KR20040106380A - 스테로이드 결정의 생산 방법, 이 방법을 통해 생산된결정 및 약학적 제제에서 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 예정된 범위 내의 평균 입자 크기를 가지며 최대 입자 크기가 주어진 값을 초과하지 않는 스테로이드 결정을 생산하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따라, 스테로이드를 함유하는 과포화 용액을 습식 절삭 장치에 의해 결정화되는 동안 습식 절삭되어, 최초 과립 서스펜션이 얻어진다. 본 발명은 상기 방법에 의해 얻어진 결정 및 상기 결정을 함유하는 약학적 제제에 관한 것이다.
Description
대부분의 스테로이드는 적절한 용매로부터 결정화된다. 대형-입자-크기의 결정체는 통상적인 냉각 또는 치환 결정화에서 생성된다. 이 결정체는 특히 저 투여량 제제를 위한 유효 성분 분포 및 용해 속도의 필요한 균일성을 얻기 위한 전통적인 기술에 따라 제트 제분기에서 미분화된다. 1.5 내지 5㎛의 평균 입자 크기가 얻어진다. 격자 구조의 부분 무결정화 및/또는 상당한 파괴 및 섭동에 의해 표면적의 엄청난 증가 뿐만 아니라 표면의 열역학적 활성화가 일어난다. 여러 단점들이 문헌(티베르트 및 타와시히: "Micronization of Pharmaceutical Solids", MML Series, 1권, 11장, 페이지 328-347)에 기술된 이 방법과 연관이 있다. 이런 단점들은 다른 활성 성분들에 의해 강하게 나타날 수 있다. 유효 성분은 부분 무결정화에 의해 화학적으로 불안정하게 될 수 있다. 약학적 조성물 내의 보조 물질들과의 상호작용동안에 화학적 분해가 증가된다. 불안정한 물리적 구조는 무정형 성분의 재결정에 의해 생성된다. 이것이 용해성의 감소 및 유효 성분을 저장하는 동안 입자 크기의 변화 및 약학적 제제의 변화를 일으킨다. 미분화 동안 발생하는 덩어리화 및 외피형성은 미분화체에서 바람직하지 않은 입자 크기 분포를 일으킨다. 미분화 동안 입자 크기는 매우 제한된 정도로 영향을 받을 수 있다. 물론 제분 압력을 낮추면 평균 입자 크기를 약간 증가시키나, 그 속도가 바람직하지 않게 증가된다. 그러나, 일정한 최소 압력은 제분기의 작동에 반드시 필요하다.
미분화는 단지 일정한 복용 범위에 맞도록 조절되는 입자 크기를 가진 물리적 및 화학적으로 안정한 스테로이드 유효 성분의 제조에 단지 제한적으로 적합하다. 초임계 가스로부터 마이크로-파인(micro-fine) 유효 성분의 제조와 같은 다른 방법에 대해서도 같다(스텍켈 등, "Micronizing of Steroids for Pulmonay Delivery by Supercritical Carbon Dioxide", Int. Journal of Pharmaceuticals 152, pp. 99-110(1997)). 이 방법들은 고압 때문에 기술적으로 매우 어렵고 매우 고가이다. 분사-건조(웬델 등, "An Overview of Spary-Drying Applications", Pharmaceutical Technology, October 1997, pp. 124-156)는 마이크로-파인 입자들의 생산에 유사하게 적절하나, 불안정한 무정형 또는 부분 결정 구조를 생산할 위험이 있다.
문헌으로부터 고운 과립 크기 결정은 매우 고포화된 용액을 높은 교반 속도로 침전시킴으로써 생산될 수 있다는 것이 알려져 있다(비, 유. 쉬크노브, 등, "Crystallization Process in Pharmaceutical Technology and Drug DeliveryDesign", Journal of Crystal Growth211, pp. 122-136(2000); 할라스즈-피터파이, 등, "Formation of Microparticles of Pharmaceuticals by Homogeneous Nucleation", Industrial Crystallization, 1999, pp. 1-11; 아폰소 등, "Microcrystallization Methods of Aspirin", Journal of Pharmaceutical Sciences, October 1971, pp. 1572-1574).
