JP7194208B2 - インスリン及びインスリン類似体の高純度吸入粒子、並びにそれらの高効率の製造方法 - Google Patents
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Description
70mgの生合成ヒトインスリン(即ちAmphastar France Pharmaceuticals, S.A.S.より)材料の粉末を、40mlバイアル中で、pH1.9で酸性溶液の全体積に対して90Vol%のメタノール及び10Vol%の水を含有する酸性溶液7.7ml中に溶解した。このバイアルを撹拌プレートの頂部に置き、得られた溶液を、溶液が完全に溶解し又は実質的に透明になって真のインスリン溶液を形成するまで定常的に撹拌した。そして撹拌をより低速にし(例えば回転速度約75rpm)、pH5.64の1.75mlの0.1M酢酸ナトリウム/酢酸(NaAc/HAc)緩衝溶液(250ml溶液中に1.825gのNaAc及び0.165gの酢酸が溶解している)を滴下して、溶解インスリン溶液をゆっくり滴定した。透明な溶解インスリン溶液は、微小インスリン粒子を含有する乳濁した黄色の懸濁物に変化した。滴定が終了又は実質的に終了した後、約10mLのエタノール(pH無調整エタノール)が懸濁物に添加された。粒子を安定化し収量を高めるため、更に30分間撹拌を継続した。微小インスリン粒子を、固体として懸濁物の上澄から遠心分離し、取得された固体をエタノールで2回洗浄して、メタノールと塩を除去した。この固体を室温で真空乾燥した。
1gの生合成ヒトインスリンAPI粉末(即ちAmphastar France Pharmaceuticals S.A.S.製組換えインスリン)を、遠心スターラーとスターラーバーを有する400mlビーカー中で、pH約1.9で酸性溶液の全体積に対して90Vol%のメタノール及び10Vol%の水を含有する酸性溶液110ml中に溶解した。得られた溶液を、溶液が完全に溶解し又は実質的に透明になって真のインスリン溶液を形成するまで撹拌した。そして撹拌をより低速にし(例えば回転速度約50rpm)、pH5.64の25mlの0.1M酢酸ナトリウム/酢酸(NaAc/HAc)緩衝溶液を滴下して、溶解インスリン溶液を滴定した。透明な溶解インスリン溶液は、微小インスリン粒子を含有する乳濁した黄色の懸濁物に変化した。滴定が終了した後、約135mLのエタノール(中性エタノール)が懸濁物に添加され、粒子を安定化し収量を高めるため、更に30分間撹拌を継続した。
吸引可能なヒトインスリン粒子は、pH2.0の約100vol%精製水溶液(精製水とpHが2になるのに十分な量の酸を含有する溶液)を90vol%メタノール含有酸性溶液に代えて使用した以外、実施例1に記載のものと同様に調製された。得られたヒトインスリン粒子の粒径分布は、実施例2に記載のようにして解析された。粒径分布解析の結果は、吸引可能なヒトインスリン粒子の粒径が平均2.01μmであることを示した。上記のように、実施例1に記載のように調製された吸引可能なヒトインスリン粒子の粒径D50は2μm未満で、実施例2に記載のようにして調製された4バッチの吸引可能なヒトインスリン粒子(これらも90vol%メタノールを含有する酸性溶液を使用して調製された)の体積平均径の平均は1.79μmであった。従って、溶媒の組成(例えばメタノール対水)は、生産される微小ヒトインスリンのサイズを変化させ得ることが示される。
吸引可能なヒトインスリン粒子は、pH約2.0の50vol%メタノール(他の50vol%として水とHClを含有する)、又は10vol%メタノール(他の90vol%として水とHClを含有する)を、ヒトインスリン材料を溶解するのに使用される90vol%メタノール含有酸性溶液に代えて使用した以外、実施例1に記載のものと同様に調製された。
吸引可能なヒトインスリン粒子は、10vol%エタノール(他の90vol%として水とHClを含有する)を、インスリンを溶解するために使用される90vol%メタノール含有酸性溶液に代えて使用した以外、実施例1に記載のものと同様に調製された。得られた吸引可能なヒトインスリン粒子の粒径分布は、実施例2に記載のようにして解析された。粒径分布解析の結果は、吸引可能なヒトインスリン粒子の体積平均径が1.36μmであることを示した。
