CZ414899A3 - Kompozice obsahující jemně rozptýlené, krystalické částice budesonidu - Google Patents
Kompozice obsahující jemně rozptýlené, krystalické částice budesonidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ414899A3 CZ414899A3 CZ19994148A CZ414899A CZ414899A3 CZ 414899 A3 CZ414899 A3 CZ 414899A3 CZ 19994148 A CZ19994148 A CZ 19994148A CZ 414899 A CZ414899 A CZ 414899A CZ 414899 A3 CZ414899 A3 CZ 414899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- finely divided
- particles
- divided particles
- budesonide
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 47
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Jemně rozptýlené, v podstatě krystalické částice budesonidu
vyznačující se tím, žejsou v podstatě hladké amají hodnotuBET
1 až 4,5 m2/g, způsobjejich přípravy, farmaceutický prostředek
obsahující tyto částice, použití těchto částic při léčení apři výrobě
léčiv pro použití při léčení dýchacích onemocnění a způsob léčení
dýchacích onemocnění podávánímtěchto částic pacientovi, který
takovou léčbu potřebuje.
Description
Kompozice obsahující jemně rozptýlené, krystalické cástice budesonidu
Oblast techniky
Předkládaný vynález poskytuje jemně rozptýlené částice budesonidu a způsob jejich přípravy. Vynález se týká také farmaceutického prostředku obsahujícího tyto částice, použití těchto částic při léčení a při výrobě léčiv pro použití při léčení dýchacích onemocnění a způsobu léčení dýchacích onemocnění pomocí podávání těchto částic pacientům, kteří takovou léčbu potřebují.
Dosavadní stav techniky
Jemně rozptýlené částice budesonidu se používají při léčení pomocí inhalačního podávání, při kterém je vhodné, aby částice léčiva pronikaly hluboko do plic. Běžně se tyto jemně rozptýlené částice připravují pomocí technik, jako je mikrónizace nebo mletí. Pro jejich přípravu existuje mnoho technik. Pomocí těchto technik, a zejména pomocí mikrónizace, se mohou připravit částice, které mají oblasti o částečně amorfní struktuře, a které mají nepravidelný tvar, ale které jsou obecně dostatečně stabilní pro farmaceutické použití. Tyto částice jsou však náchylné ke změnám struktury, pokud se skladují za nepříznivých podmínek, které jsou běžné pro skladování léků (například vysoká vlhkost, která múze způsobit aglomeraci) a/nebo při použití pacientem. V minulosti se problém s amorfními oblastmi překonával pomocí úprav, které jsou popsány ve WO 95/05805, ale stále, zůstával problém s nepravidelným
- tvarem částic. Tvar částic je důležitý, protože jakákoli nepravidelnost zvyšuje sklon částic se slepovat dohromady. Je tedy obtížné je dispergovat v plicích. Hledá se způsob řešení / tohoto problému.
Podstata vynálezu
Podle předkládaného vynálezu se problém vyřešil pomocí přípravy jemně rozptýlených, v podstatě krystalických částic budesonidu, které se vyznačují tím, že jsou·značně hladké a mají hodnotu plochy povrchu podle BET absorpce plynu od 1, s výhodou 2,0 až 4,5, výhodněji 3,6 m2/g.
Dobře definované malé částice podle předkládaného vynálezu jsou nezbytné pro účinné prostředky pro inhalační podávání, což lze demonstrovat například pomocí jejich zvýšeného zlomku dávky v plicích. Krystaly s malou plochou povrchu mají menší sklon ke slepování, než krystaly s větším povrchem, což jsou například nepravidelné krystaly.
Plocha povrchu se měří pomocí BET absorpce plynu, například pomocí přístroje Flowšorb II 2300 nebo Geminy, Micromeritícs Co, USA, a je popsána v ISO/TC24SC4N 55 (sedmé vydání) a v odkazech, které jsou tam uvedeny.
Hladkost částic podle předkládaného vynálezu je ilustrována na obrázku 1, což je řádkový elektronový mikrograf (SEM.) částic podle vynálezu získaný pomocí FEOL skanovacího mikroskopu JSM-2500.
Je výhodné, když mají jemně rozptýlené částice podle předkládaného vynálezu střední průměr (MMD) nižší než 10 pm, s výhodou menší než 5 pm, výhodněji menší než 3 pm.
Částice podle předkládaného vynálezu jsou v téměř krystalické formě, s výhodou je hodnota krystaličnosti nejméně 95 % hmotnostních, kdy se nevyskytují téměř žádné amorfní oblasti. Krystaličnost částic podle předkládaného vynálezu se ilustruje pomocí rentgenogramu uvedeného na obrázku 2. Částice podle předkládaného vynálezu mají s výhodou rekrystalizační energii menší než 1,0 J/kg, výhodněji menší než 0,5 J/kg, což se měří • · · · · · · · · · · • · · · ♦ · · · • · · · · · ··« ··· • · · · · · ··· ···· ··· ··· ·« ·· pomocí monitoru tepelné aktivity ThermoMetric 227. Měření se prováděla pomocí vystavení částic teplotě 25 °C a 94% relativní vlhkosti po dobu 24 hodin a zaznamenáním množství tepla, které vzorek uvolnil.
