KR20010012821A - 부데소니드의 미분 결정질 입자를 함유하는 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 실질적으로 평활하고 BET값이 1 내지 4.5 ㎡/g인 것을 특징으로 하는, 부데소니드의 실질적으로 결정질인 미분 입자, 이들의 제조 방법, 상기 입자를 함유하는 제약 조성물, 상기 입자의 호흡기 질환 치료와 호흡기 질환 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도 및 호흡기 질환의 치료를 요하는 숙주에게 상기 입자를 투여함에 의한 호흡기 질환의 치료 방법을 제공한다.

Description

부데소니드의 미분 결정질 입자를 함유하는 조성물 {Composition Comprising Finely Divided, Crystalline Particles of Budesonide}

부데소니드의 미분 입자는 약물 입자가 폐 내로 깊히 침투하는 것이 요구되는 흡입 투여하는 치료에서 사용된다. 통상적으로, 이러한 미분 약물 입자는 미분쇄(micronization) 또는 연마(grinding)와 같은 기법으로 제조한다. 이들의 제조를 위한 많은 다른 기법도 또한 이용가능하다. 그러한 기법, 특히, 미분쇄는 부분적으로 비결정질 구조의 영역을 갖고 불규칙적인 형상을 갖지만, 일반적으로 제약 용도로 충분히 안정한 입자를 생산할 수 있다. 그러나, 이들 입자는 약품을 보관하는 경우(예를 들면, 응집을 일으킬 수 있는 고습도에서) 일반적인 바와 같은 불리한 환경에 유지될 때 및(또는) 환자가 사용할 때 구조가 변화되기 쉽다. 과거에는 비결정질 영역의 문제는 입자를 국제 특허 공개 제WO 95/05805호에 기술된 바와 같은 콘디셔닝 방법으로 처리함으로써 극복되었지만, 입자의 불규칙적인 형상의 문제는 남아있다. 어떠한 불규칙성도 입자들이 서로 점착하는 경항을 증가시키므로 입자의 형상은 중요하다. 그러면, 이들은 폐에 분산되기가 더 어렵다. 이들 문제점의 해결책이 요구되고 있다.

본 발명에서는 부데소니드의 미분 입자와 이들의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 입자를 함유하는 제약 조성물, 상기 입자의 호흡기 질환 치료와 호흡기 질환 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도 및 호흡기 질환의 치료를 요하는 숙주에게 상기 입자를 투여함에 의한 호흡기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따라 실질적으로 평활하고 표면적 BET 기체 흡착값이 1, 바람직하게는 2.0 ㎡/g 내지 4.5, 바람직하게는 3.6 ㎡/g인, 부데소니드의 실질적으로 결정질인 미분 입자를 제공함으로써 상기 문제를 해결하기에 이르렀다.

본 발명의 명백히 규정된 소립자는 효과적인 흡입용 제제의 전제 조건이며, 이는 예를 들면, 폐로의 투여량 분획의 증가로 관찰할 수 있다. 표면적이 작은 결정은 표면적이 더 큰 결정, 예를 들면, 불규칙한 결정보다 서로 점착하는 경향이 더 적다.

표면적은 예를 들면, Flowsorb II 2300 또는 Gemini 2370 (마이크로메리틱스 캄파니(Micromeritics Co, USA))으로 측정하고 ISO/TC24SC4N 55(7판)과 그의 참고문헌에 기술된 바와 같이 BET 기체 흡착에 의해 측정한다.

본 발명의 입자의 평활도는 JEOL 주사 현미경 JSM-5200을 사용하여 취한 본 발명의 입자들의 주사 전자 현미경 사진 (SEM)인 도 1로 예시된다.

본 발명에 따른 미분 입자의 질량 평균 직경(MMD)은 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 5 ㎛ 미만, 더 바람직하게는 3 ㎛ 미만인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 입자는 실질적으로 비결정질 영역이 없는, 바람직하게는 95 중량% 이상의 결정도의 실질적인 결정질 형태를 갖는다. 본 발명의 입자의 결정도는 도 2의 X-선 회절 패턴으로 예시된다. 바람직하게는, 본 발명의 입자는 ThermoMetric 227 열활성(Thermal Activity) 모니터를 사용하여 측정할 때 재결정화 에너지가 1.0 J/g 미만, 더 바람직하게는 0.5 J/g 미만이다. 측정은 입자의 샘플을 25℃의 온도와 94%의 상대 습도에 24시간 동안 노출시키고, 샘플에 의해 방출되는 열량을 기록함으로써 수행한다.

본 발명의 미분 입자는 용매 중 부데소니드 용액과 초임계(supercritical) 유체를 장치의 온도와 압력을 상기 초임계 유체의 작용에 의한 용매의 분산 및 추출이 실질적으로 동시에 발생하도록 조절한 장치 내에 동시투입함으로써 제조할 수 있다. 이렇게 하여, 활성 물질인 부데소니드는 원하는 물리화학성을 갖는 호흡가능한 소립자로 직접 침전한다. 초임계 유체는 일반적으로 그의 임계 압력과 임계 온도 또는 그 이상에 있는 유체이며; 바람직하게는 이산화탄소이다. 부데소니드를 용해시키기 위해 사용되는 용매는 바람직하게는 유기 용매, 예를 들면, 아세톤 또는 메탄올이다. 바람직하게는, 방법은 국제 특허 공개 제WO 95/01221호에 기술된 장치를 사용하여 수행한다.

본 발명에 따른 미분 입자는 바람직하게는 호흡기 질환, 예를 들면, 천식의 치료에 사용하기 위한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 미분 입자를 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제, 예를 들면, 락토즈와 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 미분 입자의 호흡기 질환 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.

본 발명에 따른 미분 입자는 다양한 제약학적 제제화에서, 예를 들면, 정제를 생산하거나, 경구용 캡슐제에 충전시키기 위해 사용할 수 있다. 그러나, 미분 입자를 흡입 제제를 생산하기 위해 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따른 미분 입자는 단독으로 또는 약물보다 입자 크기가 더 크거나 대략 동일한 부형제, 예를 들면, 락토즈와의 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 분말 제제는 예를 들면, 스핀할러 (Spinhaler) , 또는 다른 흡입 장치, 예를 들면, 터부할러 (Turbuhaler), 로타할러 (Rotahaler), 디스크할러 (Diskhaler)또는 디스커스 (Diskus)에 사용하기 위해 캡슐로 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 미분 입자는 또한 공지 기법, 예를 들면, 구형화(spheronization)를 이용하여 더욱 처리하여, 붕해되지 않고 용기내로 충전되기에는 충분히 강하지만 흡입 투여했을 때 그의 구성 미립자로 붕해되기 위해서는 충분히 약한 연질 펠렛 또는 연질 과립제를 제공할 수 있다.

본 발명은 하기 실시예로 예시하지만, 실시예는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

1.0%(w/v)의 부데소니드를 함유하는 아세톤 용액을 제조하고, 0.15 ㎛ 노즐을 사용하여 국제 특허 공개 제WO95/01221호에 기술된 장치 내에 공급하였다 (0.3 ㎖/분). 초임계 이산화탄소의 유속은 10.0 ㎖/분이었다. 작동 조건은 100 바아 및 60℃였다. BET 값이 3.6 ㎡/g (Gemini 2375 V1.01을 이용하여 측정함)이고 입자 크기가 2.25 ㎛ (MMD)인, 부데소니드의 미세하고 평활한 백색 결정질 분말을 88% 수율로 수득하였다. 분말의 SEM을 도 1에 나타냈다.

실시예 2

2.5%(w/v)의 부데소니드를 함유하는 아세톤 용액을 제조하고, 실시예 1에 사용한 바와 같은 장치 내에 공급하였다 (0.2 ㎖/분). 초임계 이산화탄소의 유속은 9.0 ㎖/분이었다. 작동 조건은 100 바아 및 80℃였다. 도 2에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 부데소니드의 미세하고 평활한 백색 결정질 분말을 수득하였다.

실시예 3

1.0%(w/v)의 부데소니드를 함유하는 아세톤 용액을 제조하고, 0.35 ㎛ 노즐을 사용하여 국제 특허 공개 제WO95/01221호에 기술된 장치 내에 공급하였다 (1.5 ㎖/분). 초임계 이산화탄소의 유속은 45 ㎖/분이었다. 작동 조건은 100 바아 및 60℃였다. BET 값이 2.0 ㎡/g (Gemini 2375 V1.01을 이용하여 측정함)이고 입자 크기가 4.62 ㎛ (MMD)인, 부데소니드의 미세하고 평활한 백색 결정질 분말을 82% 수율로 수득하였다.

실시예 4

2.5%(w/v)의 부데소니드를 함유하는 아세톤 용액을 제조하고, 0.35 ㎛ 노즐을 사용하여 국제 특허 공개 제WO95/01221호에 기술된 장치 내에 공급하였다 (1.5 ㎖/분). 초임계 이산화탄소의 유속은 45 ㎖/분이었다. 작동 조건은 100 바아 및 80℃였다. BET 값이 2.5 ㎡/g (Gemini 2375 V1.01을 이용하여 측정함)이고 입자 크기가 3.33 ㎛ (MMD)인, 부데소니드의 미세하고 평활한 백색 결정질 분말을 83% 수율로 수득하였다.

Claims (10)

1. 실질적으로 평활하고 BET 값이 1 내지 4.5 ㎡/g인, 부데소니드의 실질적으로 결정질인 미분 입자.
2. 제1항에 있어서, BET 값이 2.0 내지 3.6 ㎡/g인 미분 입자.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 재결정화 에너지가 1 J/g 미만인 미분 입자.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질량 평균 직경이 10 ㎛ 미만인 미분 입자.
5. 호흡기 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 미분 입자.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 미분 입자를 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 제약 조성물.
7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 미분 입자의 호흡기 질환 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도.
8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 미분 입자 유효량을 호흡기 질환의 치료를 요하는 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환의 치료 방법.
9. 용매 중 부데소니드 용액과 초임계(supercritical) 유체를 이 초임계 유체의 작용에 의한 상기 용매의 분산과 추출이 실질적으로 동시에 발생하도록 온도와 압력을 조절한 장치 내에 동시투입하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 미분 입자의 제조 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 초임계 유체가 이산화탄소인 방법.