DK175208B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af et findelt fast stof - Google Patents

Description

i DK 175208 B1

Den foreliggende opfindelse angår fremgangsmåder til fremstilling af findelte faste pulvere, f.eks. farmaceutiske og tekniske kemikalier eller eksplosivstoffer, som det normalt er vanskeligt at opløseliggøre i vandige medier eller 5 at findele uden ekstensive kemiske eller fysiske behandlinger, f.eks. mikroniserings- eller gentagne formalingsoperationer eller, i tilfælde af eksplosivstoffer, risikofyldte operationer. Nærmere betegnet angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af findelte faste, krystallinske 10 eller amorfe pulvere, hvilken fremgangsmåde involverer de sub- eller superkritiske gasser, men denne fremgangsmåde er ikke begrænset af opløseligheden af det faste stof i den rene superkritiske gas som sådan.

Tilsætning af et normalt flydende anti-opløsningsmid-15 del til en flydende opløsning af et fast stof, der skal udfældes eller opdeles i finere partikler, eller tilsætning af den flydende opløsning, der indeholder det faste stof, der skal udfældes eller opdeles i fine partikler, til det flydende anti-opløsningsmiddel, er en velkendt praksis i 20 kemiske anlæg, der ofte betegnes som “udsaltnings’'-effekten, jfr. Kirk-Othmer's ENCYCLOPEDIA OF CHEMICAL TECHNOLOGY, 3. udg., 7, John Wiley & Sons, Publishers (1979), side 261 i kapitlet med betegnelsen "Crystallization".

Tilsætning af en opløsning af et fast stof opløst i 25 et godt flydende opløsningsmiddel derfor til et forholdsvis stort rumfang af et dårligt flydende opløsningsmiddel er kendt som reguleret eller kontrolleret mikroudfældning og praktiseres i industriel målestok i forbindelse med en række forskellige faste produkter.

30 Anvendelsen af komprimeret superkritisk gas af hensyn til dennes opløselighedseffekt på nogle faste stoffer er også en kendt metode, der er omtalt i US patentskrift nr. 4.263.253 (spalte l), men som har fået mere interesse for nylig til fremstilling af fine pulvere. I deres oversigt 35 over teknologien med hensyn til superkritiske fluida beskriver Paulaitis, M.E. et al., "Supercritical Fluid I DK 175208 B1

I I

I Extraction", Rev. Chem. Eng., 1 (2) (1983), side 179-250, I

genfordelingen af partikelstørrelser af faste stoffer via I

nucleering i superkritiske fluida. V.J. Krukonis, I

"Supercritical Fluid Nucleation of Difficult to Comminute I

I 5 Solids", Paper No. 140f, der er præsenteret på det årlige I

I møde for AIChE, San Francisco, November 1984, indeholder en I

nærmere omtale af dette arbejde. I

I OS patentskrift nr. 4.582.731 er der beskrevet en I

H fremgangsmåde til fremstilling af et findelt fast stof under I

10 anvendelse af et superkritisk fluidum som et opløsningsmiddel I

for det faste stof, der skal findeles, hvilken opløsning I

I derpå ekspanderes i en lavtryks-vakuumatmosfære til hurtig I

adskillelse af det trykaflastede, superkritiske gas-opløs- I

I ningsmiddel fra det faste stof. Dette sidstnævnte arbejde I

15 er yderligere beskrevet i et arbejde af R.C. Peterson et I

al., "Rapid Precipitation .... Supercritical Fluid Solutions; I

The Formation cf Thin Films and Powders", J. Am. Chem. Soc., I

H 108. 2100-2103 (1986). Den direkte anvendelse af ekstraktion I

med et superkritisk fluidum til fremstilling af farmaceutiske I

20 pulvere er beskrevet af K.A. Larson et al., "Evaluation of I

Supercritical .... Industry", Biotech. Prog. 2. (2) (Juni I

I 1986), side 73-82, og uafhængigt deraf af E. Loth et al., _ I

"Properties .... Supercritical Gases", Int. J. Pharm., 32, I

I 265-267 (1986). I

I 25 Alle disse litteratur- og patentbeskrivelser svarer I

I til hinanden, for så vidt som de alle angiver, at den faste I

forbindelse, der skal mikroniseres eller findeles, først I

skal opløses i et egnet superkritisk fluidum. Det super- I

kritiske fluidum indeholdende det opløste stof ekspanderes I

I 30 derefter hurtigt (flashbehandles) til adskillelse af den I

I superkritiske gas fra det faste stof og til udvinding af I

det tørre, mikroniserede pulver. I

Det er også beskrevet i Ber. Bunsenges, Phys. Chem., I

88/ 900 (1984), at komplekse olieagtige, gummiagtige eller I

I 35 i øvrigt højviskose naturlige produkter, f.eks. råt lecithin, I

I kan befris for deres mere flygtige bestanddele ved ekstrak- I

3 DK 175208 B1 tion med en superkritisk gas, hvorved der efterlades uopløseligt materiale i form af et udvindeligt pulver, jfr. også US patentskrift nr. 4.367.178. Dette fænomen udgør grundlaget for alle udludningsoperationer med superkritisk opløsnings-5 middel, hvor f.eks. den uekstraherede masse kan være organisk materiale, f.eks. som ved udludningen af kaffe, jfr. US patentskrift nr. 4.247.570, eller kryderier, jfr. US patentskrift nr. 4.123.559. Såfremt kul ekstraheres med en blanding af superkritisk xylen og tetralin, er den uopløste andel en 10 partikelformig aske, der består af organisk, forkullet masse og uorganiske mineraler, jfr. US patentskrift nr. 4.192.731.

En lignende, men modsat proces er beskrevet i litteraturen, jfr. Chemical Engineering, juli 1981, side 39. Processen betegnes som "GAS" (gas-anti-opløsningsmiddel)-15 -processen og udføres ved tilsætning af et superkritisk fluidum til et i forvejen blandet rumfang af opløst materiale opløst i et organisk, flydende opløsningsmiddel. Efterhånden som det superkritiske fluidum opløses i opløsningen, udfældes det faste stof. Et foredrag, ved hvilket GAS-processen ér 20 blevet beskrevet, blev afholdt ved American Institute of Chemical Engineers’ årlige møde den 29. november 1988 (Gas Recrystallization: A new Proces to Recrystallize Compounds Insoluble in Supercricical Fluids; paper No. 48c).

Udover den ovenfor angivne litteratur kan de følgende 25 patentskrifter være af interesse som illustrerende anvendelser af den ovennævnte baggrundsteknologi.

