CZ20002053A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Abstract

Farmaceutický prostředek ve formě měkkých pelet, který umožňuje snadnou manipulaci při výrobě farmaceutického prostředku, nepřináší riziko podráždění u uživatele a přináší možnost řídit velikost distribuce částic inhalovaného léčiva. Farmaceutický prostředek ve formě měkkých pelet podle řešení se středním průměrem částic 100 pm až 1 mm může být vyroben postupem podle vynálezu, například způsobem zahrnujícím sušení roztoku nebo suspenze léčivé látky se samoaglomeračními vlastnostmi v roztoku cukru jako je laktóza, mikronizací suché směsi a otáčením získaného jemně mikronizovaného prášku v otáčivém bubnu.

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku ve formě měkkých pelet a zvláště farmaceutického prostředku ve formě měkkých pelet se snadnou manipulací při jeho výrobě a snadnou inhalací pacientem.

Dosavadní stav techniky

Prevence nebo léčení onemocnění (například astmatu) inhalací zahrnuje dodávání léčiva do dýchacích cest nosní nebo ústní cestou pro dosažení místního účinku v průduškách nebo systémového účinku prostřednictvím absorpce v plicích. Je dobře známo, že produkt do inhalátoru suchého prášku je formulován se samotnou jemně mikronizovanou léčivou látkou nebo směsi jemně mikronizovaného léčiva a například cukru jako je laktóza, který je naplněn do kapsle. Tato kapsle má být nasazena do inhalačního zařízení pro dosažení inhalace uživatele. U farmaceutického prostředku vyrobeného výše uvedeným způsobem je však možno těžko řídit množství léčiva, které dosáhne na cílové místo jako jsou průdušky nebo alveoly.

Navíc není jemně mikronizovaný prášek léčiva tak sypký, aby byly zanedbatelné variace při plnění z hlediska obsahu léčiva v jednotlivé kapsli, protože velká část prášku má sklon nalepit se v plnicím stroji a v inhalačním zařízení, takže zůstává pro adhezivní chování určité množství léčiva mimo pacienta. Existuje tedy mnoho problémů při formulaci mikronizovaného farmaceutického prostředku. Například se ukázalo, že větší průměr částic cukru přítomných ve farmaceutickém prostředku má sklon dráždit hrtan pacienta.

Dosavadní stav techniky, Kokai Tokkyo Koho S48-18420 (odpovídající UK patent 1381872) popisuje vdechnutelný farmaceutický prostředek obsahující jednoduchou směs pevné léčivé látky s účinným průměrem částic 0,01 až 10 pm a nosič (anorganickou sůl, sacharid apod.) s účinným průměrem částic 80 až 150 pm. Dokument Kokai Tokkyo Koho S52-83920 a UK patent 1520247 popisují měkkou peletu obsahující aglomeráty jednotlivých částic léčiva, z nichž alespoň 90 % nemá průměr větší než 10 pm a které mají průměr částic 10 až 1000 pm a způsob výroby měkké pelety, ío Dokument Kokai Tokkyo Koho H9-504225 (odpovídající vyložené přihlášce EP 721332) popisuje způsob výroby aglomerátů částic nebo pelet léčiva vhodných pro inhalaci. Popsané technologie však nejsou schopny zcela zamezit výše uvedeným nevýhodám.

Podstata vynálezu

Z hlediska výše uvedeného stavu techniky je cílem předkládaného vynálezu poskytnout farmaceutický prostředek určený pro vdechování, který se vyznačuje snadnou manipulací při výrobním procesu, malým kolísáním dodané dávky i při různé rychlosti inhalace, zajištěním účinného vytvoření jemně rozptýleného vdechnutelného oblaku a schopností účinného dodání léčiva na cílové místo jako jsou průdušky, průdušinky nebo alveoly.

Autoři předkládaného vynálezu provedli velké množství pokusů a zjistili, že výše uvedeným nevýhodám je možno zabránit použitím měkkého peletizovaného léčiva, vyrobeného například smísením léčivé látky se samoaglomeračními vlastnostmi s cukrem v rozpuštěném nebo suspendovaném stavu a válcováním získané směsi v suchém stavu.

