KR0132576B1 - 항-용매 내로의 침전을 통한 미분 고형물 결정 분말의 제조 방법 - Google Patents

항-용매 내로의 침전을 통한 미분 고형물 결정 분말의 제조 방법

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KR0132576B1
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Abstract

(1) 미분될 고형물을 액체 담체 용매내에 용해시켜 주입용액을 형성하고 (2) 단계(1)의 주입 용액을 고형물을 침전시키거나 결정화시키기에 충분한 부피의 항-용매에 첨가하는 것으로 구성된 미분된 고형물 제조 방법을 공개한다.
또한 (1) 미분될 고형물을 액체 담체 용매내에 용해시켜 주입 용액을 형성하고 (2) 주입 용액을 살균 필터를 통하여 통과시키고 (3) 항-용매를 살균필터를 통하여 통과시키고 (4) 살균 가압기 내에 고형물을 침전시키거나 결정화시키기에 충분한 부피의 항-용매에 단계(1)의 주입 용액을 첨가하는 것으로 구성된 살균 미분되 고형물을 제조하는 방법을 공개한다.

Description

[발명의 명칭]
항-용매 내로의 침전을 통한 미분 고형물 결정 분말의 제조 방법
[도면의 간단한 설명]
제1도는 본 발명의 방법을 실시하기 위해 사용될 수 있는 전형적 장치의 블록 선도(block symbol view)이다.
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
1. 발명의 분야
본 발명은 폭발성의 위험한 작업의 경우에 또는 정상적으로 수성 매체 내에 용해시키거나 초미분쇄 또는 반복 분쇄 작업과 같은 고가의 화학적 또는 물리적 처리없이 세분되기 어려운 제약학적 및 기술적 화학물질 또는 폭발제와 같은 미분 고형물 분말을 제조하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 공정이 순수한 초임계 기체 자체 내에 고형물의 용해성에 의해 제한되지 않는 임계이하 또는 초임계 기체를 포함하는 미분 고형물 결정질 또는 무정형 분말 제조 방법을 제공한다.
2. 관련 분야의 설명
침전되거나 세분된 고형물의 액체 용액에 보통 항-용매를 첨가하는 것 또는 액체 항-용매내로 침전 또는 세분되는 고형물을 함유하는 액체 용액을 첨가하는 것은 종종 염석 효과로서 언급되는 잘 공지된 화학적 플랜트 실행이다. Kirk-Othmer의 화학 기술의 백과사전, 3판, 7, John Wiley Son, 발표자(1979), 결정질화 챕터의 페이지 261을 보라.
따라서 우수한 액체 용매내에 용해되는 고형물 용액을 비교적 많은 부피의 열등한 액체 용매에 첨가하는 것은 조절된 미소침전(microprecipitation)으로서 공지되고 다양한 고형 생성물을 위해 공업적 규모로 실행된다.
몇몇 고형물에 대한 그것의 용해성 효과를 위해 압축된 초임계 기체의 사용은 또한 미합중국 특허 제4,263,253(컬럼 1)에 언급된 오랜된 개념이지만 미세 분말 생산을 위해 최근에는 보다큰 관심이 되고 있다. 초임계 유체 기술의 논문에 있어서, Paulaitis. M.E.일행의 초임계 유체 추출 Rev. Chem. Eng., 1(2) (1983), pp 179-250에는 초임계 유체 핵생성을 통해 고형물의 입자 사이즈의 재분배를 기술한다. the Annual Meeting of the AIchE, 샌프란시스코, 1984, 11에 제출된 Krukonis, V.J., 고형물을 세분하기가 난해한 초임계 유체 핵형성 논문 번호 140f은 그 논문 상에서 전개한다.
미합중국 특허 제4,582,731호에는 세분된 고형물에 대한 용매로서 초임계 유체를 사용하여 용액이 저압 진공 분위기 내로 전개되어 빠르게 고형물로부터 감압된 초임계 기체 용매를 분리하는 미분된 고형물의 제조방법이 기술되어 있다. 이 나중의 연구는 피터슨 R.C.일행에 의한 논문 고속 침전…초임계 유체 용액; 얇은 필름과 분말의 형성 J. Am. Chem. Soc. 108, 2100-2103(1986)에 더 기술되어 있다. 제약학적 분말 생성에 있어 초임계 유체 추출의 직접 적용은 라르슨 K.A.일행의 초임계…산업의 평가, Biotech, Prog. 2(2)(6월,1986) pp 73-82 및 독립적으로 로쓰. E일행의 성질…초임계 기제 Int. J. Pharm. 32, 265-267(1986)에 기술되어 있다.
이들 모든 문헌 및 특허 기술은 초미분쇄되거나 세분된 고체 화합물은 우선 적당한 초임계 유체 내에 용해되어야만 한다고 기술되어 있으므로 유사하다. 용해된 용질을 함유하는 초임계 유제는 빠르게 전개되어(플래싱되어) 고형물로부터 초임계 기체를 분리하고 건조, 초미분쇄된 분말을 회수한다.
또한 Ber, Bunsenges, Phys, Chem., 88, 900(1984)에는 복합 오일성, 검형 또는 그렇지 않으면 고 점성 천연 생성물 예컨대 조(crude) 레시틴이 초임계 기체로 추출함으로써 이들의 더 휘발성인 성분을 스트리핑시켜 회수 가능한 분말 형태로 불용성 물질 뒤에 남을 수 있다(마찬가지로 미합중국 특허 제4,367,178 참조). 이 현장은 모든 초임계 용매 침출 작용의 기초를 이루며, 이때 예컨대 미추출 물질은 커피(미합중국 특허 제4,247,570호) 또는 향신료(미합중국 특허 제4,123,559)의 침출에서와 같이 유기물질일 수 있다. 석탄이 초임계 크실렌과 테트랄린의 혼합물로 추출되는 경우 비용해된 부분은 유기 탄화 및 무기 미네랄(미합중국 특허 제4,192,731호)로 구성된 미립 회분이다.
유사하지만 상반된 공정이 문헌에 기술되어 있는데 화학공업, 1989년 7월, p 39를 참고하라. 공정은 GAS(기체-항-용매)공정으로 불리고 초임계 유체를 유기 액체 용매내에 용해된 미리 혼합된 부피의 용해된 물질에 첨가함으로써 수행된다. 초임계 유제가 용액내에 용해할때 고형물은 침전되어 나온다. GAS 공정을 기술하는 표현은 1988년 11월 29일의 the American Institute of Chemical Engineers Annual Meeting에서 주어져있다(기체 재결정화 : 초임계 유체내에 용해하지 않는 화합물의 재결정화에 대한 새로운 공정 : 논문번호 48c).
상기의 것 외에 하기 특허는 상기 배경 기술의 사용 또는 적용을 예증하는 관심의 것일 수 있다.
미합중국 특허 제3,981,957호에는 열가소성 중합체를 용융물로 용융시키고 용매와 중합체 용융물을 혼합하고, 중합체 용융물/용매 혼합물을 질소와 같은 불어넣은 기체와 접촉하여 노즐을 통하여 방출시키는 것으로 구성된 고밀도 중합체 분말의 제조 방법을 공개하고 있다. 초임계 용매 또는 초임계 항-용매 절차의 사용은 언급하지 않고 있다.
미합중국 특허 제4,012,461호는 중합체 슬러리를 건조기체 존재하에 증발지대내로 분무시키는 단계를 포함한 중합체 분말 제조 방법을 공개한다. 초임계 기체 항-용매 절차의 사용에 대한 언급은 없다.
미합중국 특허 제4,124,607호에는 유기 용매 내에 스테롤을 용해시킴으로써 발효 배지내로 용해하기 어려운 가용성 스테롤 출발물질을 넣고 연이어 열 또는 감압에 의해 유기 용매를 제거하는 방법을 기술하고 있다.
미합중국 특허 제4,263,253호에는 초임계 조건하에 기체내에 비-살균 고형물을 용해시킨후 살균 필터를 통하여 결과 용액을 통과시켜 살균 흐름 기체/고형물 혼합물을 제공하는 고형물 예컨대 제약학적 활성 성분을 살균시키는 방법을 공개하고 있다.
이들 상기 공정은 통상적 액체 용매내에 초미분쇄되거나 세분된 용질의 용액을 첨가한 후 이 용액을 필수적으로 고형물로서 초미분쇄되거나 세분된 고형물에 대한 항-용매(anti-solvent) 또는 비-용매인 압축 액화되거나 초임계 기체 분위기에 첨가하는 것을 포함하는 본 발명의 공정과는 다르다. 게다가, 초임계 또는 액화기체의 사용을 포함하는 1989년, 7월의 화학 공업에서 기술된 GAS 방법을 제외하고 상기 공정들은 초임계 기체 분위기에 용해하는 고형물에 이들을 적용하는 것으로 제한되지 않는다. 그러나 다수의 제약, 농업적 화학 물질, 상업적 화학 물질, 미세 화학물질, 식품 아이템, 사진 화학물질, 염료, 폭약, 도료, 중합체 또는 향장품 및 더 세분될 필요가 있는 기타 고형 물질은 통상적이고 상당히 평가되는 초임계 기체 용매 예컨대 이산화탄소, 아산화질소, 에틸렌, 플루오르포름등 내에 잘 용해하지 않는다.
본 발명은 고형물 특히, 다량의 고형물 제조를 위해 통상적 초임계 또는 액화된 기체성 용매내에 충분히 용해하지 않으나 미세하게 세분되어야 하는 것 예컨대 제약, 농업적 화학물질, 상업적 화학물질, 미세 화학물질, 식품 아이템, 사진 화학물질, 염료, 폭약, 도료, 중합체 또는 향장품의 처리 문제를 위한 용액을 제공하고자 한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 압축 기체로부터 미소 침전(microprecipitation) 또는 더 간단히 기체 미소침전으로 불리는 미분된 고형물의 제조 방법이다.
본 발명의 방법에서 미분되는 실시가능한 고형물은 고체상태로 세분되는 것이 요구되고 약간의 액체 담체 용매내에 용해될 수 있는 거의 임의의 고형물질을 포함한다. 실시 가능한 고형물은 예컨대 제약, 농업적 화학물질, 상업적 화학물질, 미세 화학물질, 식품 아이템, 사진 화학물질, 염료, 폭약, 도료, 중합체 또는 향장품을 포함한다. 고형물은 제약(조제 및, 비-조제 약제)인 것이 바람직하다. 제약은 스테로이드, 벤조디아제펜, 페니실린 또는 세팔로스포린인 것이 바람직하다. 바람직한 것은 스테로이드 차트 A에 기술된 것이며, 이때 (A-Ⅰ) R10은 α-R10-1: β-CH3이며 여기서 함께 결합된 R10-1및 R5는 -CH2-CH2-CO-CH= 또는 -CH=CH-CO-CH=이며; (A-Ⅱ) 함께 결합된 R10및 R5는 =CH-CH=COH-CH=이며; R6는 α-R6-1: β-H이며 여기서 R6-1은 -H, -F, 또는 -CH3이며; R7은 -H 또는 -S-CO-CH3이며; R9는 -H, -F, -C1 또는 -Br이며; R11은 =O 또는 α-H : β-OH이며; R16은 α-R16-1: β-R16-2이며 여기서 R16-1은 -H, -OH 또는 -CH3이며, R16-2는 -H 또는 -CH3이며 단 R16-1또는 R16-2중 하나는 -H이며; R17은 -H, -CO-R17-1이며, 이때 R17-1은 C1-C5알킬이며; R21은 -C1, -OH 또는 -O-CO-R21-1이며, 이때 R21-1은 C1-C3알킬이며, 단 R16-1이 -OH이고 R17이 -H일때 두기는 아세토니드를 형성할 수 있다.
제약의 예는 트리암시놀론 아세토니드 트리암시놀론, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 메틸 프레드니솔론, 아세테이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 이소톨루프레돈 아세테이트, 알프라졸람, 트리아졸람, 페니실린, 글리부리드, 암피실린, 이부프로펜, 이부프로펜, 스펙티노마이신, 에리트로마이신, 플루르비프로펜 및 이들의 염을 포함한다.
상업적 화학 물질의 예는 나일론, 폴리스티렌, 벤조산, 벤젠 헥사 클로라이드 및 파라핀 왁스를 포함한다. 미세 화합물의 예는 시트르산, 디클로로벤제딘 및 벤조페놀을 포함한다. 식품 아이템의 예는 코코아 및 분유(powered milk)를 포함한다. 폭약의 예는 플라스틱 폭약, 트리니트로톨루엔(TNT) 및 기타 군수품을 포함한다. 농업적 화학 물질의 예는 제초제 및 살충제를 포함한다.
미분된 고형물을 우선 적당한 액체 담체 용매내에 용해시킨다. 액체 담체 용매는 미분된 고형물을 용해시키는 그 능력, 항-용매와의 그 혼화성, 독성, 경비 및 기타 요인을 기초로 선택된다. 액체 담체 용매내에 용해되는 고형물의 결과 용액은 주입 용액으로 불린다.
액체 담체 용매는 미분된 고형물이 잘 녹는 통상적 액체 용매(주변 조건에서)이다. 첨가로 액체 용매는 항-용매와 적어도 부분적인 혼화성을 가져야만 한다. 대부분의 유기 용매는 대부분의 항-용매와 적어도 부분적으로 혼화성이다. 물은 항-용매 이산화탄소내에서 단지 약간 용해하며 에탄내에서는 휠씬 덜 용해하며 따라서 물이 액체 담체 용매로서 사용될 수 있는 경우 항-용매대 주입 용액의 비는 과도하게 미분된 고형 용질 생성물이 용해되어 있는 물 풍부상의 형성을 막기 위해 매우 높게 유지되어야만 한다.
일반적으로, 액체 담체 용매는 미분된 고형물의 고 용해성, 사용되는 항-용매와의 혼화성, 저독성, 상당히 높은 휘발성; 장치에 대한 비 부식성 및 주입 용이성을 위해 상당히 낮은 점도를 위해 선택된다. 각각의 특별한 고형물에 대해서 당업자에게 공지된 쉽게 측정할 수 있는 상이한 바람직한 액체 담체 용매가 있음이 이해된다. 미분된 임의의 특별한 고형물에 대한 바람직한 액체 담체 용매는 상기 기준을 부합시키고 또한 허용가능한 입자 사이즈, 결정 형태 및 미분된 고형 생성물에서 낮은 잔류 용액 수준을 제공하며 특별한 고형물은 미소 침전된다. 적당한 액체 담체 용매는 용질 및 이들의 혼합물을 용해시킬 수 있는 임의의 유기 용매를 포함한다.
일반적으로 각 고형물은 상이한 용해 특성을 갖기 때문에 바람직한 액체 담체 용매는 없다. 차라리 각 고형물은 그 자체의 바람직한 액체 담체를 가질 것이다. 통상적 액체 담체 용매는 하기의 것들을 포함한다 :
구조식 Ra-OH의 알콜(이때 Ra는 C1-C6알킬 또는 ψ-CH2임); 구조식 Rb-O-Rc의 에테르(이때 Rb및 Rc는 동일하거나 상이하며 C1-C4이고 단, 탄소원자의 전체 수는 6보다 많지 않고, Rb및 Rc는 부착된 산소원자와 함께 결합되어 5-8개 원자로 구성된 헤테로시클릭 고리를 형성함); 구조식 Rd-CO-Re의 케톤(이때 Rd 및 Re는 동일하거나 상이하며 -H 또는 C1-C4알킬이며 단, (1) Rd 및 Re가 둘다 -H일 수 없고 (2) 탄소 원자의 전체 수는 6보다 많지 않음); 구조식 Rf-CO-NRgRh의 아미드(여기서 Rf는 -H, -CH3또는 -C2H5이며 Hg및 Rh는 동일하거나 상이하며 -H, -CH3또는 -C2H5이며 단 Rf가 -CH3또는 -C2H5일때 Rg또는 Rh중 단지 1개는 -H일 수 있음); 구조식 Ri-CO-O-Rj의 에스테르(여기서 Ri는 C1-C4알킬이며 Rj는 -H 또는 C1-C4알킬임); 방향족 화합물 예컨대 1 또는 2개의 -C1 또는 1 또는 2개의 -CH3로 임의 치환된 벤젠; 구조식 C(Rk)4의 메탄형 화합물(여기서, Rk는 같거나 다르며 -H 또는 -C1임); 1-3개의 -C1로 임의 치환된 에탄; 1-3개의 -C1로 임의 치환된 에텐; 1-4개의 -C1로 임의 치환된 구조식(CH3-(CH2)n1-CH3의 탄화수소(여기서 n1은 2-6임); 프레온; CH3-CN, 글림 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특이적 액체 담체 용매는 메탄올, 에탄올, n- 및 이소-프로판올, n-2차- 및 3-차-부탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 벤질 알콜, THF, 디에틸 에테르, 메틸-3차-부틸 에테르, 포름아미드, DMF, N,N-디메틸 아세트아미드, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로펜탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 부틸 클로라이드, 트리클로로에틸렌, 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄디옥산, 클로로벤젠, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 글림 및 이들의 혼합물을 포함한다.
사용되는 항-용매는 몇가지 요인을 기초로 선택되는데 이들 중 가장 중요한 것중 하나는 항-용매 내에 미분된 순수한 고형물의 저용해성 및 항-용매내 액체 담체 용매의 고용해성이다. 선택된 항-용매는 경비를 최소화하고, 생성물 수율을 최대화하고 독성을 최소화하도록 선택되며 정확한 결정 형태를 제공하는 것과 결정질 고형물로부터 쉽게 제거하는 것과 같은 기타 실험적 양상에 따라 선택이며 그것이 미분된 고형물에 대해 최적 비-용매이다. 항-용매이다. 선택된 항-용매는 공정의 실행동안 직면하게 되는 압력 및 온도 범위에 걸쳐 담체 액체 용매와 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 혼화성일 것이다.
항-용매는 순수 기체 임계 온도와 같거나 높은 온도 및 순수 기체 임계 압력과 같거나 높은 압력에서 존재하는 기체를 부르는 것이다. 따라서, 항-용매라는 용어는 초임계 유체, 압축된 액화 기체 및 조밀 증기(dense vapor)를 포함한다. 미소침전되는 고형물에 대한 작은 평형 용해성을 보이는 항-용매가 선택되기 때문에 항-용매는 공정에서 비-용매내 임의의 고형 화합물의 용해성은 초임계 유체의 온도 및 압력 모두의 함수이기 때문에(T≥Tc및 P≥Pc) 미분된 고형물의 최적 수율은 항-용매의 온도 또는 압력을 조정함으로써 얻어질 수 있다. 보다 낮은 유체 온도는 보다 낮은 용질 용해성을 선호한다고 알려져 있다. 그러므로, 항-용매의 온도가 항-용매의 임계 온도보다 낮지만 압력은 선택된 실시 온도에서 기체의 상응하는 증기압 보다 큰 경우 공정은 우수한 결과로 진행될 수 있다. 이들 조건하에서, 초임계 유체는 압축된 액화 기체를 부르는 것이며 또한 때때로 임계-근처 액체를 말한다(약 0.8TcTTc및 PP 증기). 열역학적으로 이 기준은 액체 상태이다.
게다가 일반적으로 그렇지 않을지라도 항-용매가 조밀 증기상(TTc및 PPc)인 경우 공정이 진행하지만 항-용매가 임프린전트(impringent) 주입 용매의 스팀내로 빠르게 확산될 수 없어 액체 담체 용매를 빠르게 용해시킬 수 없기 때문에 예컨대 낮은 압력 증기(TTc) 또는 낮은 압력기체에(TTc)로 주입 용매의 주입이 만족스러운 미분 고형물을 생산하지 않는다.
항-용매는 초임계 유체, 압축 액화 기체 및 조밀 증기를 포함한다.
사용될 수 있는 항-용매는 이산화탄소, 에탄, 에틸렌, 아산화 질소, 플루오로포름(CHF3), 디메틸 에테르, 프로판, 부탄, 이소부탄, 프로필렌, 클로로트리플루오르메탄(CC1F3), 육플루오르화 황(SF6), 브로모트리플루오로메탄(CBrF3), 클로로디플루오로메탄(CHC1F2), 헥사플루오로에탄, 사플루오르화 탄소 및 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직한 항-용매는 이산화탄소, 에탄, 에틸렌 및 CC1F3을 포함하며; 더 바람직한 것은 이산화탄소이다.
미분된 고형물을 액체 담체 용매내에 용해시켜 주입 용액이 유지된 온도에서 액체 담체 용매내에 고형물의 포화 농도보다 약간 작게 보통 구성된 주입 용액을 형성한다. 이 온도는 보통 실시 용이성 때문에 주위온도(20-25℃)로 선택되지만 바람직하다면, 주입 용액은 주위 온도 보다 높거나 낮은 온도에서 제조 및 유지될 수 있다. 주위 온도 이외의 온도를 사용하는 이유는 보다 높거나 낮은 온도에서 액체 담체 용매내에 고형물을 넣어서 미분된 고형 생성물 형성 속도를 증진시키는 보다 높은 용해성을 포함하거나 주입 용매 온도가 입자 사이즈 결정 형태 또는 기질, 잔류 용매 함량 또는 최종적으로 생성된 미분 고형물의 기타 물리적 성질에 영향을 미치는 것을 포함한다. 액체 담체 용매는 고형물로 포화될 수 있을지라도(이제 용질) 일반적으로 이 조건은 다공성 필터, 체크 밸브 및 항-용매 내로 주입되기 전에 주입 용액이 흐르는 기타 가공처리장치의 충전을 최소화하기 때문에 포화된 주입 용액보다 약간 적게 주입하는 것이 바람직하다.
그러므로 주입 용액은 가공처리 조건하에서 초임계 유체, 액화 압축 기체 또는 조밀 증기인 비교적 많은 부피의 항용매에 첨가된다. 통상적 실시 방법에 있어서, 주입 용액은 압축 항-용매를 함유하는 휘저어 섞어진 오토클래브 내로 펌핑된다. 주입 용액(용해된 고형물을 함유하는 액체 담체 용매)이 항-용매와 접촉할 때 주입 용액은 이 성분 융합의 통상적 방법에 의해 항-용매로 빠르게 침투된다. 고형물의 용해성이 액체 담체 용매내에서 보다 항-용매내에서 더 낮기 때문에 용해된 고형물은 접촉이 일어난 얼마후에 항-용매/액체 담체 용매 혼합물로부터 침전한다. 접촉, 혼합 및 융합이 빠른 시간 규모로 일어나기 때문에, 고형물은 작은 미세 입자로서 혼합물로부터 침전한다. 접촉이 보다 늦게 일어난다면(상기 부피의 액체 담체 용매/용해된 용질 용액에 항-용매를 천천히 첨가시킴으로써 얻어지는 것과 같이) 반응 속도론적으로 조절된 결정 성장을 위해 이용할 수 있는 증가된 시간의 우수한 용해성 때문에 침전 고형물의 보다큰 사이즈 입자가 형성될 것으로 기대된다. 느린 결정화는 일반적으로 빠른 침전보다 큰 결정을 제공한다.
바람직한 양의 주입 용매를 항-용매에 첨가한후, 침전된 미분 고형물(생성물)은 가압된 항-용매 추출 찌꺼기로부터 분리되어야만 한다. 이 추출 찌꺼기는 전형적으로 2-10중량% 액체 담체 용매를 함유하는 대개 항-용매의 균질 혼합물이다. 그러므로, 추출 찌꺼기가 미분 고형 생성물과 여전히 접촉하면서 공정에서 직면하게 되는 모든 실시온도 및 압력에서 액체 담체 용매는 항-용매와 혼화될 수 있는 것이 중요하다. 액체 담체 용매-풍부 두번째 상이 추출 찌꺼기에 형성되게 하는 온도, 압력 또는 조성이 도달된다면, 미분 고형 생성물은 이 상에서 선택적으로 재용해하고 미분 고형물 상태로 회수될 수 있다. 미분 고형물이 단지 두상에서 매우 적게 용해하는 경우 이 상 기체 또는 액체 형성(세번째 상은 고형물 상이다)은 혼합물내에서 견딜 수 있다.
미분 고형 생성물의 수집은 체 여과 작업에서 고형물을 체질하여 거름으로써 편리하게 수행된다. 항-용매/액체 담체 용매/미분 고형 침전 혼합물을 완전한 실시 압력 하에 침전 챔버의 바닥에 놓인 미세 다공성 바스켓 필터를 통하여 흐르게 한다. 미분된 고형 생성물은 바스켓 필터에 남는 반면 항-용매 추출 찌꺼기는 정화된 여액으로서 침전 챔버의 바닥으로부터의 블레딩(bledding)전에 수집된 고형물상과 체 필터를 통하여 쉽게 통과한다. 항-용매의 저 점도 및 저 표면장력은 특히 이들의 고유하게 높은 점도 및 표면 장력 효과를 갖는 통상적 액체 용매의 여과 속도와는 반대로 작은 입자의 팩킹된 상을 통하여 여과 속도를 빠르게 하기 쉽다. 이 여과에 있어서 특히 통상적인 실행인 물이 통상적 항-용매로서 사용될때 초임계 유체 미소침전은 통상적 액체 미소침전에서 관찰되지 않는 빠른 여과 속도의 장점을 제공한다.
연속 가공처리 양식으로 본 발명의 방법을 실행하는 것이 바람직하다. 이 경우, 항-용매 및 주입 용매는 침전 챔버내로 밀어 넣고 여과된 추출 찌꺼기는 챔버 압력이 시간에 따라 필수적으로 일정한 그러한 조절된 속도에서 바스켓 여과 장치의 하류(down-stream) 측면으로부터 챔버를 나온다. 액체 담체 용매내에 용해된 충분한 고형용질을 여과 바스켓이 생성물 고형물로 꽉 채워진 것으로 알게 될 정도로 첨가할때 주입 용액의 주입 흐름은 일시적으로 정지하는 반면 순수한 항-용매는 계속적으로 흐르고 항-용매 함유 혼화성 담체 용매의 침전 챔버를 플러싱시키기 위해 작동 압력에서 침전 챔버로부터 나온다. 순수 항-용매의 약간의 잔류 부피는 챔버를 통하여 밀려 나오고 항-용매 주입은 차단되지만 항-용매의 하류 배출은 계속된다. 이 작용은 챔버 압력을 주위 압력으로 감소시켜서 챔버가 열릴 수 있고 미분 생성 고형물을 함유하는 여과 바스켓은 제거될 수 있다. 고르게 건조되고, 자유 유동성 미분 고형 생성물이 얻어진다. 열기 전에 침전 챔버의 진공의 적용은 미분 고형 생성물로부터 잔류 항-용매 및/또는 잔류 액체 담체 용매의 완전한 제거(탈기)를 용이하게 할 수 있다. 열기 전에 감압된 챔버를 통하여 저압 질소 또는 기타 불활성 기체를 흘러 보내는 것은 또한 생성 고형물 상에 흡착할 수 있는 항-용매의 완전한 제거를 용이하게 한다.
배치 미소침전 공정에서, 여과 바스켓의 하류 측면으로부터 나오는 스트림이 없는 경우 기타 인자는 생성물 수집 바스켓의 완전한 충전외에 미소침전 공정의 논리적 끝부분에 영향을 미칠 수 있다. 배치 공정은 전형적으로 액체 담체 용매가 침전 챔버 내에 축적될때, 또한 상당량의 원하는 생성물이 추출 찌꺼기에 용해하여 여과 바스켓 어셈블리(assembly)내에 수집되지 않는 지점까지 액체 담체 용매/항-용매 혼합물내에서 미분 고형 생성물의 용해성도 증가한다. 게다가, 주입 용액이 침전 챔버 내로 연속적으로 밀어내어 배치 미소침전이 수행될때 챔버내의 압력이 계속 증가하고 장치상에서 최대 허용가능한 압력 작동 한계를 넘지 않도록 배치 공정의 종결을 요구할 수 있다.
항-용매와 우수한 액체 담체 용매내에 용해된 고형물의 저복이 유용하고 유리한 성질을 갖는 분리가능한 미분 고형 생성물을 제공하는 것인 일차적 공정 효과일때 미분 생성 고형물을 감압 및 수집하는 기타 적당한 방법은 배치 또는 연속 가공 처리 공정으로 생각할 수 있으며 그러한 것은 본 발명의 영역을 제한하지 않는다. 그러한 한 대안적 수집 계획은 혼합 및 침전 챔버내에서 체 필터 바스켓내에 고형 생성물은 수집되지 않지만 적당한 밸빙(valving) 배열을 갖는 한 수집 바스켓 장치는 감압되고 빌수 있으면서 다른 하나는 연속적으로 침전하는 생성 고형물을 수집할 수 있는 2개의 별개의 여과/수집 장치로 뻗어 있는 출구 채널을 통하여 미소침전 생성물/항-용매 슬러리는 통과한다. 이런 방식으로 혼합 및 침전 공정의 간헐적인 정지는 혼합 챔버내에서 수집된 생성물을 비우도록 하는 작용을 일으키지 않고 정확하게 연속 항-용매 미소 침전 공정을 수행할 수 있다.
실시가능한 조건은 고형물이 특별한 액체 담체 용매내에 그 고형물에 대한 약 1-약 100%의 포화 한도까지 액체 담체 용매내에 용해되는 경우이며, 바람직하게는 약 50-약 95%이며, 더 바람직하게는 약 70-약 95%이다.
임의로 원한다면, 공정은 오토클래브(1)로 인도하는 라인 내에 살균 필터(예컨대 0.2미크론 평균 구공 사이즈 필터)장치를 사용함으로써 살균 조건하에서 실시되어 미분 살균 결정질 또는 분말 생성물을 제공할 수 있다. 예를들면, 용해된 용질/담체 용매 용액은 용액 공급 탱크(3)로부터 살균 필터(14)를 통하여 그 용액을 통과시키고 살균 가압기(1)내에서 각각의 성분 용액과 기체 스트림을 혼합하기전에 기체 저장 탱크(7)로부터 살균 필터(15)를 통하여 압축 액화 또는 초임계 기체를 통과시킴으로써 여과 살균시킬 수 있다.
정의 및 용어
하기 정의 및 설명은 명세서와 청구범위를 포함한 이 전체 기술을 통하여 사용되는 용어에 대한 것이다.
정의
모든 온도는 ℃이다.
THF는 테트라히드로푸란을 말한다.
DMF는 디메틸포름아미드이다.
CO2는 이산화탄소를 말한다.
추출 찌꺼기란 용해된 고형물(용질)이 거의 또는 전혀 없는 항-용매내에 용해된 액체 담체 용매를 함유하도록 형성된 용액 또는 혼합물을 말한다.
제약이란 조제 또는 비조제 약제 모두를 말하며 포함한다.
제약적으로 허용가능한이란 약리학적/독물학적 관점으로부터 환자에게, 조성물, 배합물, 안정성, 환자 수용성 및 생이용성에 관하여 물리적/화학적 관점으로부터 제조 제약 화학자에게 허용가능한 성질 및/또는 물질을 의미한다.
용매쌍이 사용될때 사용되는 용매의 비율은 부피/부피(v/v)이다.
용매내 고형물의 용해성이 사용될때 고형물 대 용매의 비율은 중량/부피(wt/v)이다.
실시예들
다른 고려가 없다면, 당업자는 선행 설명을 사용하여 그 최대 한도까지 본 발명을 실행할 수 있는 것으로 믿어진다. 하기 실시예는 어떻게 다양한 화합물을 제조하고/거나 본 발명의 다양한 공정을 수행하는 가를 기술하며 단지 예증으로 해석되고 어떠한 방식으로든지 앞의 기술을 제한하는 것으로 해석해서는 안된다. 당 업자에게는 반응체 및 반응 조건 및 기술에 대해 절차로부터 적절한 변경이 즉시 인정될 것이다.
[실시예 1]
배치 결정화
THF(140ml)내 트리암시놀론아세토니드(6.5g) 용액을 제조했다.
독립적으로 제1도를 언급하면, 2-리터 오토클래브(1)를 격막식 압축기에 의해 24℃에서 이산화탄소로 채우고 오토클래브내 액체를 100바아로 압축했다. 그리고나서 휘저어 섞는 요소(2)를 켰다(전력 급원은 나타내지 않았음). 50ml 용기(3)를 THF/트리암시놀론 아세토니드 용액으로 채웠다. 시간 0에서, 고압 계량 펌프를 켜고, 이것은 7ml/분의 유동 속도로 THF/스테로이드 용액을 진탕된 이산화탄소내로 방출하기 시작했다. 5-1/2분 후 39ml의 THF/스테로이드 용액이 방출되고 게량 펌프를 잠깐 껐다. 첨가 용기를 더 많은 THF/스테로이드 용액으로 다시 채우고 계량 펌프로 다시 켰다. 12-1/2분후 첨가 용기를 다시 거의 비우고 계량 펌프를 껐다. 전체 4.0g의 트리암시놀론 아세토니드가 오토클래브로 방출되었다. 오토클래브(1)내의 압력을 오토클래브의 바닥 밸브(5)를 통하여 함유된 이산화탄소/THF 고압 액체 혼합물을 천천히 배기 시킴으로써 방출했다(플래싱된 기체를 대기로 배기시켰다). 그리고나서 오토클래브를 액체 이산화탄소로 재충전하고 60바아까지 용기를 가압하고 10분 동안 휘저어 섞어준 후 바닥 밸브(5)로부터 압력을 방출함으로써 결정을 세척했다. 진탕기(2)를 껐다. 다시 이산화탄소를 바닥 밸브(5)를 통하여 배기했다. 오토클래브의 상부(8)를 제거하고 필터 바스켓(9)를 꺼내었다. 약 1g의 미세 백색 분말은 필터 바스켓의 측면에 부착하고 얇은 층내 바닥 10미크론 필터 플레이트(10)의 대부분을 덮었다.
보정된 광학 현미경으로 분말을 시험할때, 대부분의 개개 입자는 10미크론 보다 적은 사이즈이고 약간은 20-30미크론만큼 큰 것도 있음을 알게되었다.
[실시예 2]
연속 미소 침전
이것은 바람직한 작업 양식이다. 구획(lot)당 상당히 더 많은 생성물이 제조될 수 있다.
20-25℃에서 THF(250ml)내에 트리암시놀론 아세토니드(8.0g)을 용해시킴으로써 보다 적은 포화된 주입용액을 제조했다. 그리고나서 거기서 여과 바스켓을 지닌 오토클래브(1)를 110바아까지 압축기(11)로 CO2를 써서 가압하고 2200RPM에서 휘저어 섞어주면서 49°까지 가열시켰다. 첨가 용기(3)를 트리암시놀론 아세토니드/THF 주입 용액(250ml)로 채웠다. 오토클래브위의 바닥 밸브(5)를 열고 CO2가 들어가게하고 배압 조절기(12)를 사용하여 110-111바아로 일정하게 오토클래브 압력을 유지하면서 바닥으로부터 배기시켰다.
약 30g/분의 정상 상태 속도로 순수한 이산화탄소를 흐르게 하면서 고압 계량 펌프(4)를 켜서 0-25°THF/트리암시놀론 아세토니드 주입 용액을 오토클래브(1)내로 6.8ml/분의 일정한 속도로 밀어넣었다. 약 230ml의 주입 용액이 연속적으로 흐르는 이산화탄소에 첨가될 때까지(0.90kg) 주입을 34분 동안 계속했다. 그리고나서 주입 용액 첨가를 중지하지만 49°및 110바아에서 약 0.2kg의 순수한 이산화탄소가 오토클래브 챔버내를 통하여 흐르게하고 고형 생성물을 수집하고 잔류 THF를 퍼어징시켰다.
그리고나서 이산화탄소 주입을 차단하지만 압력이 주위 압력까지 감소될 때까지 오토클래브의 바닥으로부터 이산화탄소의 배기를 계속했다. 오토클래브를 열고 바스켓 필터 어셈블리를 제거했다. 수집 챔버는 88중량% 회수율에 상당하는 미세 백색 건조 분말로서 트리암시놀론 아세토니드(7.05g)를 함유했다. 미소 침전 생성물의 평균 입자 사이즈는 보정된 광학 현미경에 의해 약 5-10미크론이다.
차트 A

Claims (2)

  1. (1) 미분된 고형물을 액체 담체 용매내에 용해시켜 주입 용액을 형성하고 (2) 단계(1)의 주입 용액을 고형물을 침전히키거나 결정화 시키기에 충분한 부피의 항-용매에 첨가하는 것으로 구성된, 미분 고형물의 제조 방법.
  2. (1) 미분될 고형물을 액체 담체 용매내에 용해시켜 주입 용액을 형성하고 (2) 주입 용액을 살균 필터를 통하여 통과시키고 (3) 항-용매를 살균 필터를 통하여 통과시키고 (4) 단계(1)의 주입 용액을 살균 가압기 내에 고형물을 침전시키거나 결정화시키기에 충분한 부피의 항-용매에 첨가하는 것으로 구성된, 살균 미분 고형물의 제조 방법.
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