吸引可能なヒトインスリン粒子は、pH5.64の緩衝溶液に代えてpH3~9のNaOHを含有する一揃いの緩衝溶液を使用した以外、実施例1に記載のものと同様に調製された。得られた吸引可能なヒトインスリン粒子の粒径分布は、実施例2に記載のようにして解析された。NaOHは、溶液のpHを調製するのにも使用された。粒径分布解析の結果及び滴定後の対応する緩衝溶液のpHを表4に示す。表4に示すデータから、pH3~9の緩衝溶液の利用は、微小化プロセスの態様に適していると結論付けられた。取得されたデータは、前記粒子の全体積基準で99Vol%以上が粒径5qm未満であることを示す。従って、当該微小化インスリン粒子は、微小化インスリン粒子の全体積基準で99Vol%以上(例えば99~100Vol%)の粒径5qm未満の粒子を含有し得る。これらの態様において、微小化インスリン粒子は、微小化インスリン粒子の全体積基準で最大99Vol%の粒径5qm未満の粒子を含有し得る。
吸引可能なヒトインスリン粒子は、滴定が完了又は実質的に完了した後に懸濁物に添加されるエタノールに代えてイソプロピルアルコールを使用した以外、実施例1に記載のものと同様に調製された。得られた吸引可能なヒトインスリン粒子の粒径分布は、実施例2に記載のようにして解析された。粒径分布解析の結果は、吸引可能なヒトインスリン粒子の体積平均径が1.27μmであったことを示した。
吸引可能なヒトインスリン粒子は、滴定が完了又は実質的に完了した後に懸濁物に添加されるエタノールに代えてアセトンを使用した以外、実施例1に記載のものと同様に調製された。得られた吸引可能なヒトインスリン粒子の粒径分布は、実施例2に記載のようにして解析された。粒径分布解析の結果は、吸引可能なヒトインスリン粒子の体積平均径が1.32μmであったことを示した。
インスリングラルギンは、長期作用性のヒトインスリン類似体である。ここで用いられるインスリングラルギンは、市販のインスリングラルギン(LANTUS(登録商標))を限外濾過して取得された。このインスリングラルギンは、洗浄及び凍結乾燥してから使用された。70mgの洗浄及び凍結乾燥したインスリングラルギンを、pH約2.2で酸性溶液の全体積に対して90vol%のメタノール及び10Vol%の水を含有する酸性溶液7.7ml中に溶解した。インスリングラルギンが完全に溶解した後、pH6.9のリン酸緩衝溶液1.75mlを滴下して溶解インスリングラルギン溶液を滴定した。この溶液に10mlのエタノールが添加された。以上の溶解、滴定及びエタノール添加は、定常(実質的に連続)撹拌下で実施された。透明な溶解インスリングラルギン溶液は、微小インスリングラルギン粒子を含有する乳濁物となる。この微小インスリングラルギン粒子は、分離、洗浄及び乾燥された。この微小インスリングラルギン粒子の粒径分布は、実施例2に記載のレーザー回折試験を使用して解析された。粒子分布解析は、微小インスリングラルギン粒子の体積平均径が2.27μmであることを示した。図8は、微小インスリングラルギン粒子の走査型電子顕微鏡(SEM)画像である。図9は、溶解した微小インスリングラルギン粒子のHPLCクロマトグラフである。図9に示すHPLCの結果の保持時間は、微小化プロセスの過程でインスリングラルギンの化学的特性が変化しなかった(又は実質的に変化しなかった)ことを示す。図10及び11は、推進剤としてHFA 134Aを使用する定量吸入器から送達されたインスリングラルギン粒子のAndersen Cascade Impactor試験の結果を示すチャートである。定量吸入器は、実施例11に記載のようにして調製された。図10及び11に示す試験結果は、インスリンの肺送達において、一定又は実質的に一定のパターンを示した。