빠른 냉각 및 강한 혼합에 의한 미세결정의 생산 방법이 미국 특허 제 3,226,389호에 기술된다. 그러나, 이 결정체들은 주로 큰 소산을 가지고 큰 입자 크기의 덩어리를 함유한다. 또한 일정한 입자 크기 분포의 바람직한 생성은 과포화, 제 1 및 제 2 핵 형성 및 결정 성장 및/또는 덩어리 형성 때문에 어렵게 이루어진다.
기계적 방법에 의존하지 않는 마이크로-파인 스테로이드 결정의 일정한 과립 크기 스펙트럼을 생성할 추가의 실현 가능한 방법이 WO A 92/08730에 기술되어 있다. 결정체는 친수성 및 친유성 용매 및 계면활성제를 포함하는 3원 혼합물을 이 방법에서 냉각함으로써 생성된다. 이것은 시작 물질보다 더 고우나, 저 투여량 제제는 많이 활용하기에는 너무 굵고, 동일한 단점이 존재하여, 매우 고포화된 용액으로부터 제조된 결정체를 포함한다. 또한 계면활성제에 의한 유효 성분의 오염이 발생한다.
EP 522 700에, 결정화 방법으로 다시 주입되는 입자 흐름의 추가의 일정한 냉각 및 가열에 의한 결정 성장을 위한 결정 씨를 제공하는 결정화 기술의 일부인 실행 가능한 방법이 기술되어 있다. 더 높은 순도를 얻기 위한 여과 및 세척 방법을 향상시키기 위해, 이 방법으로 우선 주로 과립 크기가 100㎛ 이상의 큰 과립 크기로 성장된다.
고체 약물 내의 원형 입자들에 대한 CUT-값에 대한 입자 크기 및 형태의 영향은 엠. 씨. 알. 존슨, "Particle Size Distribution of Active Ingredient for Solid Dosage Forms of Low Dosage", Pharmaceutica Acta Helvetiae,47, pp. 546-559(1972)에 기술되어 있고, 피.구타드 등, "Maximum Particle Size Distribution of Effective Ingredients for Solid Drugs in low dosage", Pharm. Ind.36, Nr. 4 (1974)에서의 다른 형태를 고려한다. 개별 복용량과 관련된 최대 입자 크기는 본 명세서에 기술된 관계로부터 계산될 수 있다.
용해 동역학은 주로 약 수용성 스테로이드 미세결정을 평가하거나 등급을 정하기 위한 다른 중요한 변수이다.
약학적 성능은 적절한 표준 검사에 의해 연속적으로 검사되어야 한다. 활성 성분으로서 미세결정 및 약학적 제제의 안정성에도 동일하게 적용된다.
저 투여량 제제에 대한 서스펜션에 미세결정을 생성하기 위한 모든 기술된 방법에서 분리 및 건조 순서가 중요하다. 과립 크기 분포를 손상시키지 않고 고운 과립의 습한 결정체를 건조시키는 것은 매우 어렵다.
본 발명은 평균 입자 크기가 예정된 범위이고 최대 입자 크기가 예정된 값을 초과하지 않는 스테로이드 결정의 생산 방법, 이 방법에 의해 얻은 스테로이드 결정 및 이를 함유하는 약학적 제제, 특히 저-투여량 제제에 관한 것이다.
도 1 및 도 2는 본 발명에 따른 결정화 방법에서 과립 크기의 성장을 나타낸다.
