SK158799A3

SK158799A3 - Composition comprising finely divided, crystalline particles of budesonide

Info

Publication number: SK158799A3
Application number: SK1587-99A
Authority: SK
Inventors: Mikael Bisrat; Saeed Moshashaee
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1997-05-23
Filing date: 1998-05-15
Publication date: 2000-05-16
Also published as: ID24332A; CN1146406C; ATE246492T1; AU7680098A; CN1257424A; US6346523B1; IL133098A; SE9701956D0; TW518236B; TR199902880T2; DE69816997T2; HUP0002212A2; AR015820A1; DE69816997D1; DK1005328T3; US6468994B2; BR9808812A; US20020037257A1; WO1998052544A1; KR20010012821A

Description

Predložený vynález poskytuje jemne rozptýlené častice budesonidu a spôsob ich prípravy. Vynález sa týka tiež farmaceutického prostriedku obsahujúceho tieto častice, použitia týchto častíc pri liečení a pri výrobe liečiv na použitie pri liečení dýchacích ochorení a spôsobu liečenia dýchacích ochorení pomocou podávania týchto častíc pacientom, ktorí takúto liečbu potrebujú.

Doterajší stav techniky

Jemne rozptýlené častice budesonidu sa používajú pri liečení pomocou inhalačného podávania, pri ktorom je vhodné, aby častice liečiva prenikali hlboko do pľúc. Bežne sa tieto jemne rozptýlené častice pripravujú pomocou techník, ako je mikronizácia alebo mletie. Na ich prípravu existuje viac techník. Pomocou týchto techník a najmä pomocou mikronizácie, sa môžu pripraviť častice, ktoré majú oblasti s čiastočne amorfnou štruktúrou, a ktoré majú nepravidelný tvar, ale ktoré sú všeobecne dostatočne stabilné na farmaceutické použitie. Tieto častice sú však náchylné na zmeny štruktúry, keď sa skladujú v nepriaznivých podmienkach, ktoré sú bežné pre skladovanie liekov (napríklad vysoká vlhkosť, ktorá môže spôsobiť aglomeráciu) a/alebo pri použití pacientom. V minulosti sa problém s amorfnými oblasťami prekonával pomocou úprav, ktoré sú opísané vo WO 95/05805, ale stále zostával problém s nepravidelným tvarom častíc. Tvar častíc je dôležitý, pretože akákoľvek nepravidelnosť zvyšuje sklon častíc sa spolu zlepovať. Je teda ťažké dispergovať ich v pľúcach. Hľadá sa spôsob riešenia tohto problému.

Podstata vynálezu

Podľa predloženého vynálezu sa problém vyriešil pomocou prípravy jemne rozptýlených, v podstate kryštalických častíc budesonidu, ktoré sa vyznačujú tým, že sú velmi hladké a majú hodnotu plochy povrchu podľa BET absorpcie plynu od 1, výhodne

2,0 až 4,5, výhodnejšie 3,6 m²/g.

Dobre definované malé častice podľa predloženého vynálezu sú nevyhnutné pre účinné prostriedky na inhalačné podávanie, čo je možné demonštrovať napríklad pomocou ich zvýšeného zlomku dávky v pľúcach. Kryštály s malou plochou povrchu majú menší sklon k zlepovaniu, ako kryštály s väčším povrchom, čo sú napríklad nepravidelné kryštály.

Plocha povrchu sa meria pomocou BET absorpcie plynu, napríklad pomocou prístroja Flowsorb II 2300 alebo Geminy, Micromeritics Co, USA, a je opísaná v ISO/TC24SC4N 55 (siedme vydanie) a v odkazoch, ktoré sú tam uvedené.

Hladkosť častíc podľa predloženého vynálezu je ilustrovaná na obrázku 1, čo je skenovací elektrónový mikrograf (SEM) častíc podľa vynálezu, získaný pomocou JEOL skenovacieho mikroskopu JSM-2500.

Je výhodné, keď majú jemne rozptýlené častice podľa predloženého vynálezu stredný priemer (MMD) nižší ako 10 μπι, výhodne menší ako 5 μπι, výhodnejšie menší ako 3 μπι.

Častice podľa predloženého vynálezu sú v takmer kryštalickej forme, výhodne je hodnota kryštalinity najmenej 95% hmotnostných, keď sa nevyskytujú takmer žiadne amorfné oblasti. Kryštalinita častíc podľa predloženého vynálezu sa ilustruje pomocou rôntgenogramu uvedeného na obrázku 2. Častice podľa predloženého vynálezu majú výhodne rekryštalizačnú energiu menšiu ako 1,0 J/kg, výhodnejšie menšiu ako 0,5 J/kg, čo sa meria pomocou monitora tepelnej aktivity ThermoMetric 227. Meranie sa uskutočňovalo pomocou vystavenia častíc teplote

25°C a 94 % relatívnej vlhkosti počas 24 hodín a zaznamenaním množstva tepla, ktoré vzorka uvoľnila.

Jemné častice podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť pomocou spoločného zavedenia roztoku budesonidu v rozpúšťadle a superkritickej kvapaliny do zariadenia, kde sa kontroluje teplota a tlak v zariadení tak, že disperzia a extrakcia rozpúšťadla pôsobením superkritickej kvapaliny prebieha v podstate súčasne. Aktívna látka budesonid sa teda zráža priamo do malých dýchateľných častíc, ktoré majú požadované fyzikálno chemické vlastnosti. Superkritickou kvapalinou je obvykle kvapalina pri alebo nad kritickým tlakom a kritickou teplotou; výhodne je to oxid uhličitý. Rozpúšťadlom použitým na rozpustenie budesonidu je výhodne organické rozpúšťadlo, napríklad acetón alebo metanol. Spôsob sa výhodne uskutočňuje s použitím zariadenia opísaného vo WO 95/01221.

Jemne rozptýlené častice podľa predloženého vynálezu sa výhodne používajú na liečenie dýchacích ochorení, napríklad astmy. Predložený vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci jemné častice podľa predloženého vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom, napríklad laktózou. Predložený vynález poskytuje tiež použitie jemných častíc podľa predloženého vynálezu pri výrobe liečiva na použitie pri liečení dýchacích ochorení.

Jemne rozptýlené častice podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť vo viacerých farmaceutických prostriedkoch, napríklad pri výrobe tabliet alebo na plnenie do toboliek na orálne použitie. Výhodné je však jemne rozptýlené častice použiť na prípravu inhalačných prostriedkov. Jemné častice podľa predloženého vynálezu sa teda môžu použiť ako také alebo v zmesi s prísadami, napríklad laktózou, ktoré majú väčšiu alebo približne rovnakú veľkosť častíc ako liečivo. Práškové prostriedky sa môžu použič v tobolkách, napríklad na použitie v zariadení Spinhaler^R alebo v iných inhalačných zariadeniach, napríklad Turbuhaler^R, Rotahaler^R, Diskhaler¹* alebo Diskus^R. Jemne rozptýlené častice podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež spracovať pomocou známych postupov, napríklad pomocou sferonizácie, pričom sa získajú mäkké pelety alebo mäkké granuly, ktoré sú dostatočne pevné, aby sa mohli plniť do nádob, bez toho aby sa rozpadli, ale ktoré sú dostatočne krehké, aby sa pri inhalačnom podávaní rozpadli na jednotlivé častice.

Vynález je ďalej ilustrovaný príkladmi, ktoré vynález v žiadnom prípade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Pripraví sa acetónový roztok obsahujúci 1,0 % hmotnostných/objem budesonidu a naplní sa (0,3 ml/min) do zariadenia opísaného vo WO 95/01221 s použitím 0,15 gm trysky. Prietok superkritického oxidu uhličitého je 10,0 ml/min. Pracovné podmienky sú 10 MPa a 60°C. Získa sa jemný, hladký, biely kryštalický prášok budesonidu, ktorý má hodnotu BET 3,6 m²/g (merané s použitím Gemini 2375 VI,01) a veľkosť častíc 2,25 gm (MMD) vo výťažku 88 %. SEM prášku je uvedené na obrázku 1.

Príklad 2

Pripraví sa acetónový roztok obsahujúci 2,5 % hmotnostných/objem budesonidu a naplní sa (0,2 ml/min) do toho istého zariadenia, ako v príklade 1. Prietok superkritického oxidu uhličitého je 9,0 ml/min. Pracovné podmienky sú 10 MPa a 80°C. Získa sa jemný, hladký, biely kryštalický prášok budesonidu, ktorého rôntgenogram je uvedený na obrázku 2.

Príklad 3

Pripraví sa acetónový roztok obsahujúci 1,0 % hmotnostných/objem budesonidu a naplní sa (1,5 ml/min) do zariadenia opísaného vo WO 95/01221 s použitím 0,35 gm trysky. Prietok superkritického oxidu uhličitého je 45 ml/min. Pracovné podmienky sú 10 MPa a 60°C. Získa sa jemný, hladký, biely kryštalický prášok budesonidu, ktorý má hodnotu BET 2,0 m²/g (merané s použitím Gemini 2375 VI,01) a veľkosť častíc 4,62 gm (MMD) vo výťažku 82 %.

Príklad 4

Pripraví sa acetónový roztok obsahujúci 2,5 % hmotnostných/objem budesonidu a naplní sa (1,5 ml/min) do zariadenia opísaného vo WO 95/01221 s použitím 0,35 gm trysky. Prietok superkritického oxidu uhličitého je 45 ml/min. Pracovné podmienky sú 10 MPa a 80°C. Získa sa jemný, hladký, biely kryštalický prášok budesonidu, ktorý má hodnotu BET 2,5 m²/g (merané s použitím Gemini 2375 VI,01) a veľkosť častíc 3,33 gm (MMD) vo výťažku 83 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Jemne rozptýlené, v podstate kryštalické častice budesonidu, vyznačujúce sa tým, že sú v podstate hladké a majú hodnotu BET 1 až 4,5 m²/g.
2. Jemne rozptýlené častice podľa nároku 1, vyz nadujúce sa tým, že majú hodnotu BET 2,0 až 3,6 m²/g.
3. Jemne rozptýlené častice podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že majú hodnotu rekryštalizačnej energie nižšiu ako 1 J/g.
4. Jemne rozptýlené častice podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3,vyznačujúce sa tým, že majú stredný priemer nižší ako 10 μτα.
5. Jemne rozptýlené častice podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že sa použijú na liečenie dýchacích ochorení.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jemne rozptýlené častice podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
7. Použitie jemne rozptýlených častíc podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 pri výrobe liečiva na použitie pri liečení dýchacieho ochorenia.
8. Spôsob liečenia dýchacieho ochorenia, vyznačuj ú c i sa tým, že zahŕňa podávanie účinnej dávky jemne rozptýlených častíc podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
9. Spôsob prípravy jemne rozptýlených častíc podľa ktorého7 koľvek z nárokov 1 až 5,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa spoločné zavedenie roztoku budesonidu v rozpúšťadle a superkritickej kvapaliny do zariadenia, kde sa teplota a tlak kontroluje tak, že dispergovanie a extrakcia rozpúšťadla pôsobením superkritickej kvapaliny prebiehajú takmer súčasne .
10. Spôsob podľa nároku 9,vyznačujúci sa tým, že superkritickou kvapalinou je oxid uhličitý.