インスリンアスパルトは、即効性のインスリン類似体である。ここで用いられるインスリンアスパルトは、NovoLog(登録商標)(Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark)を限外濾過して取得された。限外濾過されたインスリンアスパルトは、洗浄及び凍結乾燥してから使用された。70mgの洗浄及び凍結乾燥したインスリンアスパルトを、pH約2.2の酸性水溶液7.7ml中に溶解して、インスリンアスパルトを含有する溶解インスリン溶液を形成した。インスリンアスパルトが完全に溶解した後、pH5.64の酢酸緩衝溶液4.2mlを滴下して溶解インスリンアスパルト溶液を滴定した。この溶液に78mlのエタノールを添加して、懸濁液を取得した。以上の溶解、滴定及びエタノール添加を定常(実質的に連続)撹拌下で実施して、洗浄前に粒子を安定化させた。透明な溶解インスリンアスパルト溶液は、微小インスリンアスパルト粒子を含有する乳濁物となった。この微小インスリンアスパルト粒子は、分離、洗浄及び乾燥された。この微小インスリンアスパルト粒子の粒径分布は、実施例2に記載のレーザー回折試験を使用して解析された。粒子分布解析は、微小インスリンアスパルト粒子の体積平均径が2.72μmであることを示した。図12は、微小インスリンアスパルト粒子の走査型電子顕微鏡(SEM)画像である。図13は、溶解した微小インスリンアスパルト粒子のHPLCクロマトグラフである。図13に示すHPLCの結果の保持時間は、微小化プロセスの過程でインスリンアスパルトの化学的特性が変化しなかった(又は実質的に変化しなかった)ことを示す。
定量吸入器(MDI)は、以下のプロセスに従い調製された。適当な量の微小ヒトインスリンAPI(例えば微小ヒトインスリン粒子又は微小ヒトインスリン類似体粒子)及びエタノールを吸入器キャニスター内に充填した。キャニスターの内容物を、を用いて超音波エネルギーを適用することによって5分間混合して、均一又は実質的に均一な懸濁物とした。HFA 134A、HFA 227又はそれらの混合物等の異なる推進剤を添加して、キャニスターを、適切なバルブを締めることにより密封した。
1グラムの生合成ヒトインスリンAPI粉末(即ちAmphastar France Pharmaceuticals S.A.S.製組換えインスリン)を、遠心スターラーとスターラーバーを有する400mlビーカー中で、pH約1.9で90Vol%のメタノール及び10Vol%の水を含有する酸性溶液110ml中に溶解した。得られた溶液を、溶液が完全に溶解し又は実質的に透明になって真のインスリン溶液を形成するまで撹拌した。そして撹拌をより低速にし(例えば回転速度約50rpm)、pH5.64の25mlの0.1MNaAc/HAc緩衝溶液を滴下して、溶解インスリン溶液を滴定した。透明な溶解インスリン溶液は、微小インスリン粒子を含有する乳濁した黄色の懸濁物に変化した。滴定が終了した後、約135mLのエタノール(pH無調整)が懸濁物に添加され、粒子を安定化し収量を高めるため、更に30分間撹拌を継続した。
・取得されたインスリン粒子の純度は98%を上回った(例えばインスリン粒子中のインスリンの純度は、乾燥基準でのインスリン粒子の全重量に対し98重量%を上回る);
・最終産物中のA21デサミド(desamido)含量は0.40%未満であり(例えば乾燥基準でのインスリン粒子の全重量に対し0.40重量%)、微小化インスリンに関連する成分の含量はおよそ1.1%であり(例えば乾燥基準でのインスリン粒子の全重量に対し1.1重量%)、USP基準の2重量%を下回った;
・ヒトインスリン中の高分子量タンパク質はおよそ0.3%であり(例えば乾燥基準でのインスリン粒子の全重量に対し0.3重量%)、USP基準の1重量%を下回った;
・メタノール溶媒不純物の量は0.009%以下であった(例えば乾燥基準でのインスリン粒子の全重量に対し0.009重量%);
・酢酸塩非溶媒不純物(酢酸塩)の量は0.07%以下であった(例えば乾燥基準でのインスリン粒子の全重量に対し0.07重量%);
・得られたインスリン粒子の純度は98%超である(例えばインスリン粒子のインスリン純度が乾燥基準でのインスリン粒子の全重量に対し98重量%超)。
