ES2205496T3 - Composicion que comprende particulas cristalinas de budesonida finamente divididas. - Google Patents

Abstract

Partículas cristalinas de budesonida finamente divididas caracterizadas porque son lisas con un valor BET de 1 a 4,5 m2/g y una energía de recristalización menor que 1 J/g.

Description

Composición que comprende partículas cristalinas de budesonida finamente divididas.

La invención proporciona partículas finamente divididas de budesonida y un proceso para su preparación. La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende dichas partículas, el uso de dichas partículas en el tratamiento de y en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno respiratorio, y un método de tratamiento de trastornos respiratorios por administración de dichas partículas a un huésped que precisa dicho tratamiento.

Las partículas de budesonida finamente divididas se utilizan en terapia en administración por inhalación, en cuyo caso se desea que las partículas de fármaco penetren profundamente en el pulmón. Convencionalmente, estas partículas de fármaco finamente divididas se fabrican por técnicas tales como micronización o molienda. Están disponibles también varias otras técnicas para su producción. Dichas técnicas, y en particular la micronización, pueden producir partículas que tienen regiones de estructura parcialmente amorfa y que tienen una forma irregular, pero que son por regla general suficientemente estables para uso farmacéutico. Sin embargo, estas partículas son propensas a cambiar su estructura cuando se mantienen en un entorno adverso, como es usual cuando se almacena un fármaco (v.g. en condiciones de humedad elevada que pueden causar aglomeración), y/o es utilizado por un paciente. Tiempo atrás, el problema de las áreas amorfas se ha resuelto sometiendo las partículas a un proceso de acondicionamiento tal como el que se describe en el documento WO 95/05805, pero persiste el problema de la forma irregular de las partículas. La forma de las partículas es importante, debido a que cualquier irregularidad aumenta la tendencia a las partículas a pegarse unas a otras. De este modo, es más difícil que las partículas se dispersen en el pulmón. Se ha buscado solución a estos problemas.

De acuerdo con la presente invención, el problema se ha resulto proporcionando partículas sustancialmente cristalinas y finamente divididas de budesonida caracterizadas porque las mismas son sustancialmente lisas y tienen un valor de superficie específica BET por absorción de gas de 1, preferiblemente de 2,0 a 4,5, más preferiblemente a 3,6 m^{2}/g.

Las pequeñas partículas bien definidas de la presente invención son un requisito previo para una formulación eficiente para inhalación, lo cual puede observarse mediante, v.g., una fracción incrementada de la dosis en el pulmón. Los cristales con una baja superficie específica tienen menor tendencia a pegarse unos a otros que los cristales con una superficie específica mayor, v.g. cristales irregulares.

La superficie específica se midió por absorción de gas según BET, v.g. tal como se mide con un instrumento Flowsorb II 2300 o Gemini 2370, Micromeritics Co., EE.UU., y se describe en el documento ISO/TC24SC4N 55 (séptimo borrador) y las referencias citadas en dicho lugar.

La lisura de las partículas de la invención se ilustra por la Figura 1 que es una Micrografía al Microscopio Electrónico (SEM) de las partículas de la invención tomada utilizando un Microscopio de Barrido JEOL JSM-5200.

Se prefiere que las partículas finamente divididas de acuerdo con la invención tengan un diámetro másico mediano (MMD) menor que 10 \mum, preferiblemente menor que 5 \mum, y más preferentemente menor que 3 \mum.

Las partículas de acuerdo con la invención tienen una forma sustancialmente cristalina, preferiblemente al menos 95% de cristalinidad en peso, en la cual no existen sustancialmente áreas amorfas. La cristalinidad de las partículas de la invención se ilustra por el patrón de difracción de rayos X de la Figura 2. Preferiblemente, las partículas de la invención tienen una energía de recristalización menor que 1,0 J/g, más preferiblemente menor que 0,5 J/g, como se mide utilizando un monitor de Actividad Térmica ThermoMetric 227. La medida se realizó por exposición de muestras de las partículas a una temperatura de 25ºC y humedad relativa de 94% durante 24 horas, y registro de la cantidad de calor desprendida por la muestra.

Las partículas finamente divididas de la invención se pueden preparar por la co-introducción de una solución de budesonida en un disolvente y de un fluido supercrítico en un aparato en el cual la temperatura y presión del aparato están controladas de tal manera que la dispersión y extracción del disolvente por la acción del fluido supercrítico tienen lugar de modo sustancialmente simultáneo. Así pues, la sustancia activa, budesonida, precipita directamente en forma de partículas pequeñas respirables que tienen las propiedades físico-químicas deseadas. Un fluido supercrítico es, en general, un fluido que se encuentra a o por encima tanto de su presión crítica como de su temperatura crítica; preferiblemente es dióxido de carbono. El disolvente utilizado para disolver la budesonida es preferiblemente un disolvente orgánico, v.g. acetona o metanol. Preferiblemente, el proceso se realiza utilizando el aparato descrito en el documento WO 95/01221.

Las partículas finamente divididas de acuerdo con la invención son preferibles para uso en el tratamiento de un trastorno respiratorio, v.g. asma. La invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende partículas finamente divididas de acuerdo con la invención en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, v.g. lactosa. La invención proporciona también el uso de las partículas finamente divididas de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno respiratorio.

Las partículas finamente divididas de acuerdo con la invención pueden utilizarse en una diversidad de formulaciones farmacéuticas, v.g. en la producción de tabletas, o para llenado de cápsulas para uso oral. Sin embargo, se prefiere la utilización de partículas finamente divididas para producir formulaciones de inhalación. Así, las partículas finamente divididas de acuerdo con la invención pueden utilizarse en sí mismas o en mezcla con excipientes, v.g. lactosa, que son de tamaño de partícula mayor, o aproximadamente el mismo tamaño de partícula que el fármaco. Dichas formulaciones en polvo pueden utilizarse en cápsulas, v.g. para uso en el aparato Spinhaler®, o en otros dispositivos de inhalación, v.g. los dispositivos Turbuhaler®, Rotahaler®, Diskhaler® o Diskus®. Las partículas finamente divididas de acuerdo con la invención se pueden tratar también ulteriormente utilizando técnicas conocidas, v.g. esferonización, para proporcionar pelets blandos, o gránulos blandos, que son suficientemente robustos para introducirse en envases sin desintegrarse, pero que son lo suficientemente débiles para desintegrarse en sus partículas constituyentes finas cuando se administran por inhalación.

Ejemplo 1

Se preparó una solución en acetona de acetona que contenía 1,0% p/v de budesonida y se alimentó (0,3 ml/min) en el aparato descrito en el documento WO 95/01221 utilizando una tobera de 0,15 \mum. El caudal de dióxido de carbono supercrítico era 10,0 ml/min. Las condiciones de trabajo fueron 100 bares y 60ºC. Se obtuvo un polvo blanco cristalino, fino y liso, de budesonida que tenía un valor BET de 3,6 m^{2}/g (medido utilizando un aparato Gemini 2375 V1.01) y un tamaño de partícula de 2,25 \mum (MMD), con rendimiento de 88%. El valor SEM del polvo se muestra en la Figura 1.

Ejemplo 2

Se preparó una solución de acetona que contenía 2,5% p/v de budesonida y se alimentó (0,2 ml/min) al mismo aparato utilizado en el Ejemplo 1. El caudal de dióxido de carbono supercrítico era 9,0 ml/min. La condiciones de operación fueron 100 bares y 80ºC. Se obtuvo un polvo blanco cristalino, fino y liso, de budesonida que tenía el patrón de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 2.

Ejemplo 3

Se preparó una solución en acetona que contenía 1,0% p/v de budesonida y se alimentó (1,5 ml/min) al aparato descrito en el documento WO 95/01221 utilizando una tobera de 0,35 \mum. El caudal de dióxido de carbono supercrítico era 45 ml/min. Las condiciones de operación fueron 100 bares y 60ºC. Se obtuvo un polvo blanco cristalino, fino y liso, de budesonida que tenía un valor BET de 2,0 m^{2}/g (medido utilizando un aparato Gemini 2375 V1.01) y un tamaño de partícula de 4,62 \mum (MMD), con rendimiento de 82%.

Ejemplo 4

Se preparó una solución en acetona que contenía 2,5% p/v de budesonida y se alimentó (1,5 ml/min) al aparato descrito en el documento WO 95/01221 utilizando una tobera de 0,35 \mum. El caudal de dióxido de carbono supercrítico era 45 ml/min. Las condiciones de operación fueron 100 bares y 80ºC. Se obtuvo un polvo blanco cristalino, fino y liso, de budesonida que tenía un valor BET de 2,5 m^{2}/g (medido utilizando un aparato Gemini 2375 V1.01) y un tamaño de partícula de 3,33 \mum (MMD), con rendimiento de 83%.

Claims (15)

1. Partículas cristalinas de budesonida finamente divididas caracterizadas porque son lisas con un valor BET de 1 a 4,5 m^{2}/g y una energía de recristalización menor que 1 J/g.

2. Partículas finamente divididas de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizadas porque tienen un valor BET de 2,0 a 3,6 m^{2}/g.

3. Partículas finamente divididas de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 caracterizadas porque tienen una energía de recristalización menor que 0,5 J/g.

4. Partículas finamente divididas de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3 caracterizadas porque tienen un diámetro másico mediano menor que 10 \mum.

5. Partículas finamente divididas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de un trastorno respiratorio.

6. Partículas finamente divididas de acuerdo con la reivindicación 5 para uso en el tratamiento del asma.

7. Una composición farmacéutica que comprende partículas finamente divididas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, adecuada para administración por inhalación.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en la cual el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable es lactosa.

10. Uso de las partículas finamente divididas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno respiratorio.

11. Un proceso para la preparación de partículas finamente divididas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por la co-introducción de una solución de budesonida en un disolvente y de un fluido super-crítico en un aparato, en el cual la temperatura y presión están controladas de tal manera que la dispersión y extracción del disolvente por la acción del fluido supercrítico ocurren de modo sustancialmente simultáneo.

12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual el fluido supercrítico es dióxido de carbono.

13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en el cual el disolvente es acetona o metanol.

14. Uso de las partículas finamente divididas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en un dispositivo de inhalación.

15. Un dispositivo de inhalación que contiene las partículas finamente divididas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.