본 발명의 목적은 공지된 종래 기술의 단점을 갖지 않고 저 투여량 제제의 필요조건을 충족시키는 스테로이드 결정을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라, 이 목적은 평균 과립 또는 입자 크기가 예정된 범위에 있고최대 입자 크기가 예정된 값을 초과하지 않는 스테로이드 결정을 제조하기 위한 방법에 의해 성취된다. 이 방법은 최초 입자 서스펜션을 얻기 위해서, 스테로이드를 함유하는 과포화 용액을 습식 제분 장치로 습식 제분하는 단계를 포함한다.
"스테로이드"란 용어는 (부분) 수소첨가된 사이클로펜타[α]페난트렌의 기초 골격을 가진 천연적으로 발생하거나 합성한 화합물을 의미한다. 예를 들어, 11β-{4-[(에틸아미노카보닐)옥시미노메틸]페닐}-17β-메톡시-17α-메톡시메틸-에스트라-4,9-다이엔-3-온(11β-{4-[ethylaminocarbonyl)oximinomethyl]phenyl}-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-one))(뒤에서 J956으로 지정)이 본 발명에서 나타낸 스테로이드이다.
본 발명에 따른 방법으로 충분히 안정하고 입자 크기 변수로 조절되는 결정을 얻는 것이 가능하고, 저-투여량 제제를 위한 활성 성분 분포(CUT) 및 용해 동역학의 동일성에 대한 약학적 조건을 조정할 수 있다. 또한, 어떤 투여를 위한 입자 크기 분포는 높은 정확도와 재생성을 갖고 이루어질 수 있다. 본 발명에 따른 방법은 간단하고, 빠르며 비용이 효과적인 방식으로 수행될 수 있다. 이 스테로이드 결정은 바람직하게는 이들의 과립 크기 분포에 손상을 주지 않고 분리하고 건조할 수 있다.
평균 입자 크기는 1㎛ 내지 25㎛, 특히 7㎛ 내지 15㎛가 바람직하다. 최대 입자 크기는 바람직하게는 100㎛, 더욱 바람직하게는 80㎛를 초과하지 않는다. "최대 입자 크기"는 상기 값보다 더 큰 크기를 가진 입자가 없다는 것을 의미한다. 평균 입자 크기 및 최대 입자 크기에 대한 이런 제한내에서, 입자 크기 분포는 CUT및 용해 동역학에 관한 약학적 세부사항이 저-투여량 제제의 세부 사항과 일치하도록 하기 위해 유리한 방식으로 선택된다.
본 발명에 따른 방법에서, 스테로이드의 과포화 용액이 사용된다. 이 용액은 용매에 용해되는 용질로서 스테로이드를 함유한다. "용매"라는 용어는 다른 용매들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 따라 사용되는 냉각에 의해 제조된 과포화 용액은 용액이 열역학적 평형 상태에 있을 때 용해되는 것보다 더 많은 용해 물질을 함유한다. 결정핵이 연속적으로 형성되는 과포화 용액이 본 발명에 따른 방법에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시예에서, 과포화 용액은 과포화 용액에 대해 1중량% 내지 50중량%, 바람직하게는 약 5 내지 35중량%의 스테로이드를 함유한다. 본 발명에 따른 방법의 상기 장점은 특히 이 과포화 용액으로 유익한 방식으로 얻어질 수 있다.
과포화 용액의 제조는 통상적인 방법으로 이루어질 수 있다. 바람직하게는 과포화 용액은 비등점 이하의 온도에서 용매에 스테로이드를 용해시키고 뒤이어 용액의 응고점 이상의 온도로 냉각함으로써 만들어진다. 만일 스테로이드 J956가 본 발명에 따른 방법에서 과포화 용액에 용매로서 스테로이드 및 에틸 아세테이드를 위해 사용된다면, 예를 들어, 약 70℃에서 스테로이드가 에틸 아세테이트에서 용해되어 얻은 용액이 투명하게 보일 때까지 가열될 수 있다. 냉각은 10분 내지 1시간, 바람직하게는 15분 내지 30분 동안, 약 50 내지 10℃, 바람직하게는 30 내지 35℃에서 발생할 수 있다. 당업자는 간단한 검사로 에틸 아세테이트이외의 다른 용매및 J956 이외의 다른 스테로이드로 과포화 용액을 제조하기 위한 파라미터를 쉽게 확인할 수 있다.