Jemné částice podle předkládaného vynálezu se mohou připravit pomocí společného zavedení roztoku budesonidu v rozpouštědle a superkritické kapaliny do zařízení, kde se kontroluje teplota .a tlak v zařízení tak, že disperze a extrakce rozpouštědla působením superkritické kapaliny probíhá v podstatě současně. Aktivní látka budesonid se tedy sráží přímo do malých dýchatelných částic, které mají požadované fyzikálně chemické vlastnosti. Superkritickou kapalinou je obvykle kapalina při nebo nad kritickým tlakem a kritickou teplotou; s výhodou je to oxid uhličitý. Rozpouštědlem použitým pro rozpuštění budesonidu je s výhodou- organické rozpouštědlo, například aceton nebo methanol. Způsob se s výhodou provádí za použití zařízení popsaného v WO 95/01221.
Jemně rozptýlené částice podle předkládaného vynálezu se s vý•t hodou používají pro léčení dýchacích onemocnění, například astmatu. Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek obsahující jemné částice podle předkládaného vynálezu společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo.ředidlem, například laktózou. Předkládaný vynález také poskytuje použití jemných částic podle předkládaného .vynálezu při výrobě léčiva pro použití při léčení dýchacích onemocnění.
Jemně rozptýlené částice podle předkládaného vynálezu se mohou použít v mnoha farmaceutických prostředcích, například při výrobě tablet nebo pro plnění do tobolek pro orální použití. Výhodné je však jemně rozptýlené částice použít pro přípravu inhalačních prostředků. Jemné částice podle předkládaného vynálezu se tedy mohou použít jako takové nebo ve směsi s přísadami, například laktózou, které mají větší nebo přib4 ·· 9 9 9 9 90 9 0
99 9 99 99 · · · 0
9 9 9 · 0 · ·
090 99 999 999
9 9 0 · 0
0900 090· 000 ·00 00 00 ližně stejnou velikost částic, jako léčivo. Tyto práškové prostředky se mohou použít v tobolkách, například pro použití v zařízení Spinhaler® nebo v jiných inhalačních zařízeních, například Turbuhaler®, Rotahaler®, Diskhaler® nebo Diskus®. Jemné rozptýlené částice podle předkládaného vynálezu se .mohou také , zpracovat pomocí známých postupů, například pomocí sferonizace, za získání měkkých pelet nebo měkkých granulí, které jsou dostatečně pevné, aby se mohly plnit do nádob aniž by se rozpadly, ale které jsou dostatečně křehké, aby se při inhalačním podávání rozpadly na jednotlivé částice..
Vynález bude dále ilustrován příklady, které vynález v žádném, ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Připraví se acetonový roztok obsahující 1,0 % hmotnost/objem budesonidu a naplní se (0,3 ml/min) do zařízení popsaného v WO 95/01221 za použití 0,15 μπι trysky. Průtok superkritického oxidu uhličitého je 10,0 ml/min. Pracovní podmínky byly 10 MPa a 60 °C. Získá se jemný, hladký, bílý . krystalický prášek budesonidu, který má hodnotu BET 3,6 m2/g (měřeno za použití Gemini 2375 VI,01) a velikost částic 2,25 μω (MMD) ve výtěžku 88 %. SEM prášku je uvedeno na obrázku 1.
Příklad 2
Připraví se acetonový roztok, obsahující 2,5 % hmotnost/objem budesonidu a naplní se (0,2 ml/m.in) do stejného zařízení, jako v příkladu 1. Průtok superkritického oxidu uhličitého je 9,0 ml/min. Pracovní podmínky byly 10 MPa a 80 °C. Získá se jemný, hladký, bílý krystalický prášek budesonidu, jehož rentgenógram je uveden na obrázku 2.
• 0
| • 0 | 9 | 9 | • 0 |
| • 9 | 9 | 9 | • 0 · |
| 9 9 | 9 | 0 000 | |
| 9 | 9 | • | • |
| 999 | * · · | • · |
• 0 »
Příklad 3
Připraví se acetonový roztok obsahující 1,0 % hmotnost/objem budesonidu a naplní se (1,5 ml/min) do zařízení popsaného v WO 95/01221 za použití 0,35 pm trysky. Průtok superkritického oxidu uhličitého je 45 ml/min. Pracovní-podmínky byly 10 MPa a 60 °C. Získá se jemný, hladký, bílý krystalický prášek budesonidu, který má hodnotu BET 2,0 m2/g (měřeno za použití Gemini 2375 VI,01) a velikost částic 4,62 pm (MMD) ve výtěžku 82 . % .