Měkký peletizovaný farmaceutický prostředek podle

3o předkládaného vynálezu obsahuje samoaglomerační léčivou látku

- 3 • *· *· ·· ·· ·· ··· · · · · · · ♦ · · • · · · · ·· · φ · ♦ • a ··· · · · · · · · · ·· · tt »» ·· ·· ·· a cukr. Farmaceutický prostředek obsahuje zvláště aglomeráty částic léčivé látky se samoaglomeračními vlastnostmi a částice cukru. Termín „léčivá látka se samoaglomeračními vlastnostmi“, jak se používá v předkládané přihlášce, znamená lékařsky účinnou sloučeninu v takovém stavu, že samotná látka má samoaglomerační vlastnosti nebo že jemně mikronizovaný prášek má samoaglomerační vlastnosti. Termín „měkký peletizovaný farmaceutický prostředek“ se v předkládané přihlášce používá ve významu farmaceutického prostředku, který má střední průměr částic přibližně 100 pm až 1 mm w a nerozpadá se za obvyklých podmínek při manipulaci jako je vážení a vkládání do inhalačního zařízení, ale snadno se rozpadá na požadovanou velikost částic uvnitř inhalačního zařízení. Inhalátor podle předkládaného vynálezu používá výše uvedeného měkkého peletizovaného farmaceutického prostředku.

Způsob výroby farmaceutického prostředku ve formě měkkých pelet podle vynálezu zahrnuje rozpuštění nebo suspendování léčivé látky se samoaglomeračními vlastnostmi v roztoku cukru, sušení získaného roztoku nebo suspenze, mikronizaci sušené směsi a válcování mikronizované práškové směsi. Alternativně může být farmaceutický prostředek ve formě měkkých pelet podle vynálezu získán také mikronizaci homogenní směsi léčivé látky se samoaglomeračními vlastnostmi a cukru nebo smísením jemně mikronizovaného prášku uvedené léčivé látky rovnoměrně s cukrem a válcováním směsi.

Nejvyhodnější provedení vynálezu

Nyní budou popisována výhodná provedení vynálezu. Léčivou látkou měkkého peletizovaného farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu je sloučenina se samoaglomeračními vlastnostmi, která zahrnuje bez omezení dvojsodnou sůl kromoglykátu, tacrolimus (FK-506), budesonid, terbutalinsulfát, isoproterenolsulfát,

- 4 »· ·· tt· ·· tttt • tt » · · · · * · · • tt tttttttt ···· • tttttt tttt · · tt tttt tt beclomethasondipropionát, salbutamol a sloučeniny s neurochininovým antagonistickým účinkem, jak se popisuje v dokumentu Kokai Tokkyo Koho H4-210996, jako je N²-[(4R)-4-hydroxy-1 -[(1 -methyl-1 H-indol-3-yl)karbonyl]-L-prolyl]-N-benzyl-N5 -methyl-3-(2-naftyl)-L-alaninamid (dále označovaný jako sloučenina A). Sloučenina A má následující chemický vzorec:

Cukrem v předkládaném vynálezu může být bez omezení glukóza, galaktóza a fřuktóza, mimo jiné monosacharidy a laktóza, sacharóza a maltóza mimo jiné disacharidy. Zvláště výhodná je laktóza. Hmotnostní poměr léčivé látky k cukru se může měnit v rozmezí od 100:1 do 1:100, s výhodou 10:1 až 1:10, a nejvýhodněji 5:1 až 1:5.