결정화는 교반기가 장착된 용기에서 수행되는게 바람직하다. 용기의 예는 기술 장비로 알려진 결정화 용기이다.
본 발명의 방법에서, 습식 제분은 결정화되는 동안 습식 제분 장치에 의해 수행된다. 결정화는 습식 제분이 시작된 후에, 포화 용액으로 일어날 수 있다. 습식 제분용으로 적절한 장치는 분산 장치 및 회전자-고정자(rotor-stator) 장치, 교반 제분기, 실린더 제분기 및 콜로이드 제분기와 같은 균질기(homogenizer)이다.
본 발명에 따른 결정의 제조는 상기한대로, 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 냉각에 의해 제조된 과포화 에틸 아세테이트의 결정화에 의해 일어난다. 결정화 동안 습식 제분은 습식 제분 장치, 특히 회전자-고정자 장치 또는 콜로이드 제분기에 의해 수행된다. 습식 제분은 결정화가 시작된 직후 또는 직전에 수행된다. 습식 제분용 장치는 결정화 용기 또는 결정화 용기를 도는 우회 루프 내의 추가 교반 장치로서 즉시 사용될 수 있다. 만일 회전자-고정자 장치가 사용되면, 주위 회전 속도는 10m/s 내지 50m/s, 바람직하게는 20m/s 내지 40m/s일 수 있다. 매우 높은 제 2 핵 형성 속도는 습식 제분, 특히 회전자-고정자 장치에 의해 발생된 추가의 에너지 주입에 의해 발생된다. 개별 결정 성장은 에너지 주입 때문에 크게 감소된다. 또한, 형성된 임의의 덩어리는 좁은 구멍으로 분해된다. 따라서, 평균 입자 크기가 3㎛ 내지 25㎛이고, 최대 입자 크기가 25㎛ 내지 80㎛보다 크지 않은 미세한 최초 입자가 얻어진다. 이 입자 크기는 저 투여량 제제로서 충분한다.
약학적 필요조건을 충족하는 결정을 만들기 위해서, 더 큰 입자의 경우, 적절한 정확성과 우수한 재생성을 가진 일정한 입자 크기 분포로, 최초 서스펜션은 변하는 온도 분포에 영향을 받는 것이 바람직하다. 그 목적을 위해, 생성된 미세한 최초 입자 서스펜션은 서스펜션의 최초 입자의 용해도 한계 아래의 온도 Tmax로 가열되고 이어서 서스펜션의 응고점 이상의 온도 Tmin으로 서서히 냉각된다. 가열 후에, 최초 입자 서스펜션의 미세한 과립 부분이 용해되고 이어지는 냉각 공정 동안에 존재하는 굵은 입자 부분에 침적된다. 이것 때문에 입자 크기 분포의 미세한 이동이 더 큰 범위로 일어난다. 바람직하게는 Tmax는 최초 입자의 10 내지 95중량%, 바람직하게는 20 내지 50중량% 및 보다 바람직하게는 약 30중량%가 용매에 용해되도록 선택된다. 용해된 최초 입자의 비율은 저 투여량 제제의 형태에 의해 결정되는 예정된 과립 크기에 따라 선택된다. 만일 많은 양의 최초 입자가 용해되면, 더 굵은 입자가 얻어진다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시예에서, Tmin은 용해된 최초 입자가 실질적으로 다시 재결정되도록 선택된다. 스테로이드 물질의 손실을 줄이는 것이 특히 바람직하다면, 용해된 최초 입자들의 거의 전부가 아직 존재하는 최초 입자들 상에 다시 재결정된다.
Tmax부터 Tmin으로의 냉각은 1분 내지 10시간 동안, 특히 0.5시간 내지 2시간 동안 일어나는 것이 바람직하다.
