (C); iv) a solução orgânica estéril ii) é adicionada à fase aquosa estéril da etapa iii) de modo que as partículas do ingrediente ativo cristalize em forma de suspensão; v) a suspensão formada é sujeitada a um tratamento de micronização úmida em um homogeneizador de alta pressão (H) para reduzir o tamanho das partículas do ingrediente ativo em um tamanho de partícula menor ou igual a 60 pm; vi) o solvente orgânico é eliminado; e vii) a suspensão obtida é introduzida em recipientes apropriados sob condição estéril.

2. PROCESSO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 90% das partículas em suspensão terem um tamanho de partícula menor ou igual a 60 pm.

3. PROCESSO, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pela solução orgânica ser mantida a uma temperatura entre 25° C e 80° C.

4. PROCESSO, de acordo com as reivindicações de 1 a 3, caracterizado pela temperatura da fase aquosa estéril estar compreendida entre 5o C e 50° C.

5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela temperatura estar compreendida entre 10° C e 25° C.

6. PROCESSO, de acordo com as reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo tempo de adição da solução orgânica ii) à fase aquosa estéril iii) estar compreendido entre 1 e 20 minutos.

7. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo tempo estar compreendido entre 2 e 10 minutos.

8. PROCESSO, de acordo com as reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo solvente orgânico ser selecionado do grupo de etanol, acetona, metil etil cetona e acetato de etil.

9. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo solvente orgânico ser etanol.

10. PROCESSO, de acordo com as reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo tratamento de micronização úmida ser realizado em uma pressão de funcionamento entre 100 e 1000 bar para cada ciclo de tratamento.

11. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pela pressão de funcionamento ser entre 150 e 800 bar.

12. PROCESSO, de acordo com as reivindicações de 1 a 11, caracterizado pela fase aquosa estéril conter um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, selecionados de um grupo de agentes umidificadores, surfactantes, agentes de aumento da viscosidade, agentes estabilizantes, agentes de isotonicidade e/ou tampões.

13. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo excipiente ser um agente umidificador selecionado a partir do polisorbato 20, monolaurato de sorbitan e suas misturas.

14. PROCESSO, de acordo com as reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo recipiente adequado ser um frasco multidose ou monodose.