V závislosti na vlastnostech použité léčivé látky z hlediska rozpustnosti může způsob výroby měkkého peletizovaného farmaceutického prostředku zahrnovat například buď rozpouštění cukru ve vodě a míšení roztoku s roztokem léčivé látky v ethanolu nebo podobně nebo rozpuštění cukru ve vodě a rozpuštění nebo suspendování léčivé látky v tomto roztoku s následným sušením získaného roztoku nebo suspenze vakuovou technikou apod., mikronizací v mlecím stroji jako je tryskový mlýn na průměr částic . nepřevyšující 10 pm, přivedení získaného prášku do otáčivého bubnu a otáčení bubnem při rychlosti 10 ot/min až 50 ot/min s dobou zdržení prášku 20 až 60 min při pokojové teplotě. Tímto způsobem otáčení se částice uvedené léčivé látky a částice cukru vzájemně spojí za

3o vytvoření aglomerátů za poskytnutí měkkého peletizovaného ···♦ « 9 9 · ♦*·» ··· · · ·· · · · «

9 9 9 · ·· · · · ·· · ··· 9 9 9 9 ···· ··· ·· 99 99 99 99

- 5 farmaceutického prostředku s vhodným průměrem částic. Alternativní způsob zahrnuje míšení léčivé látky s průměrem částic přibližně 100 pm rovnoměrně s cukrem, mikronizaci získané směsi na střední průměr částic nepřevyšující 10 pm, přivedení mikronizovaného prášku do otáčivého bubnu a potom zpracování stejným způsobem, jak bylo popsáno výše pro získání požadovaného měkkého peletizovaného farmaceutického prostředku podle vynálezu. Další alternativní způsob zahrnuje mikronizaci léčivé látky na průměr částic nepřevyšující 10 pm, rovnoměrné smísení získaného prášku s cukrem, přivedení ío získané směsi do otáčivého bubnu a potom zpracování stejným způsobem jak bylo popsáno výše, za získání měkkého peletizovaného léčiva podle vynálezu.

Střední průměr částic měkkého peletizovaného léčiva podle vynálezu získaný těmito způsoby je v rozmezí od přibližně 100 pm do

1 mm, ale může být upraven podle vlastností inhalačního zařízení.

Výhodný střední průměr částic je 150 pm až 350 pm. Takto získaný měkký peletizovaný farmaceutický prostředek podle vynálezu se plní do pouzder jako jsou tvrdé kapsle, které se nasadí do inhalačního zařízení pro podávání. V případě sloučeniny A se samoaglomeračními

2o vlastnostmi bylo zjištěno, že měkký peletizovaný farmaceutický prostředek se středním průměrem částic přibližně 100 pm až 1 mm, se kterým se snadno manipuluje a který má vynikající vlastnosti z hlediska vdechování, může být získán i bez pomoci cukru jednoduchým postupem mikronizaci léčivé látky a otáčením získaného jemného prášku v rotačním bubnu až do dosažení výše popsaných vlastností. Tento výrobek je výhodný pro pacienty, kteří jsou náchylní na reakce po podráždění většími částicemi cukru.

Vynález ilustrují následující příklady.

Příklady provedení vynálezu • * • · • ·

- 6 ·» ·· ··

9 9 9 9 9 • · 9 9 99 · 9

999 99 99

Příklad 1

Ve 144 g absolutního ethanolu bylo rozpuštěno 5 g sloučeniny A. Odděleně bylo rozpuštěno 5 g laktózy v 96 g vody pro získání vodného roztoku laktózy. Tyto dva roztoky byly smíchány za získání 250 g směsného roztoku. Tento roztok byl sušen ve vakuu při 40 °C za získání suché směsi. Tato suchá směs sloučeniny A a laktózy byla rozmělněna a prosáta sítem 850 pm. Jemný prášek sloučeniny A získaný tímto postupem byl přiveden do otáčivého bubnu, kde se io otáčel při rychlosti otáčení bubnu 37 ot/min při pokojové teplotě 30 min. Získaný produkt byl potom tříděn podle velikosti pro získání farmaceutického prostředku ve formě měkkých pelet obsahujícího sloučeninu A a laktózu se středním průměrem částic 180 pm ~ 350 pm. Hmotnostní poměr sloučeniny A k laktóze byl nastaven na

1:1.

Příklad 2

Usušená sloučenina A byla převedena na prášek a prosáta sítem 850 pm. Získaný prášek složený výlučně ze sloučeniny A byl vložen do otáčivého bubnu a dále zpracován jako v příkladu 1 za získání farmaceutického prostředku ve formě měkkých pelet složeného výlučně ze sloučeniny A. Takto získaný farmaceutický prostředek ve formě měkkých pelet byl plněn do tvrdých kapslí a s použitím inhalačního zařízení byly testovány jeho vlastnosti z hlediska vdechování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

• · *		• ·	··	··
9· ·	•	*	•	• ·	•	♦	•	•
• ·	•	•	•	• ·	•	«	«	9
								9
• ·	•	•	•	• ·	•	•	•	•
• · ♦	• ·	• ·		··			··

Tabulka 1

Inhalační vlastnosti farmaceutických prostředků ve formě měkkých pelet

Prostředek	s laktózou	samotná sloučenina A
Sloučenina A obsah	10 mg	20 mg	10 mg	20 mg
Emitovaná dávka (%)	63,6	50,6	78,4	62,4
Vdechnutelná frakce (%)	60,6	72,0	39,6	49,9
Dodaná dávka (%)	38,3 (3,83 mg)	36,5 (7,29 mg)	31,0 (3,10 mg)	30,7 (6,14 mg)

Rychlost inhalace: 28,3 l/min

Měřicí zařízení: kaskádový impaktor Dylec (se skleněným hrdlem)

Inhalační zařízení: E-haler

Vdechnutelná frakce: procento sloučeniny A s velikostí částic ío méně než 6,4 pm v emitované dávce sloučeniny A (frakce jemných částic).

Dodaná dávka: procento dodané sloučeniny A s částicemi o průměru menším než 6,4 pm vzhledem k obsahu sloučeniny A (například 10 mg) (dávka jemných částic).

Sypné vlastnosti farmaceutického prostředku ve formě měkkých pelet podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce 2.

Pro určení byl použit tester na prášky a každý index byl vypočten způsobem navrženým Carrem. Carrova metoda je popsána

2o v časopise Chemical Engineering, díl 18, leden, 166 - 167 (1965).

99 *9 *9 99 99

99»· 9999 9999 • 9 9 99 9« · 9 9 9 • 9 · · · 99 999 99 9

999 9999 9999

999 99 99 99 ·· 99

Tabulka 2

Sypné vlastnosti měkkých pelet podle vynálezu

Vzorek	[I]	[II]	[IH]	[IV]
	Index	Index	Index	Index
Sypný úhel	12	12	16	2
Stlačitelnost	0	0	0	17
Úhel špachtle	12	12	12	17,5
Stejnoměrnost	23	25	23	23
Index toku	47	49	51	78,5

Pozn. [I] Laktóza JP (japonský lékopis) [II] Směs [I] a [III] [III] Mikronizovaný prášek sloučeniny A [IV] Měkké pelety podle vynálezu (s obsahem laktózy) ío Z výše uvedených údajů je zřejmé, že samoaglomerační vlastnosti sloučeniny A se přidáním laktózy snížily a v důsledku toho se zvýšila vdechnutelná frakce měkkého peletizovaného farmaceutického prostředku podle vynálezu. Je také zřejmé, že tokové vlastnosti měkkého peletizovaného prostředku podle vynálezu jsou zřetelně lepší než vlastnosti jednoduché směsi sloučeniny A a laktózy. Zatímco střední průměr částic stejného jemně rozemletého prášku sloučeniny A (s obsahem laktózy) uvedeného výše byl před zpracováním na měkké pelety 2,5 pm, střední průměr částic měkkých pelet byl 308 pm (způsob měření: prosévání, doba třídění: 3 min).

2o S měkkými peletami této velikosti se dá velmi snadno manipulovat při vážení a plnění do pouzder. Navíc, jak výše uvedené údaje ukazují, použití měkkého peletizovaného farmaceutického prostředku podle

	99	**		99
9	9	9	9	• ·	•		9	9	9
• 9	9	9	9	• ·	•		9	9	9
									4
9 »	9	9	9	♦ *	•		9	9	•
99 9 99		9 9		• ·		♦ ♦		99

vynálezu poskytne po dodání dostatečně jemný oblak vhodný pro inhalaci, čímž se předejde nevýhodám dosavadního stavu techniky.

Příklad 3

S použitím měkkých pelet složených výlučně ze sloučeniny A a měkkých pelet složených ze sloučeniny A a laktózy bylo provedeno porovnání dodané dávky se změnou rychlosti inhalace v kaskádovém impaktoru. Měkké pelety podle vynálezu byly připraveny smícháním jemně mikronizovaného prášku sloučeniny A rovnoměrně s laktózou, ío prosátím směsi, jejím otáčením v bubnu a roztříděním produktu podle velikosti. Měkké pelety složené výlučně ze sloučeniny A byly připraveny stejným způsobem s tím rozdílem,, že nebyla přidána laktóza. Výsledky měření jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

Dodaná dávka při různé rychlosti inhalace

	40 mg kapsle samotné sloučeniny A	40 mg kapsle s laktózou
Rychlost inhalace	28,3	60	28,3	60
Dodaná dávka	9,5	16,3	11,6	11,1

mg kapsle s laktózou: je obsažena sloučenina A v množství 40 mg a laktóza v množství 13,3 mg.

Inhalační zařízení: E-haler

Inhalační rychlost: l/min

Dodaná dávka (množství částic léčiva o průměru menším než 5,8 pm v oblaku): mg • Φ • · Φ φ · 4 4 Φ · « Φ ·

ΦΦΦ · Φ ·Φ ΦΦΦΦ ·· ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ

ΦΦ · Φ ΦΦ Φ φ Φφ «

ΦΦΦ ·· ·· ·· φ· ΦΦ

- 10 Jak je vidět z uvedených údajů, vynálezecká myšlenka obsažená v předkládaném vynálezu, tj. přidání cukru, snižuje obvyklou závislost množství přijatého léčiva na rychlosti inhalace a zajišťuje dávkování s minimální variací. Farmaceutický prostředek ve formě měkkých pelet podle předkládaného vynálezu je tedy vždy přizpůsoben pacientovi nezávisle na jeho pohlaví a věku a vážnosti onemocnění.

Příklad 4 g látky tacrolimus (FK506) byl stejnoměrně smísen s 99 g io laktózy a směs byla převedena na prášek a prosáta sítem 500 pm.

Jemně mikronizovaný prášek byl veden do otáčivého bubnu, kde se otáček při 20 ot/min při pokojové teplotě 30 min. Výrobek byl tříděn podle velikosti pro získání farmaceutického prostředku ve formě měkkých pelet se středním průměrem částic 180 pm až 600 pm s obsahem látky tacrolimus a laktózy v hmotnostním poměru 1:99.

Průmyslová využitelnost

Farmaceutický prostředek ve formě měkkých pelet poskytovaný podle předkládaného vynálezu má nízkou sypnou hmotnost ve srovnání se směsí léčivé látky a laktózy připravenou běžnou technologií, takže s ním je možno snadno zacházet při vkládání do inhalačního zařízení. Navíc má výhodu, že pelety se v inhalačním zařízení rozbíjejí (například v zařízení E-haler (firmy Rhone-Poulenc) na rozmezí velikosti částic vhodné pro inhalaci při dávkování. Navíc je v měkkém peletizovaném farmaceutickém prostředku podle vynálezu možné regulovat distribuci velikosti částic léčiva po inhalaci změnou množství cukru přidaného k léčivé látce. Navíc, jestliže se mění podíly cukru a léčivé látky, mohou být vyrobeny pelety s různou koncentrací léčivé látky, ale s malou změnou specifického objemu. Z toho plyne výhoda, kterou nelze přehlédnout, že nemusí být měněny parametry ·* ♦ · • · · · • * ·«

• · · · ·· «· ·♦ ·· • 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

9 9 9

99 plnicího stroje a inhalačního zařízení i v případě menšího obsahu léčiva. Další výhodou je, že i když je léčivá látka nerozpustná ve vodě, cukr se ve vodě rozpouští, takže léčivá látka, která zůstane v zařízení po dávkování, může být účinně odstraněna vypláchnutím vodou. Je také třeba uvést, že vzhledem k farmaceutické jedinečnosti formulace cukru s léčivou látkou již nezávisí vdechnuté množství léčiva na rychlosti inhalace, takže je možno zajistit přísun léčiva s minimálním kolísáním dávek nezávisle na věku pacienta a pohlaví a vážnosti onemocnění.

Zastupuje:

......

•« « · * 9 4 · · 4 4 · • * · · 0 ·· · « · · 4 4 9 9 4 4 4 0 4 4 4 4 9

9 4 · ♦« » · 4 4 4

4 44 44 94 49 44

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek ve formě měkkých pelet,

   5 vyznačující se tím, že obsahuje léčivou látku se samoaglomeračními vlastnostmi a cukr.
2. 2. Farmaceutický prostředek ve formě měkkých pelet podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčivou

   10 látkou je látka ze skupiny N²-[(4R)-4-hydroxy-1-[(1-methyl-1H-indol-3-yl)karbonyl]-L-prolyl]-N-benzyl-N-methyl-3-(2-naftyl)-L-alaninamid a tacrolimus
3. 3. Farmaceutický prostředek ve formě měkkých pelet podle

   15 nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, ž e cukrem je laktóza.
4. 4. Farmaceutický prostředek ve formě měkkých pelet podle některého z nároků 1až3, vyznačující se tím,

   20 že léčivá látka a cukr jsou přítomny v mnotnostním poměru

   100:1 až 1:100.
5. 5. Farmaceutický prostředek ve formě měkkých pelet podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím,

   25 ž e má střední průměr částic 100 pm až 1 mm.
6. 6. Farmaceutický prostředek ve formě měkkých pelet podle nároku 1 až 5 pro použití v inhalátoru.

   - 13 • «9 *9 99 ·* ·· • 9 · · 9 9*9 9 · 9 9 • * · 9 9 9 · 9 · · · • 9 99« 9 9 99» ·· ·

   999 999 9 #999

   99 C 9 9 99 «9 99 99
7. 7. Způsob výroby farmaceutického prostředku ve formě měkkých pelet, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

   5 léčivá látka se samoaglomeračními vlastnostmi se rozpustí nebo suspenduje v roztoku cukru, roztok nebo suspenze se vysuší za získání suché směsi, suchá směs se mikronizuje, a získaný jemně mikronizovaný prášek se otáčí.
8. 8. Způsob výroby farmaceutického prostředku ve formě měkkých pelet, vyznačující se tím, že zahrnuje otáčení jemně mleté homogenní směsi léčivé látky se samoaglomeračními vlastnostmi a cukru nebo homogenní is směsi jemně mikronizované léčivé látky a cukru.
9. 9. Farmaceutický prostředek ve formě měkkých pelet se středním průměrem částic 100 pm až 1 mm, který je připravitelný otáčením jemně mikronizovaného prášku N²-[(4R)-4-hydroxy-120 -[(1 -methyl-1 H-indol-3-yl)karbonyl]-L-prolyl]-N-benzyl-N-methyl-3-(2-naftyl)-L-alaninamidu nebo tacrolimu.
10. 10. Farmaceutický prostředek ve formě měkkých pelet podle nároku 9 pro použití v inhalátoru.
11. 11. Způsob výroby farmaceutického prostředku ve formě měkkých pelet se středním průměrem částic 100 pm až 1 mm, vyznačující se tím, že zahrnuje následující

    • « » *· • • • · 9 • 9 • 9 • · • • • ·« 9 • « • · • • • • 9 « • 9 • · ·· ·* 9· • ·

    kroky: připraví se prášek N²-[(4R)-4-hydroxy-1-[(1-methyl-1 H-indol-3-yl)karbonyl]-L-prolyl]-N-benzyl-N-methyl-3-(2-naftyl)-L-alaninamidu nebo tacrolimu a získaný jemně mikronizovaný prášek se otáčí.