I US patentskrift nr. 3.981.957 er der beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af et pulver af en polymer med høj massefylde, hvilken fremgangsmåde omfatter smeltning 30 af en termoplastisk polymer til en smelte, blanding af polymersmelten med et opløsningsmiddel og udtømning af blandingen af polymersmelte og opløsningsmiddel gennem en dyse i kontakt med en udblæsningsgas såsom nitrogen. Der findes ingen omtale af anvendelsen af et superkritisk opløsnings-35 middel eller en superkritisk anti-opløsningsmiddel-procedure.

I DK 175208 B1 I

I 4 I

I I US patentskrift nr. 4.012.461 er der beskrevet en I

I fremgangsmåde til fremstilling af polymerpulvere, ved hvilken I

I fremgangsmåde der anvendes et trin til atomisering af en I

I polymeropslæmning i en fordampningszone i nærværelse af en I

I 5 tørrende gas. Der findes ingen omtale af anvendelsen af en I

I superkritisk gas-anti-opløsningsmiddel-procedure. I

I I US patentskrift nr. 4.124.607 er der beskrevet en I

I fremgangsmåde til overførsel af vanskeligt opløselige, op- I

I løselige, sterol-udgangsmaterialer i et fermenteringsmedium I

I 10 ved opløsning af sterolen i et organisk opløsningsmiddel I

I under påfølgende fjernelse af det organiske opløsningsmiddel I

I ved hjælp af varme eller ved hjælp af formindsket tryk. I

I I US patentskrift nr. 4.263.253 er der beskrevet en I

I fremgangsmåde til sterilisation af faste stoffer, f.eks. I

I 15 farmaceutisk aktive bestanddele, ved opløsning af det ik- I

I ke-sterile faste stof i en gas under superkritiske betingel- I

I ser, hvorefter den fremkomne opløsning føres gennem et ste- I

I riliserende filter til tilvejebringelse af en steril blanding I

I af fluid gas og fast stof.

I 20 Disse ovenfor omtalte fremgangsmåder er forskellige I

I fra fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, der I

I omfatter tilsætning af en opløsning af det opløste stof, I

I der skal mikroniseres eller findeles, i et konventionelt I

I flydende opløsningsmiddel, hvorpå denne opløsning sættes I

I 25 til en komprimeret, fordråbet eller superkritisk gasatmos- I

I fære, hvilken gas i det væsentlige er et anti-opløsningsmid- I

I del eller et ikke-opløsningsmiddel for det faste stof, der I

I skal mikroniseres eller findeles som et fast stof. Endvidere I

I er de ovenfor beskrevne fremgangsmåder, med undtagelse af I

I 30 GAS-processen, der er beskrevet i Chemical Engineering fra I

I juli 1989, der omfatter anvendelsen af superkritiske eller I

I fordråbede gasser, begrænsede i deres anvendelse til faste I

I stoffer, der er opløselige i den superkritiske gasatmosfære. I

I Imidlertid er mange farmaceutiske præparater, landbrugske- I

I 35 mikalier, kommercielle kemikalier, finkemikalier, nærings- I

I middelprodukter, fotografiske kemikalier, farvestoffer, I

5 DK 175208 B1 eksplosivstoffer, malingsbestanddele, polymere eller kosmetiske materialer og andre faste materialer, som skal yderligere findeles, ikke særligt opløselige i de almindelige og til en rimelig pris opnåelige superkritiske gas-opløs-5 ningsmidler, f.eks. carbondioxid, nitrogenoxid, ethylen og fluoroform.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal tilvejebringe en løsning på problemet i forbindelse med behandling af faste stoffer, navnlig sådanne, der ikke er tilstrækkeligt 10 opløselige i et almindeligt superkritisk eller fordråbet, gasformigt opløsningsmiddel til fremstilling af store mængder af faste stoffer, der skal findeles, f.eks. farmaceutiske præparater, landbrugskemikalier, kommercielle kemikalier, finkemikalier, næringsmiddelprodukter, fotografiske kemika-15 lier, farvestoffer, eksplosivstoffer, malingsbestanddele, polymere eller kosmetiske materialer.

Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af et findelt fast stof, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man 20 (1) opløser det faste stof, der skal findeles, i et flydende bærer-opløsningsmiddel til dannelse af en injektionsopløsning og (2) sætter injektionsopløsningen fra trin (1) til et rumfang af anti-opløsningsmiddel, der er tilstrækkeligt til 25 udfældning eller krystallisation af det faste stof.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af et sterilt, findelt fast stof, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man (1) opløser det faste stof, der skal findeles, i et 30 flydende bærer-opløsningsmiddel til dannelse af en injektionsopløsning , (2) leder injektionsopløsningen gennem et steriliserende filter, (3) leder et anti-opløsningsmiddel gennem et steri-35 liserende filter og

I DK 175208 B1 I

I I

I (4) sætter injektionsopløsningen fra trin (1) til et I

I rumfang af anti-opløsningsmiddel, der er tilstrækkeligt til I

I udfældning eller krystallisation af det faste stof i en I

I steriliseret trykbeholder. I

5 Opfindelsen illustreres nærmere på tegningen, på I

I hvilken fig. 1 viser en skitseplan og et bloksymbolbillede I

I af et typisk apparat, der kan anvendes til udøvelse af frem- I

I gangsmåden ifølge opfindelsen. I

I Opfindelsen vedrører en fremgangsmåde til fremstilling I

I 10 af et findelt fast stof, der betegnes eom "mikroudfældning I

I fra en komprimeret gas", eller blot "gas-mikroudfældning". I

I De anvendelige faste stoffer, der skal findeles ved I

I fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, omfatter I

I næsten ethvert fast materiale, der skal findeles i den faste I

I 15 tilstand, og som kan opløses i et eller andet flydende bæ- I

I rer-opløsningsmiddel. Anvendelige faste stoffer omfatter I

f.eks. et farmaceutisk præparat, et landbrugskemikalie, I

I kommercielle kemikalier, finkemikalier, næringsmiddellbe- I

I standdele, fotografiske kemikalier, farvestoffer, eksplosiv- I

20 stoffer, malingsbestanddele, polymere eller kosmetiske pro- I

I dukter. Det foretrækkes, at det faste stof er et farmaceutisk I

I præparat (såvel receptpligtige som ikke-receptpligtige læge- I

I midler). Det foretrækkes, at det farmaceutiske præparat er I

I et steroid, en benzodiazepin, en penicillin eller en cepha- I

I 25 losporin. De foretrukne steroider er de, der har den følgende I

I almene formel I

I p*21 I

I =0 I

I -^17 I

I 30 RUv ^ I

I (steroid) I

I I

N y I

I *» I

I 35 »/ ·. i

I 5 II *7 I

I ** I

7 DK 175208 B1 i hvilken (A-I) Rxo er a“R10-l:^“CH3* hvor R10-l °9 R5 tilsammen betyder “CH2"®2”^-^= eller —CH—CH—CO—CH=, (A-II) Rio °9 r5 tilsammen betegner =CH-CH=COH-CH=,

5 r6 betyder cr-Rg..!:/9-H, hvor Rg_3 er -H, -F

eller -CH3, r7 betyder -H eller -S-CO-CH3,

Rg betyder -H, -F, -Cl eller -Br, r13 betyder =0 eller α-Η:/ϊ-0Η, 10 Rx6 betyder a-Ri6-l;/3^16-2 » hvor R16-l er -H, OH eller -CH3/ og hvor R16-2 er ”H eller -CH3, idet en af substituenterne R16_! eller Ri6-2 er r17 er -H, -CO-R17_lf hvor Ri7-i er Cj^-Cg-al-15 kyl, og r2i er -Cl, -OH eller -0-C0-R2i-i» hvor R21-1 er -alkyl, idet når Ηχβ-ι betydrr -OH, og når R17 betyder -H, kan de to grupper danne et acetonid.

20 Eksempler på farmaceutiske præparater omfatter tri- amcinolon-acetonid, triamcinolon, dexamethason, dixameth-ason-natriumphosphat, methylprednisolon-acetat, hydrocortisone, hydrocortisone-acetat, medroxyprogesteron-acetat, isoflupredon-acetat, alprazolam, triazolam, penicillin, 25 glyburid, ampicillin, ibuprofen, spectinomycin, erythromycin, flurbiprofen og deres salte.

Eksempler på kommercielle kemikalier omfatter nylon, polystyren, benzoesyre, benzenhexachlorid og paraffinvoks. Eksempler på finkemikalier omfatter citronsyre, dichlorbenz-30 idin og benzophenon. Eksempler på næringsmiddelprodukter omfatter kakao og mælkepulver. Eksempler på eksplosivstoffer omfatter plastiske eksplosivstoffer, trinitrotoluen (TNT) og andre militære ammunitionsprodukter. Eksempler på landbrugskemikalier er herbicider og insecticider.

35 Det faste stof, der skal findeles, opløses først i et egnet flydende bærer-opløsningsmiddel. Det flydende bærer-

I DK 175208 B1 I

I I

-opløsningsmiddel udvælges på basis af dets evne til at I

I opløse det faste stof, der skal findeles, dets blandbarhed I

I med et anti-opløsningsmiddel, toksicitet, omkostninger og I

I andre faktorer. Den resulterende opløsning af fast stof I

I 5 opløst i det flydende bærer-opløsningsmiddel betegnes som I

I injektionsopløsningen. I

I Det flydende bærer-opløsningsmiddel er et konven- I

I tionelt flydende opløsningsmiddel (ved omgivelsernes betin- I

I gelser), i hvilket det faste stof, der skal findeles, er I

10 ganske opløseligt. Desuden må det flydende opløsningsmiddel I

I være i besiddelse af i det mindste delvis blandbarhed med I

anti-opløsningsmidlet. De fleste organiske opløsningsmidler I

I er i det mindste partielt blandbare med de fleste anti-op- I

I løsningsmidler. Vand er kun i ringe opløseligt i anti-opløs- I

15 ningsmidlet carbondioxid og endnu mindre opløseligt i ethan, I

og derfor må, omend vand kan anvendes som et flydende bærer- I

I -opløsningsmiddel, forholdet mellem anti-opløsningsmiddel I

I og injektionsopløsning holdes meget højt til hindring af I

dannelsen af en vandrig fase, i hvilken en ekscessiv mængde I

I 20 findelt, fast opløst produkt forbliver opløst. I

I almindelighed vælges det flydende bærer-opløsnings- I

I middel med henblik på høj opløselighed for det faste stof, I

I der skal findeles, blandbarhed med det anvendte anti-opløs- I

I ningsmiddel, lav toksicitet, forholdsvis høj flygtighed, I

I 25 ikke-korrosivitet over for apparaturet og forholdsvis lav I

I viskositet af hensyn til let injektion. Det vil forstås, at I

I der for hvert bestemt fast stof findes forskellige foretrukne I

I flydende bærer-opløsningsmidler, der let kan bestemmes, I

I hvilket er velkendt for fagfolk på området. Et foretrukkent I

I 30 flydende bærer-opløsningsmiddel for ethvert partikelformigt I

I faststof, der skal findeles, opfylder de ovennævnte kriterier I

I og giver også en acceptabel partikelstørrelse, krystalform I

I og lave restopløsningsmiddelniveauer i det findelte faste I

produkt, således at det bestemte faste stof kan mikroudfæl- I

I 35 des. Egnede flydende bærer-opløsningsmidler omfatter et- I

9 DK 175208 B1 hvert organisk opløsningsmiddel, der kan opløse det materiale, der skal være opløst, og blandinger deraf.

I almindelighed er der ingen foretrukne flydende bærer-opløsningsmidler, eftersom hvert fast stof har forskel-5 lige opløselighedskarakteristika. Hvert fast stof vil snarere have dets egne foretrukne flydende bærere. Gængse flydende bærer-opløsningsmidler omfatter følgende: alkoholer med formlen Ra-0H, hvor Ra betyder Cf-Cg-al-kyl eller phenyl-CH2; 10 ethere med formlen Rj^-O-Rj,, hvor Rj> og Rc er ens eller forskellige og betyder Cf-C4-alkyl, idet dog det totale antal car bona tomer ikke kan være højere end 6, og hvor Rj-, og Rc sammen med det tilknyttede oxygenatom kan danne en heterocyclisk ring bestående af 5-8 atomer; 15 ketoner med formlen R^-CO-Rg, hvor R^ og Re er ens eller forskellige og betyder -H eller Cf-C4-alkyl, idet dog (1) Rd og Re ikke begge kan betegne -H, og idet (2) det totale antal carbonatomer ikke kan være højere end 6; amider med formlen Rf-CO-NRgRft, hvor Rf betyder -H, 20 -CH3 eller -C2H5, og Rg og R^ er ens eller forskellige og betyder -H, -CH3 eller -C2H5, idet dog kun en af substituen-terne Rg eller R^ kan være -H, når Rf betegner -CH3 eller -c2h5; estere med formlen Rf-CO-O-Rj, hvor Rf betyder Cf-C4-25 -alkyl, og Rj betyder -H eller Cf-C4-alkyl; aromatiske forbindelser, f.eks. benzen, der eventuelt er substitueret med et eller to chloratomer eller med en eller to methylgrupper; forbindelser af methantypen med formeln C(R]c)4, hvor 30 Rfc er ens eller forskellige og betyder-H eller -Cl; ethan, der eventuelt er substitueret med 1-3 chloratomer; ethen, der eventuelt er substitueret med 1-3 chloratomer ; 35 carbonhydrider med formlen CH3-(CH2)nl-CH3, hvor nf betyder 2-6, der eventuelt er substitueret med 1-4 chlorato-

I DK 175208 B1 I

I 10 I

I mer; freonprodukter; CH3-CN, glym og blandinger deraf. Spe- I

I cifikke flydende bærer-opløsningsmidler omfatter methanol, I

I ethanol, n- og isopropanol, n-, sek.- og tert.butanol, pen- I

I tanoler, hexanoler, heptanoler, benzylalkohol, tetrahydro- I

I 5 furan, diethylether, methyl-tert.butylether, formamid, di- I

I methylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, acetone, methylethyl- I

I keton, pentan, hexan, heptan, octan, cyclopentan, benzen, I

I toluen, xylen, pyridin, methylenchlorid, chloroform, carbon- I

I tetrachlorid, chlormethan, ethylendichlorid, butylchlorid, I

I 10 trichlorethylen, 1,1,2-trichlortrifluorethandioxan, chlor- I

I benzen, ethylacetat, butylacetat, acetonitril, glym og bian- I

I dinger deraf. I

I Det anti-opløsningsmiddel, der skal anvendes, udvælges

I på basis af flere faktorer, blandt hvilke én af de mest I

I 15 betydningsfulde er en lav opløselighed af det rene faste I

I stof, der skal findeles, i anti-opløsningsmidlet, og en høj I

I opløselighed af det flydende bærer-opløsningsmiddel i an- I

I ti-opløsningsmidlet. Det valgte anti-opløsningsmiddel udvæl- I

I ges til minimering af omkostningerne, maksimering af pro- I

I 20 duktudbyttet, minimering af toksiciteten samt på basis af I

I andre eksperimentelle aspekter, f.eks. dannelse af den kor- I

I rekte krystalform og let fjernelse fra det krystallinske I

I faste stof, idet der bør gøres brug af det optimale ikke- I

I -opløsningsmiddel for det faste stof, der findeles. Det I

I 25 valgte anti-opløsningsmiddel er et sådant, der er i det I

I mindste delvis, fortrinsvis fuldstændig blandbart med det I

I flydende bærer-opløsningsmiddel over et tryk- og temperatur- I

I område, der er relevant under udførelsen af fremgangsmåden. I

I Anti-opløsningsmiddel refererer til en gas, der ek- I

I 30 sisterer ved en temperatur, der er lig med eller højere end I

I den kritiske temperatur for den rene gas, og ved et tryk, I

I der er lig med eller højere end det kritiske tryk for den I

I rene gas. Betegnelsen "anti-opløsningsmiddel" omfatter derfor

I superkritiske fluida, komprimerede, fordråbede gasser samt I

I 35 tætte dampe. Eftersom der vælges et anti-opløsningsmiddel, I

I der udviser en ringe ligevægtsopløselighed for det faste I

11 DK 175208 B1 stof, der skal mikrofældes, er anti-opløsningsmidlet et ikke-opløsningsmiddel ved processen. Eftersom opløseligheden af ethvert fast stof i et anti-opløsningsmiddel er en funktion af både temperaturen og trykket for det superkritiske 5 fluidum (T i Tc og P j Pc) , kan optimale udbytter af findelt fast stof opnås ved regulering af enten temperaturen eller trykket af anti-opløsningsmidlet. Det er kendt, at lavere fluidum-temperaturer favoriserer lavere opløselighed for opløst stof. Fremgangsmåden kan således gennemføres roed 10 gode resultater, såfremt temperaturen af anti-opløsningsmidlet er mindre end den kritiske temperatur for anti-opløsningsmidlet, men trykket er større end det tilsvarende damptryk af gassen ved den valgte driftstemperatur. Under disse betingelser betegnes det superkritiske fluidum som en kom-15 primeret, fordråbet gas, hvilket til tider også betegnes som en næsten kritisk væske (ca. 0,8 Tc < T < Tc og P > pvapj e Termodynamisk set er dette kriterier for den flydende tilstand. Endvidere fungerer fremgangsmåden også, omend generelt ikke så godt, såfremt anti-opløsningsmidlet er i 20 den tætte dampfase (T < Tc og Ρ < Pc), men eksempelvis injektion af injektionsopløsningsmidlet i en lavtryksdamp (T < Tc) eller en lavtryksgas (T > Tc) frembringer ikke tilfredsstillende findelt fast stof, eftersom anti-opløsningsmidlet ikke er i stand til hurtigt at diffundere ind i strøm-25 men af kolliderende injektionsopløsningsmiddel og derfor ikke i stand til hurtigt at opløseliggøre det flydende bæreropløsningsmiddel .

Anti-opløsningsmidler omfatter superkritiske fluida, komprimerede, fordråbede gasser og tætte dampe.

30 Anvendelige anti-opløsningsmidler omfatter carbon dioxid, ethan, ethylen, nitrogenoxid, fluoroform (CHF3), dimethylether, propan, butan, isobutaner, propylen, chlor-trifluormethan (CC1F3), svovlhexafluorid (SF6), bromtriflu-ormethan (CBrF3), chlordifluormethan (CHC1F2), hexafluoreth-35 an, carbontetrafluorid og blandinger deraf.