Příklad 4
Připraví se acetonový roztok obsahující 2,5 % hmotnost/objem budesonidu a naplní se (1,5 ml/min) do zařízení popsaného v WO 95/01221 za použití 0,35 pm trysky. Průtok superkritického oxidu uhličitého je 45 ml/min. Pracovní podmínky byly 10 MPa a 80 °C. Získá se jemný, hladký, bílý krystalický prášek budesonidu, který má hodnotu BET 2,5 m2/g (měřeno za použití Gemini 2375 VI,01) a velikost částic 3,33 pm (MMD) ve výtěžku 83 %.
Claims (10)
1. Jemně rozptýlené, v podstatě krystalické částice budesonidu vyznačující se tím, že jsou v podstatě hladké a mají hodnotu BET 1 až 4,5 m2/g.
2. Jemně rozptýlené částice podle nároku 1 vyznačuj ίο í se t í m , že mají hodnotu BET 2,0 až 3,6 m2/g.
3. Jemně rozptýlené částice podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2 vyznačující se tím, že mají hodnotu rekrystalizační energie nižší než 1 J/g.
4. Jemně rozptýlené částice podle kteréhokoli z nároků 1, 2 nebo 3 vyznačující se tím, že mají střední průměr nižší než 10 μιη.
5. Jemně rozptýlené částice podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že se použijí pro léčení dýchacích onemocnění.
6. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jemně rozptýlené částice podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo' ředidlem.
7. Použití jemně rozptýlených částic podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 při výrobě léčiva pro použití při léčení dýchacího onemocnění.
8. Způsob léčení dýchacího, onemocnění vyznačuj ící se tím, že zahrnuje podávání účinné dávky jemně rozptýlených částic podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.
9. Způsob přípravy jemně rozptýlených částic podle kteréhokoli z nároků lažSvyznačující se tím, že zahr• · r-y «*······ / · ·«· ······«· • · · · · · ········ ··· ··· ·· ·· nuje společné zavedení roztoku budesonidu v rozpouštědle a superkritické kapaliny do zařízení, kde se teplota a tlak kontroluje tak, že dispergování a extrakce rozpouštědla působením superkritické kapaliny probíhají téměř současně.
10. Způsob podle nároku 9vyznačující se tím, že superkritickou kapalinou je oxid uhličitý.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994148A CZ414899A3 (cs) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Kompozice obsahující jemně rozptýlené, krystalické částice budesonidu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994148A CZ414899A3 (cs) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Kompozice obsahující jemně rozptýlené, krystalické částice budesonidu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ414899A3 true CZ414899A3 (cs) | 2000-02-16 |
Family
ID=5467740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994148A CZ414899A3 (cs) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Kompozice obsahující jemně rozptýlené, krystalické částice budesonidu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ414899A3 (cs) |
-
1998
- 1998-05-15 CZ CZ19994148A patent/CZ414899A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100514971B1 (ko) | 부데소니드의 미분 결정질 입자를 함유하는 조성물 | |
| US6199607B1 (en) | Formulation for inhalation | |
| RU2666963C2 (ru) | Агрегированные частицы | |
| US20130064870A1 (en) | Dry powder inhalation composition | |
| DK153920B (da) | Toert, pulverformigt allergenmateriale og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| SK95999A3 (en) | New formulation for inhalation having a poured bulk density of 0.28 to 0.38 g/ml, a process for preparing the formulation and the use thereof | |
| US20220387313A1 (en) | Novel aerosol formulations of ondansetron and uses thereof | |
| EP1009394B1 (en) | New formulation for inhalation having a poured bulk density of from 0.28 to 0.38 g/ml, comprising formoterol | |
| US20230133294A1 (en) | Novel aerosol formulations of granisetron and uses thereof | |
| RU2470639C2 (ru) | Композиции для ингаляции, содержащие кислоту монтелукаст и ингибитор pde-4 или ингаляционный кортикостероид | |
| HUP0000755A2 (hu) | Terbutalin-szulfátot tartalmazó, 0,28-0,38 g/ml szórósűrűségű, új inhalációs gyógyszerforma, eljárás előállítására és alkalmazása | |
| CZ414899A3 (cs) | Kompozice obsahující jemně rozptýlené, krystalické částice budesonidu | |
| JP7194208B2 (ja) | インスリン及びインスリン類似体の高純度吸入粒子、並びにそれらの高効率の製造方法 | |
| MXPA99010584A (en) | Composition comprising finely divided, crystalline particles of budesonide | |
| JP2022139708A (ja) | 吸入用乾燥粉末医薬組成物 | |
| WO2016004409A1 (en) | Novel aerosol formulations of ondansetron and uses thereof | |
| MXPA00005270A (en) | Soft-pellet drug and process for the preparation thereof | |
| CZ20002053A3 (cs) | Farmaceutický prostředek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |