MXPA99010584A - Composicion que comprende particulas cristalinasde budesonida finamente divididas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a Partículas de budesonida sustancialmente cristalinas, finamente divididas caracterizadas porque son sustancialmente uniformes y tienen un valor de BET de 1 a 4.5 m2/g.

Description

COMPOSICIÓN QUE COMPRENDE PARTÍCULAS CRISTALINAS DE BUDESONIDA FINAMENTE DIVIDIDAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona partículas de budesonida finamente divididas y un proceso para su preparación. La invención también se relaciona a una 'composición farmacéutica que comprende las partículas, el uso de las partículas en el tratamiento de y en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno respiratorio, y un método de tratamiento de trastornos respiratorios por administración, a un huésped que necesita de tal tratamiento, de las partículas . Se utilizan las partículas de budesonida finamente divididas en terapia en administración por inhalación donde es deseado que las partículas del fármaco penetren profundamente en el pulmón. Convencionalmente estas partículas de fármaco finamente divididas se elaboran por técnicas tales como micronización o triturado. Están también disponibles una variedad de otras técnicas para su producción. Tales técnicas, y en particular la REF.: 32002 micronización, pueden producir partículas que tienen regiones de estructura parcialmente amorfa y que tienen una forma irregular, pero que son suficientemente estables para uso farmacéutico. Sin embargo, estas partículas son capaces de cambiar su estructura cuando se mantienen en un ambiente adverso, tal como es usual cuando se almacena un fármaco (por ejemplo en alta humedad que puede provocar la aglomeración) , y/o es en uso por un paciente. En el pasado el problema de las áreas amorfas ha sido solucionado sometiendo las partículas a un proceso de acondicionamiento de tal forma como aquel que se describe en WO 95/05805 pero permanece el problema con la forma irregular de las partículas. La forma de las partículas es importante ya que cualquier irregularidad incrementa la tendencia de las partículas para aglutinarse entre sí. De esta forma es difícil dispersarse en el pulmón. Se ha buscado una solución a estos problemas. De acuerdo a la presente invención el problema ha sido resuelto proporcionando partículas sustancialmente cristalinas de budesonida finamente divididas caracterizadas porque son sustancialmente uniformes y tienen un valor de BET de área superficial de absorción de gas de 1, de preferencia de 2.0 a 4.5, de preferencia a 3.6 m2/g. Las partículas pequeñas bien definidas de la presente invención son un pre-requisito para una formulación eficiente para inhalación, que puede ser observado, por ejemplo por una fracción incrementada de la dosis al pulmón. Los cristales con un área superficial baja tienen menor tendencia a aglutinarse entre sí que los cristales con un área superficial mayor, por ejemplo cristales irregulares. Se mide el área superficial por absorción de gas BET, por ejemplo medido por un Flowsorb II 2300 o Ge ini 2370, Micromeritics Co . USA, y descritos en ISO/TC24SC4N 55 (7th draft) y referencias en la presente. La uniformidad de las partículas de la invención se ilustra por la Figura 1 que es una Micrográfica de Electrones de Barrido (SEM) de las partículas de la invención tomadas utilizando un Microscopio de Barrido JEOL JSM-5200. Se prefiere que las partículas finamente divididas de acuerdo a la invención tengan un diámetro mediano de masa (MMD) de menos de 10 µm, de preferencia menos de 5 µm, de más preferencia menos de 3 µm.

Las partículas de acuerdo a la invención tienen una for-ma sustancialmente cristalina, de preferencia al menos 95% en peso de cristalinidad, en donde no hay sustancialmente áreas amorfas. La cristalinidad de las partículas de la invención se ilustra por el patrón de difracción de rayos X de la Figura 2. De preferencia las partículas de la invención tienen una energía de recristalización de menos de 1.0 J/g, de más preferencia menos de 0.5 J/g, como se mide utilizando un monitor Ther oMetric 227 de Actividad Térmica. Se realiza la medición exponiendo muestras de las partículas a una temperatura de 25°C y 94% de humedad relativa por 24 horas y registrando la cantidad de calor emitida por la muestra. Las partículas finamente divididas de la invención pueden ser preparadas por la cointroducción de una solución de budesonida en un solvente y de un fluido supercrítico en un aparato en donde la temperatura y presión del aparato se controlan de tal forma que la dispersión y extracción del solvente por la acción del fluido supercrítico ocurre sustancialmente de manera simultánea. De esta forma la sustancia activa, budesonida, se precipita directamente en las partículas respirables pequeñas que tienen las propiedades fisio-qui icas deseadas. Un fluido supercrítico es, en general, un fluido en o arriba tanto de su presión crítica como su temperatura crítica; éste es de preferencia dióxido de carbono. El solvente utilizado para disolver budesonida es de preferencia un solvente orgánico, por ejemplo acetona o metanol. De preferencia se realiza el proceso al utilizar el aparato descrito en WO 95/01221. Las partículas finamente divididas de acuerdo a la invención se utilizan de preferencia en el tratamiento de un trastorno respiratorio, por ejemplo asma. La invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende partículas finamente divididas de acuerdo a la invención en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo lactosa. La invención también proporciona el uso de las partículas finamente divididas de acuerdo a la invención en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno respiratorio. Las partículas finamente divididas de acuerdo a la invención pueden ser utilizadas en una variedad de formulaciones farmacéuticas, por ejemplo en producir tabletas, o para llenar en cápsulas para uso oral. Se prefiere, sin embargo, partículas finamente divididas para ser utilizadas para producir formulaciones de inhalación. De esta forma las partículas finamente divididas de acuerdo a la invención pueden ser utilizadas por sí mismas o en mezcla con excipientes, por ejemplo lactosa, que son de un tamaño de partícula mayor, o aproximadamente del mismo tamaño como el fármaco. Tales formulaciones en polvo pueden ser utilizadas en cápsulas, por ejemplo para uso en el Spinhaler®, o en otros dispositivos de inhalación, por ejemplo el Turbuhaler®, el Rotahaler®, el Dis haler® o el Diskus . Las partículas finamente divididas de acuerdo a la invención pueden también ser tratadas además al usar técnicas conocidas, por ejemplo esferonización, para proporcionar "pellets' suaves, o granulos suaves que son suficientemente fuertes para ser llenados en recipientes sin desintegrarse, pero • que son suficientemente débiles para desintegrarse en sus partículas constitutivas cuando se administran por inhalación. La invención se ilustra por los siguientes Ejemplos que no deben ser interpretados como limitantes de la invención.

Ejemplo 1 Se preparó una solución de acetona que contenía 1.0% p/v de budesonida y se alimentó (0.3 ml/minuto) en el aparato descrito en WO 95/01221 utilizando una boquilla de 0.15 µ . La velocidad de flujo del dióxido de carbono supercrítico fue de 10.0 ml/minuto. Las condiciones de trabajo fueron 100 bar y 60°C. Se obtuvo un polvo cristalino blanco, uniforme, fino de budesonida que tiene un valor BET de 3.6 m2/g (medido al utilizar un Gemini 2375 VI.01) y un tamaño de partícula 'de 2.25 µm (MMD) en un rendimiento del 88%. La SEM del polvo se mostró en la Figura 1.

Ejemplo 2 Se preparó una solución de acetona que contenía 2.5% p/v de budesonida y se alimentó (0.2 ml/minuto) en el mismo aparato como se utilizó en el Ejemplo 1. La velocidad de flujo del dióxido de carbono supercrítico fue de 9.0 ml/minuto. Las condiciones de trabajo fueron 100 bar y 80°C. Se obtuvo un polvo cristalino blanco, uniforme, fino de budesonida que tiene el patrón de difracción en polvo de rayos X mostrado en la Figura 2.

Ejemplo 3 Se preparó una solución de acetona que contenía 1.0% p/v de budesonida y se alimentó (1.5 ml/minuto) en el aparato descrito en WO 95/01221 utilizando una boquilla de 0.35 µm. La velocidad de flujo del dióxido de carbono super*crí tico fue de 45 ml/minuto. Las condiciones de trabajo fueron 100 bar y 60°C. Se obtuvo un polvo cristalino blanco, uniforme, fino de budesonida que tiene un valor BET de 2.0 m2/g (medido al utilizar un Gemini 2375 VI.01) y un tamaño de partícula de 4.62 µm (MMD) en un rendimiento del 82%.

E emplo 4 Se preparó una solución de acetona que contenía 2.5% p/v de budesonida y se alimentó (1.5 ml/minuto) en el aparato descrito en WO 95/01221 utilizando una boquilla de 0.35 µm. La velocidad de flujo del dióxido de carbono supercrítico fue de 45 ml/minuto. Las condiciones de trabajo fueron 100 bar y 80°C. Se obtuvo un polvo cristalino blanco, uniforme, fino de budesonida que tiene un valor BET de 2.5 m2/g (medido al utilizar un Gemini 2375 VI.01) y un tamaño de partícula de 3.33 µm (MMD) en un rendimiento del 83%. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (10)

RE IVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Partículas de budesonida sustancialmente cristalinas, finamente divididas, caracterizadas porque son sustancialmente uniformes y tienen un valor de BET de 1 a 4.5 m2/g.

2. Partículas finamente divididas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque tienen un valor de BET desde 2.0 a 3.6 m2/g."

3. Partículas finamente divididas de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizadas porque tienen una energía de recristalización de menos de 1 J/g.

4. Partículas finamente divididas de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizadas porque tienen un diámetro mediano de masa de menos de 10 µ .

5. Partículas finamente divididas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque son para uso en el tratamiento de un trastorno respiratorio.

6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende partículas finamente divididas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

7. El uso de las partículas finamente divididas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno respiratorio.

8. Un método para el tratamiento de un trastorno respiratorio, caracterizado porque comprende la administración, a un huésped que necesita de tal tratamiento, una dosis efectiva de las partículas finamente divididas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

9. Un proceso para la preparación de partículas finamente divididas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado en la co-introducción de una solución de budesonida en un solvente y de un fluido supercrítico en un aparato, en donde la temperatura y presión se controlan de tal forma que la dispersión y extracción del solvente por la acción del fluido supercrítico ocurre sustancialmente de manera simultánea .

10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el fluido supercrítico es dióxido de carbono.