I DK 175208 B1 I

I 12 I

I Foretrukne anti-opløsningsraidler omfatter carbon- I

I dioxid, ethan, ethylen og CCIF3, idet carbondioxid især I

I foretrækkes. I

I Det faste stof, der skal findeles, opløses i det I

I 5 flydende bærer-opløsningsmiddel til dannelse af en injek- I

I tionsopløsning, der i almindelighed er sammensat af en svagt I

I mindre end mættet koncentration af det faste stof i det I

I flydende bærer-opløsningsmiddel ved den temperatur, ved I

I hvilken injektionsopløsningen skal holdes. Denne temperatur I

I 10 vælges i almindelighed som omgivelsernes temperatur (20-25°C) I

I af hensyn til en bekvem operation, men injektionsopløsnin- I

I gen kan fremstilles og holdes ved højere eller lavere tem- I

I peraturer end omgivelsernes temperatur, såfremt dette ønskes. I

I Grunde til at anvende andre temperaturer end omgivelsernes I

I 15 temperaturer omfatter den højere opløselighedsbelastning af I

I det faste stof i det flydende bærer-opløsningsmiddel ved I

I * højere eller lavere temperaturer, hvorved hastigheden for I

I dannelsen af findelt, fast produkt forøges, eller at injek- I

I tionsopløsningsmiddel-temperaturen påvirker partikelstørrel- I

I 20 sen, krystalformen eller -dannelsen, restopløsningsmiddel- I

I indholdet eller andre fysiske egenskaber af det til slut I

I fremstillede, findelte faste stof. Omend det flydende bærer- I

I opløsningsmiddel kan være mættet med fast stof (nu opløst), I

I foretrækkes det i almindelighed at injicere en smule mindre I

I 25 end mættede injektionsopløsninger, eftersom denne betingelse I

I minimerer tilstopningen af porøse filtere, reguleringsven- I

I tiler og andet procesudstyr, gennem hvilket injektionsopløs- I

I ningen strømmer forud for injektionen i anti-opløsningsmid- I

I let. I

I 30 Injektionsopløsningen sættes derpå til et forholdsvis I

I stort rumfang af anti-opløsningsmidlet, der under fremgangs- I

I mådebetingelserne er et superkritisk fluidum, en fordråbet, I

I komprimeret gas eller en tæt damp. Ved den sædvanlige ar- I

bejdsmetode pumpes injektionsopløsningen ind i en omrørt I

I 35 autoklav indeholdende det komprimerede ant i-opløsningsmiddel. I

I Når injektionsopløsningen (flydende bærer-opløsningsmiddel I

DK 175208 B1 13 indeholdende opløst fast stof) kommer i kontakt med anti-opløsningsmidlet, permeeres injektionsopløsningen hurtigt med anti-opløsningsmidlet ved den normale binære diffusionsproces. Eftersom opløseligheden af det faste stof er meget 5 mindre i anti-opløsningsmidlet end i det flydende bærer--opløsningsmiddel, udfældes det opløste faste stof fra blandingen af anti-opløsningsmiddel og flydende bærer-opløsningsmiddel hurtigt efter, at kontakten er etableret. Eftersom kontakten, blandingen og diffusionen finder sted i henhold 10 til en hurtig tidsskala, udfældes det faste stof fra blandingen i form af små, fine partikler, såfremt kontakten gøres langsommere (således som dette kunne opnås ved langsom tilsætning af anti-opløsningsmiddel til et i forvejen bestemt rumfang af opløsning indeholdende flydende bærer-opløsnings-15 middel og opløst fast stof), ville man forvente dannelse af større partikler af udfældet fast stof på grund af den forøgede tid for god opløselighed, der er tilgængelig for kinetisk reguleret krystalvækst. Ved langsomme krystallisationer dannes der i almindelighed større krystaller end ved hurtige 20 udfældninger.

Efter at en ønsket mængde injektionsopløsningsmiddel er blevet sat til anti-opløsningsmidlet, skal det udfældede, findelte faste stof (produkt) adskilles fra det under tryk stående anti-opløsningsmiddel-raffinat. Dette raffinat er 25 en homogen blanding af for det meste anti-opløsningsmiddel indeholdende typisk 2-10 vægt% flydende bærer-opløsningsmid del. Det er således af betydning, at det flydende bærer--opløsningsmiddel er blandbart med anti-opløsningsmidlet ved alle driftstemperaturer og -tryk, der forekommer ved 30 behandlingen, medens raffinatet stadig er i kontakt med det findelte, faste produkt, såfremt der nås en temperatur, et tryk eller en sammensætning, der bevirker, at der dannes en anden flydende bærer-ropløsningsmiddel-rig fase i raffinatet, kan findelt, fast produkt selektivt genopløses i denne fase 35 og kan muligvis ikke genvendes i findelt, fast tilstand. Tofase-gas- eller -væske-dannelse (en tredje fase er den

I DK 175208 B1 I

I 14 I

I faste fase) kan tolereres i blandingen, såfremt det findelte, I

I faste stof stadig kun er svagt opløseligt i begge faser. I

I Opsamling af det findelte, faste produkt udføres I

I hensigtsmæssigt ved sigtning af det faste stof ved en sigte- I

I 5 filtreringsoperation. Blandingen af anti-opløsningsmiddel, I

I flydende bærer-opløsningsmiddel og findelt, fast fældning I

I tvinges til at strømme gennem et posefilter med fin porøsi- I

I tet, der er anbragt ved bunden af fældningskammeret, medens I

I det stadig er under fuldt driftstryk. Det findelte, faste I

I 10 produkt tilbageholdes af posefilteret, medens anti-opløs- I

I ningsmiddel-raf f inatet let passerer gennem laget af opsamlet I

I fast stof og sigtefilteret, inden det aftappes fra bunden af I

I fældningskammeret i form af klaret filtrat. Den lave vis- I

I kositet og lave overfladespænding for anti-opløsningsmidlet I

I 15 er specielt fordelagtig i forbindelse med høje filtrerings- I

I hastigheder gennem et pakket lag af små partikler i modsæt- I

I ning til filtreringshastigheden for konventionelle flydende I

I opløsningsmidler med deres iboende højere viskositeter og I

I overfladespændingseffekter. Ved dette filtreringsaspekt I

I 20 frembyder superkritisk fluidum-mikrofældning den fordel, at I

I der opnås en høj filtreringshastighed, der almindeligvis I

I ikke iagttages ved konventionel væske-mikroudfældning, navn- I

I lig når vand anvendes som det konventionelle anti-opløsnings- I

I middel, hvilket er den gængse praksis. I

I 25 Det foretrækkes at udøve den her omhandlede frem- I

I gangsmåde på kontinuerlig måde. I dette tilfæle tvinges I

I anti-opløsningsmidlet og injektionsopløsningen ind i ud- I

I fældningskammeret, og filtreret raffinat strømmer ud af I

I kammeret fra nedstrømssiden af posefiltreringsorganet med I

I 30 en sådan reguleret hastighed, at kammertrykket forbliver i I

I det væsentlige konstant i tiden. Når en tilstrækkelig mængde I

I fast opløst materiale, der er opløst i det flydende bærer- I

I -opløsningsmiddel, er blevet tilsat således, at filtrerings- I

I posen vides at være fuld af fast produkt, standses indtags- I

I 35 strømmen af injektionsopløsning temporært, medens rent an- I

I ti-opløsningsmiddel vedbliver at strømme ind og ud af ud- I

15 DK 175208 B1 fældningskammeret ved driftstrykket, således at udfældnings-kammeret skylles for anti-opløsningsmiddel indeholdende blandbart bærer-opløsningsmiddel. Efter at nogle få opholdsrumfang af rent anti-opløsningsmiddel er tvunget gennem kam-5 meret, aflukkes anti-opløsningsmiddel-indtaget, medens ned-strøms-ventilationen af anti-opløsningsmiddel fortsætter.

Denne operation formindsker kammertrykket til omgivelsernes tryk, således at kammeret kan åbnes, og filtreringsposen, der indeholder findelt produkt, der er fast, kan fjernes.

10 Et fuldstændig tørt, fritstrømmende, findelt fast stof fås herved. Anvendelsen af vakuum i forbindelse med udfældningskammeret forud for åbningen kan lette den fuldstændige fjernelse (afgasning) af resterende anti-opløsningsmiddel og/-eller resterende flydende bærer-opløsningsmiddel fra det 15 findelte, faste produkt. Strømning af nitrogen eller en anden indifferent gas med lavt tryk gennem det trykaflastede kammer inden åbningen letter også den fuldstændige fjernelse af anti-opløsningsmidlet, der kan adsorberes på det faste produkt.

20 Ved en batch-mikr of ældningsoper at ion, hvor der ikke tilvejebringes nogen udgangsstrøm fra nedstrømssiden af filtreringsposen eller -kurven, kan andre faktorer øve indflydelse på den logiske afslutning af mikrofældningsprocessen udover den fuldstændige fyldning af produktopsamlingskurven 25 eller -posen. Batch-operationen er typisk begrænset af den kendsgerning, at efterhånden som flydende bærer-opløsningsmiddel samles i fældningskammeret, forøges opløseligheden af det findelte, faste produkt også i blandingen af flydende bærer-opløsningsmiddel og anti-opløsningsmiddel, op til et 30 punkt, hvor en signifikant mængde ønsket produkt vil være opløseligt i raffinatet og derfor ikke opsamlet i filtreringskurv- eller -pose-anordningen. Endvidere vil trykket i kammeret, når injektionsopløsning kontinuerligt tvinges ind i fældningskammeret til frembringelse af en batch-mikrofæld-35 ning, kontinuerligt stige, hvilket kan kræve afslutning af

I DK 175208 B1 I

I 16 1

I batch-operationen, således at maksimalt tilladelige trykope- I

I rationsgrænser over for apparaturet ikke overskrides. I

I Andre rimelige metoder til trykaflastning og opsamling

I af findelt fast produkt kan anvendes enten ved batch-opera- I

I 5 tionerne eller ved kontinuerlige operationer, men herved I

I begrænses den foreliggende opfindelses omfang ikke, eftersom I

I den primære virkning af fremgangsmåden består i, at man I

I tilvejebringer kontakt mellem et fast stof, der er opløst i I

I et godt flydende bærer-opløsningsmiddel, med et anti-opløs- I

I 10 ningsmiddel, hvorved der tilvejebringes et isolerbart, fin- I

I delt fast produkt, der er i besiddelse af nyttige og for- I

I delagtige egenskaber. En sådan alternativ metode til opsam- I

I ling kunne bestå i ikke at opsamle det faste produkt i en I

I sigtefilterkurv eller -pose inden i blandings- og fældnings- I

I 15 kammeret, men at lade opslæmningen af mikrofældet produkt I

I og anti-opløsningsmiddel passere gennem en udgangskanal, I

I der forgrener sig i to særskilte filtrerings-opsamlings-an- I

I ordninger, således at man med et korrekt ventilarrangement

I kan trykaflaste et opsamlingskurveaggregat og tømme det, I

I 20 medens det andet opsamler det kontinuerligt udfældede faste I

I produkt. På denne måde behøver der ikke at foregå intermit- I

I terende suspension af blandings- og fældningsoperationen i I

I blandingskammeret til opnåelse af udtømning af det opsamlede I

I produkt, og der vil kunne udføres en fuldt ud kontinuerlig I

I 25 anti-opløsningsmiddel-mikrofældningsproces. I

I Der foreligger driftsbetingelser, når det faste stof I

I er opløst i det flydende bærer-opløsningsmiddel i en udstræk- I

I ning på fra ca. 1 til ca. 100% mætning for det pågældende I

I faste stof i det pågældende flydende bærer-opløsningsmiddel, I

I 30 idet der foretrækkes en mængde fra ca. 50 til ca. 95%, navn- I

I lig fra ca. 70 til ca. 95 vægt%. I

I Eventuelt kan processen om ønsket udføres under ste- I

I rile betingelser til frembringelse af et findelt, sterilt I

I krystallinsk eller pulverformigt produkt ved anvendelse af I

I 35 et sterilisationsfilter (f.eks. et 0,2 μιη-filter i gennem- I

I snitlig porestørrelse) i de ledninger, der som vist på teg- I

17 DK 175208 B1 ningen ferer til en autoklav 1. Eksempelvis kan opløsningen af opløst materiale og bærer-opløsningsmiddel sterilfiltreres ved at føre den pågældende opløsning fra en opløsningsføde-tank 3 gennem et sterilisationsfilter 14 og ved at lede den 5 komprimerede, fordråbede eller superkritiske gas fra en gasopbevaringstank 7 gennem et sterilisationsfilter 15 forud for blandingen af de respektive komponentopløsnings- og -gasstrømme i en steriliseret trykbeholder 1.

De i det følgende angivne definitioner og forklaringer 10 gælder for de udtryk, der forekommer i den foreliggende beskrivelse med patentkrav.

Alle temperaturer er angivet i celsiusgrader.

THF betegner tetrahydrofuran.

DMF betegner dimethylformamid.

15 CC>2 betegner carbondioxid.

"Raffinat" betegner den opløsning eller blanding, der dannes indeholdende det flydende bærer-opløsningsmiddel opløst i anti-opløsningsmidlet med en ringe mængde eller intet opløst fast stof (opløst materiale).

20 "Farmaceutisk præparat" refererer til og omfatter såvel receptpligtige som ikke-receptpligtige lægemidler.

"Farmaceutisk acceptabel" refererer til de egenskaber og/eller stoffer, der er acceptable for en patient ud fra et farmakologisk og/eller toksikologisk synspunkt, samt for 25 den fremstillende farmaceutiske kemiker ud fra et fysisk-ke-misk synspunkt med hensyn til sammensætning, formulering, stabilitet, patientaccept og biotilgængelighed.