70mgの生合成ヒトインスリン(即ちAmphastar France Pharmaceuticals S.A.S.製組換えインスリン)原材料粉末を、40mlバイアル中で、pH約1.9で90体積%のメタノール及び10体積%の水を含有する酸性溶液7.7ml中に溶解した。当該バイアルを撹拌プレート上に乗せ、溶液が完全に溶解し又は実質的に透明になって真のインスリン溶液を形成するまでゆっくり撹拌した。そして撹拌をより低速にし(例えば回転速度約75rpm)、pH5.64の1.75mlの0.1M酢酸ナトリウム/酢酸(NaAc/HAc)緩衝溶液を滴下して、溶解インスリン溶液を滴定した。透明な溶解インスリン溶液は、微小インスリン粒子を含有する乳濁した黄色の懸濁物に変化した。滴定が終了又は実質的に終了した後、約10mLのエタノールが懸濁物に添加され、粒子を安定化し収量を高めるため、更に30分間撹拌を継続した。微小インスリン粒子を、固体として懸濁物の上澄から遠心分離し、取得された固体をエタノールで2回洗浄して、メタノールと塩を除去した。この固体を室温で真空乾燥した。
・上記プロセス前のインスリン中の亜鉛含量は0.39%であり(例えば生合成ヒトインスリン粒子の全重量に対し0.39重量%)、
・上記プロセス後のインスリン中の亜鉛含量は0.42%である(例えば乾燥基準でのインスリン粒子の全重量に対し0.42重量%)。
1グラムの生合成ヒトインスリンAPI粉末(即ちAmphastar France Pharmaceuticals S.A.S.製組換えインスリン)を、遠心スターラーとスターラーバーを有する400mlビーカー中で、pH約1.9で90Vol%のメタノール及び10Vol%の水を含有する酸性溶液110ml中に溶解した。得られた溶液を、溶液が完全に溶解し又は実質的に透明になって真のインスリン溶液を形成するまで撹拌した。そして撹拌をより低速にし(例えば回転速度約50rpm)、pH5.64の25mlの0.1MNaAc/HAc緩衝溶液を滴下して、溶解インスリン溶液を滴定した。透明な溶解インスリン溶液は、微小インスリン粒子を含有する乳濁した黄色の懸濁物に変化した。滴定が終了した後、2~8℃の約135mLのエタノールが懸濁物に添加され、粒子を安定化し収量を高めるため、更に30分間2~8℃で撹拌を継続した。
1グラムの生合成ヒトインスリンAPI粉末(即ちAmphastar France Pharmaceuticals S.A.S.製組換えインスリン)を、遠心スターラーとスターラーバーを有する400mlビーカー中で、pH約1.9で90Vol%のメタノール及び10Vol%の水を含有する酸性溶液110ml中に溶解した。得られた溶液を、溶液が完全に溶解し又は実質的に透明になって真のインスリン溶液を形成するまで撹拌した。そして撹拌をより低速にし(例えば回転速度約50rpm)、pH5.64の25mlの0.1MNaAc/HAc緩衝溶液を滴下して、溶解インスリン溶液を滴定した。透明な溶解インスリン溶液は、微小インスリン粒子を含有する乳濁した黄色の懸濁物に変化した。滴定が終了した後、2~8℃の約135mLのエタノールが懸濁物に添加され、洗浄前に粒子サイズを安定化し収量を高めるため、更に30分間2~8℃で撹拌を継続した。
ヒトインスリン粒子は、N2圧力75PSI及び供給速度約1g/分のグラインドを用いるジェットミリングによって調製された。図16は、ジェットミリング法によって微小化されたヒトインスリン粒子の原子間力顕微鏡(AFM)画像である。図16の画像に見られるように、ジェットミリングによって調製されるヒトインスリン粒子は、粗く不規則(又は不均一)な外観を有している。
Claims (21)
- マイクロメートルレベルの粒子サイズを有し、定量吸入器により送達される肺医薬製品に適した、高純度吸引インスリンを高効率で調製する方法であって、以下の工程:
(1)酸性溶液中にインスリン原材料を溶解してインスリン溶液を形成する工程、ここで当該酸性溶液のpHが1.5~3であり、水及び当該酸性溶液の全量基準で10~90体積%の有機溶媒を含有し、そして当該有機溶媒が、メタノール、エタノール又はそれらの混合物を含む;
(2)当該インスリン溶液を緩衝溶液で滴定して、微小インスリン粒子を含有する懸濁物を形成する工程、ここで当該滴定がpH3~9で実施される;
(3)当該微小インスリン粒子を、アルコール、ケトン又はそれらの混合物を含有する安定化剤で安定化する工程、ここで当該アルコールは、エタノール、イソプロパノール又はそれらの組合せを含み、また当該ケトンはアセトンを含み、ここで当該安定化は、インスリン粒子の収量を増大する;
(4)当該微小インスリン粒子を含有する懸濁物を濃縮する工程;
(5)当該懸濁物を溶媒で洗浄し、更に当該懸濁物を濃縮する工程;及び
(6)当該微小インスリン粒子を懸濁物の上清から分離する工程;
を含み、当該方法が、マイクロメートルレベルの粒子サイズを有するインスリン粒子を提供し、当該インスリン粒子の99体積%が5μm未満の粒子サイズを有し、当該インスリン粒子の体積平均径が1~2μmである、調製方法。 - 前記インスリン原材料が、結晶ヒトインスリン、結晶動物インスリン、結晶インスリン類似体、及びそれらのいずれかの混合物からなる群から選択される結晶インスリンを含有する、請求項1に記載の方法。
- 前記結晶インスリン類似体が、結晶インスリンアスパルト、結晶インスリングラルギン、及びそれらのいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記酸性溶液がメタノールを含有する、請求項1に記載の方法。
- 前記酸性溶液のpHが1.5~2.5である、請求項4に記載の方法。
- 前記酸性溶液が室温で調製される、請求項4に記載の方法。
- 前記酸性溶液の滴定が、酢酸ナトリウム及び酢酸を含有する緩衝溶液を用いて実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記滴定がpH4.5~7.5で実施される、請求項7に記載の方法。
- 前記滴定が室温で実施される、請求項7に記載の方法。
- 前記安定化剤がエタノールを含有する、請求項1に記載の方法。
- 前記エタノールを含有する安定化剤の体積が、前記インスリン溶液の体積の0.5~2倍である、請求項10に記載の方法。
- 前記エタノールを含有する安定化剤のpHが中性である、請求項10に記載の方法。
- 前記エタノールを含有する安定化剤の温度が0~25℃である、請求項10に記載の方法。
- 前記インスリン粒子を含有する懸濁物を洗浄する工程が、前記懸濁物をエタノールで洗浄する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記エタノールの温度が0~25℃である、請求項14に記載の方法。
- 前記懸濁物が濃縮懸濁物である、請求項14に記載の方法。
- 前記インスリン粒子及びエタノールを含有する濃縮懸濁物、及び当該濃縮懸濁物から調製された乾燥インスリン粒子が、更に加工されて肺医薬製品を形成する状態になっている、請求項16に記載の方法。
- 前記洗浄及び濃縮工程が複数回反復される、請求項1に記載の方法。
- 前記吸引インスリン粒子の収率が、最終産物の全量基準で75重量%以上である、請求項1に記載の方法。
- 前記吸引インスリン粒子の収率が、最終産物の全量基準で85重量%以上である、請求項1に記載の方法。
- マイクロメートルレベルの粒子サイズを有し、肺医薬製品に適した、高純度吸引インスリンを高効率で調製する方法であって、以下の工程:
(1)酸性溶液中にインスリン原材料を溶解してインスリン溶液を形成する工程、ここで当該酸性溶液のpHが1.5~3であり、水及び当該酸性溶液の全量基準で10~90体積%の有機溶媒を含有し、そして当該有機溶媒が、メタノール、エタノール又はそれらの混合物を含む;
(2)当該インスリン溶液を緩衝溶液で滴定して、微小インスリン粒子を含有する懸濁物を形成する工程、ここで当該滴定がpH3~9で実施される;
(3)当該微小インスリン粒子を、アルコール、ケトン、又はそれらの混合物を含有する安定化剤で安定化する工程、ここでアルコールは、エタノール、イソプロパノール又はそれらの混合物を含む;
(4)当該微小インスリン粒子を含有する懸濁物を濃縮する工程;
(5)当該懸濁物を溶媒で洗浄し、更に当該懸濁物を濃縮する工程;及び
(6)当該微小インスリン粒子を懸濁物の上清から分離する工程;
を含み、当該方法が、マイクロメートルレベルの粒子サイズを有するインスリン粒子を提供し、当該インスリン粒子の99体積%が5μm未満の粒子サイズを有し、当該インスリン粒子の体積平均径が1~2μmである、調製方法。
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