Når der anvendes opløsningsmiddelpar, angives forholdene mellem opløsningsmidlerne efter rumfang pr. rumfang.

30 Når opløseligheden af et fast stof i et opløsningsmid del anvendes, er forholdet mellem det faste stof og opløsningsmidlet angivet efter vægt pr. rumfangsenhed.

I DK 175208 B1 I

I 18 I

I Nøjagtig termo- I

I Betegnelse Ρ,Τ-betingelser dynamisk tilstand I

I 5 Superkritisk T £ Tc & P > Pc fluidum I

I Komprimeret T < Tc & P > pvaP væske I

I fordråbet gas I

I Tæt damp T < Tc & P < pvaP gas (damp) I

I 10 KkRf»wmler I

I Det antages, at en fagmand på området uden yderligere I

I angivelser, men ved benyttelse af den foreliggende beskri- I

I velse, kan udøve den foreliggende opfindelse i fuldt omfang. I

I De følgende detaljerede eksempler beskriver, hvorledes man I

I 15 kan fremstille de forskellige forbindelser og/eller udføre I

I de forskellige fremgangsmåder ifølge opfindelsen, og disse I

I eksempler skal blot tjene som illustration og begrænser I

I ikke på nogen måde den foreliggende opfindelses omfang. I

I Fagfolk på området vil straks være klar over, at der fore- I

20 findes en række passende variationer fra de anvendte proce- I

I durer, såvel med hensyn til reaktanter som med hensyn til I

I reaktionsbetingelser og reaktionsmetoder. I

I Eksempel 1 I

I 25 Batch-krvstallisation I

I Der fremstilles en opløsning af 6,5 g triamcinolon- I

I -acetonid i 140 ml THF. I

Uafhængigt heraf og under henvisning til fig. 1 på I

I tegningen fyldes en 2 liters autoklav 1 med carbondioxid I

I 30 ved 24°C, og ved hjælp af diaphragmakompressoren komprimeres I

I væsken i autoklaven til et tryk på 100 bar. Omrøringselemen- I

I tet 2 aktiveres derefter (kraftkilden er ikke vist på teg- I

I ningen). 50 ml-beholderen 3 fyldes med THF/triamcinolon- I

I -acetonid-opløsningen. Til tiden 0 aktiveres højtryksmåle- I

I 35 pumpen, der begynder at levere THF-steroid-opløsningen til I

I det omrørte carbondioxid med en strømningshastighed på 7 I

I ml/minut. Efter 5 1/2 minuts forløb er der tilført 39 ml I

19 DK 175208 B1 THF/steroid-opløsning, og målepumpen standses momentant. Tilsætningsbeholderen genfyldes med mere THF/steroid-opløsning, og målepumpen aktiveres igen. Efter 12 1/2 minuts forløb er tilsætningsbeholderen igen næsten tom, hvorfor 5 tilmålingspumpen slås fra. Der føres en samlet mængde på 4,0 g triamcinolon-acetonid til autoklaven. Trykket i autoklaven 1 aflastes ved langsom udluftning af den indeholdte carbondioxid/THF-højtryksvæskeblanding gennem bundventilen 5 af autoklaven (den udskyllede gas af luftes til atmosfæren).

10 Der foretages derefter en vask af krystallerne ved genfyldning af autoklaven med flydende carbondioxid og anbringelse af beholderen under et tryk på 60 bar, idet der omrøres i 10 minutter, hvorefter trykket aflastes gennem bundventilen 5. Omrøreren 2 deaktiveres derefter. Igen udluftes carbon- 15 dioxidet gennem bundventilen 5. Toppen 8 af autoklaven fjernes derpå, og filterkurven eller -posen 9 udtages. Ca. l g fint, hvidt pulver sidder fast på siderne af filterkurven eller -posen og dækker det meste af 10 μπι-bundfilterpladen 10 i et tyndt lag.

20 Ved undersøgelse af pulveret med et kalibreret lys mikroskop viser det sig, at de fleste af de individuelle partikler er af en størrelse på mindre end 10 μπι, idet nogle få er så store som 20-30 μιη. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Eksempel 2 2

Kontinuerlig mikrofældnina 3

Dette er den foretrukne fremgangsmåde. Der kan frem 4 stilles signifikant mere produkt pr. operation.

5

En mindre end mættet injektionsopløsning fremstilles 6

ved opløsning af triamcinolon-acetonid (8,0 g) i 250 ml THF

7 ved 20-25eC. Autoklaven 1 med filtreringskurven eller -posen 8 anbragt på plads sættes derpå under tryk med CO2 ved hjælp 9 af kompressoren 11 til et tryk på 110 bar og opvarmes til 10 49°C, idet der omrøres med en hastighed på 2.200 omdr./minut.

11

Tilsætningsbeholderen 3 fyldes med triamcinolonacetonid/THF--injektionsopløsningen i en mængde på 250 ml. Bundventilen

I DK 175208 B1 I

I 20 1

I 5 på autoklaven åbnes derpå, og 0(½ tillades at komme ind I

I og aflufte fra bunden, idet autoklavtrykket holdes konstant I

I ved 110-111 bar ved hjælp af tilbagetryksregulatoren 12. I

I Når det rene carbondioxid strømmer med en konstant I

I 5 hastighed på ca. 30 g/minut, aktiveres højtryks-målepumpen I

I 4, hvorved man tvinger den 20-25°C varme THF/triamcinolon- I

I -acetonid-injektionsopløsning ind i autoklaven 1 med en I

I kontant hastighed på 6,8 ml/minut. Injektionen fortsættes i I

I 34 minutter, indtil ca. 230 ml injektionsopløsning er sat I

I 10 til 0,90 kg kontinuerlig strømmende carbondioxid. Injektions- I

I opløsnings-tilsætningen standses derpå, men ca. 0,2 g rent I

I carbondioxid ved 49°c og et tryk på 110 bar tillades at I

I strømme gennem autoklavkammeret og opsamlet fast produkt I

I til skylning af kammeret for resterende THF. I

I 15 Carbondioxid-indtaget aflukkes derefter, men carbon- I

I dioxid-afluftningen fortsættes fra bunden af autoklaven, I

I indtil trykket er formindsket til omgivelsernes tryk. Auto- I

I klaven åbnes, og kurve- eller posefilteranordningen fjernes. I

I Opsamlingskammeret indeholder triamcinolon-acetonid i form I

I 20 af et fint, hvidt tørt pulver i en mængde på 7,05 g, der I

I svarer til en udvinding på 88 vægti. Den gennemsnitlige I

I partikelstørrelse af det mikrofældede produkt er ca. 5-10 I

I μm, målt ved kalibreret lysmikroskopi. I

Claims (16)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et findelt fast stof, kendetegnet ved, at man (1) opløser det faste stof, der skal findeles, i et 5 flydende bærer-opløsningsmiddel til dannelse af en injektionsopløsning og (2) sætter injektionsopløsningen til et rumfang af anti-opløsningsmiddel, der er tilstrækkeligt til udfældning eller krystallisation af det faste stof, 10 hvorhos anti-opløsningsmidlet er et superkritisk fluidum, en komprimeret, fordråbet gas eller en tæt damp.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det faste stof er et farmaceutisk præparat, et landbrugskemikalie, et kommercielt kemikalie, et finke- 15 mikalie, et næringsmiddelprodukt, et fotografisk kemikalie, et farvestof, et eksplosivstof, en malingsbestanddel, en polymer eller en kosmetisk materiale.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det faste stof er et farmaceutisk præparat.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg net ved, at det farmaceutiske præparat er et steroid, en benzodiazepin, et penicillin eller cephalosporin.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendete g- n e t ved, at det farmaceutiske præparat er et steroid med 25 formlen — R21 =0 ..•<117 *6 9 I DK 175208 B1 I I 22 I I i hvilken enten R10 betyder a-R2o-i , og Rio-l R5 I I tilsammen betegner -CH2-CH2-CO-CH= eller -CH=CH-CO-CH=, eller I I R10 og R5 tilsammen betegner =CH-CH-COH-CH=, I I R6 betegner H:H, a- F:/3-H eller a:-CH3 :/3-H; I I 5 R7 betegner H eller -S-CO-CH3, I I R9 betyder H, F, Cl eller Br, I I R22 betyder =0 eller α-Η:/?-0Η, I I R16 betyder H:H, a-0H:/?-H, a-CH3:/3-H eller a-H:/3-CH3, I I R17 betyder H eller -CO-(C^-Cs-alkyl), og I I 10 R21 betyder Cl, OH eller -0-C0-(C1-C3-alkyl), eller et ace- I I tonid deraf, når R^g er a-OH: β-H, og R17 betegner Η. I

6. Fremgangsmåde ifølge krav 3,kendete g- I net ved, at det farmaceutiske præparat er valgt blandt I I triamcinolon-acetonid, triamcinolon, dexamethason, dexameth- I I 15 ason-natriumphosphat, methylprednisolon-acetat, hydrocor- I I tisone, hydrocortisone-acetat, medroxyprogesteron-acetat, I I isoflupredon-acetat, alprazolam, triazolam, penicillin, I I glyburid, ampicillin, ibuprofen, spectinomycin, erythromycin, I I flurbiprofen og salte deraf. I I 20

7. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående I I krav, kendetegnet ved, at det flydende bærer- I I -opløsningsmiddel er et organisk opløsningsmiddel, der er I I i stand til at opløse det materiale, der skal opløses. I

8. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående I I 25 krav, kendetegnet ved, at det flydende bærer- I I opløsningsmiddel er valgt blandt I I C^-Cg-alkanoler, I I benzylalkohol, I I Rj3-0-Rc eller Rj-,-C0-Rc, hvor Rj-, og Rc er ens eller forskel- I I 30 lige og betyder Ci-C^alkyl, idet dog det totale antal C- I I atomer ikke er større end 6, I I cycliske ethere bestående af 5-8 ringatomer, I I C2-C5-alkanaler, I Rf-CO-NRgRj^, hvor Rf, Rg og Rh er ens eller forskellige og I I 35 betyder H, CH3 eller C2H5, idet dog Rg og R^ ikke begge er I I H, når Rf er CH3 eller C2H5, I DK 175208 B1 R^-CO-O-Rj, hvor Rj^ er C1-c4-alkyl, og Rj er H eller ^-04--alkyl, benzen, chlorbenzen, dichlorbenzener, toluen eller xylener, methan, eventuelt substitueret med 1-4 Cl, 5 ethan, eventuelt substitueret med 1-3 Cl, ethen, eventuelt substitueret med 1-3 Cl, C3-C8-n-alkaner, eventuelt substitueret med 1-4 Cl, freoner, CH3CN, 10 glym og blandinger deraf.

9. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at det flydende bærer--opløsningsmiddel er valgt blandt vand, C3-C7-alkanoler, 15 benzylalkohol, THF, diethylether, methy1-tert.butylether, formamid, DMF, Ν,Ν-dimethylacetamid, acetone, methylethyl-keton, pentan, hexan, heptan, octan, cyclopentan, benzen, toluen, xylener, pyridin, methylenchlorid, chloroform, car-bontetrachlorid, chlormethan, ethylendichlorid, butylchlo-20 rid, trichlorethylen, 1,1,2-trichlortrifluorethan, dioxan, chlorbenzen, ethylacetat, butylacetat, acetonitril, glym og blandinger deraf.

10. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at anti-opløsningsmidlet 25 er valgt blandt carbondioxid, ethan, ethylen, nitrogenoxid, CHF3, dimethylether, propan, butan, isobutaner, propylen, CC1F3, SFg, CBrF3, CHCIF2, hexafluorethan, carbontetrafluorid og blandinger deraf.

. 11. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående 30 krav, kendetegnet ved, at det faste stof opløses i det flydende bærer-opløsningsmiddel til fra 1 til 100 vægtprocents mætning.

12. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at det flydende bærer-35 opløsningsmiddel og anti-opløsningsmidlet er fuldstændigt blandbare. I DK 175208 B1 I I 24 1

13. Fremgangsmåde ifelge ethvert af de foregående I I krav, kendetegnet ved, at man steriliserer opløs- I I ningen og anti-opløsningsmidlet ved at lede hver af disse I I gennem steriliserende filtre, hvorpå man blander den sterili- I I 5 serede opløsning og det steriliserede anti-opløsningsmiddel I I i en steriliseret trykbeholder. I

14. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående I I krav, kendetegnet ved, at injektionsopløsningen I I kontinuerligt sættes til anti-opløsningsmidlet, og at det I I 10 findelte faste stof opsamles på kontinuerlig måde. I

15. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-13, I I kendetegnet ved, at man sætter injektionsopløs- I I ningen til anti-opløsningsmidlet, og at man opsamler det I I findelte faste stof batchvis. I I 15

16. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående I I krav, kendetegnet ved, at man opsamler det fin- I I delte, faste stof, og at opsamlingen lettes ved anvendelse I I varme, vakuum, indifferent gas under forceret lavt tryk I I eller en kombination deraf. I I 20 I I 25 I H H I 30 I I 35 I