온도 분포의 냉각면은 새로운 핵 형성이 가능하면 작게 유지되도록 하기 위해 제어되어야 한다. 거침화의 크기는 가열 사이클에 용해된 결정체의 양에 의존하고, 용해도 한계 및 서스펜션의 고체 농도에 관한 온도 Tmax및 Tmin의 위치에 의해 결정된다. 이 가열-냉각 사이클은 원하는 입자 크기 분포가 얻어질 때까지, 바람직하게는 1 내지 20회 반복될 수 있다. 제어 변수는 Tmax, Tmin및 사이클의 수이다. 원하는 거침도가 낮으면 낮을 수록, Tmax도 낮아야 한다. 따라서, 적은 단계로 원하는 미세한 입자 크기에 접근할 수 있다. 가열 기간 동안 결정체의 용해 부분의 성장은 최대 입자 지름이 매우 적게 증가하고 거침화가 더 미세한 입자의 지역에서 발생하도록 치수화된다. 예를 들어, 20중량% 에틸 아세테이트 용액에서 침전된 J956의 40중량%의 용해 및 재결정 동안, 최대 입자 크기(x100)의 증가는 거의 측정할 수 없는 반면에 평균 입자 지름(x50)은 4.9㎛부터 7.8㎛로 증가한다. 이것은 입자 크기 분포가 입자 지름의 평균값(x50)이 성장하는 동안 상당히 좁혀지는 것을 의미한다. 이 효과는 특히 적절한 CUT 값과 용해 성질을 얻기 위한 약학적 응용에 특히 바람직하다.
본 발명에 따라, 많은 절삭 공정에 통상적인 고운 과립 비율이 오버래핑 결정화 방법에 의해 감소되기 때문에 매우 곱고 가는 입자 크기 분포는 장치 및 공정 조건의 적절한 선택에 의해 얻어질 수 있다. 덩어리 형성을 대부분 피할 수 있기 때문에, 최대 입자 크기는 매우 적게 유지될 수 있다.
유동 온도 분포를 통과한 후에, 스테로이드가 1중량% 이하의 소량으로 용해되기 때문에 얻어진 결정 서스펜션은 여과될 수 있고 용매로 세척될 수 있다. 예를 들어, 이들 용매는 메틸-t-부틸 이써, 헥세인, 헵테인, 물 또는 이 용매들의 둘 이상의 혼합물이다. 바람직하게는 건조 가스 또는 직접 여과 장치에서 진공 상태로 연속적인 건조 공정에서 일어나기 때문에, 다리 형성 및 입자의 덩어리화를 피할 수 있다.
건조는 교반 또는 이동 침대에서 대류 또는 진공 건조에 의해 발생할 수 있다.
통상적인 여과 및 건조가 어렵고 매우 미세한 입자 크기의 경우에 결정화 동안에 생성된 입자 크기 분포의 손상이 될 경우, 선택적으로 여과되거나 세척된 필터 케이크가 현탁 액체로 현탁된다. 이 현탁 액체는 액체, 바람직하게는 물이어야 하고, 스테로이드는 1중량% 이하로 매우 적게 용해된다. 얻어진 현탁액은 스프레이 건조에 의한 스테로이드의 건조된 고체 형태로 변형될 수 있다.
본 발명의 주제는 본 발명에 따른 방법에 의해 얻어진 스테로이드 결정을 포함한다. 상기한 방식으로 방법을 수행하기 위해, 이 방법의 상세한 설명을 참조한다.
또한 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 얻어진 스테로이드 결정을 함유하는 약학적 제제 또는 조합제에 관한 것이다.
적절한 캡슐 처방전 또는 공식의 예를 표 1에 제공하였다.
| 물질 | 양 |
| J956, 미세 결정 | 1.000mg |
| 미세 결정 셀룰로오스 | 102.480mg |
| 마그네슘 스테아레이트 | 0.520mg |
| 경질 젤라틴 캡슐, 사이즈 3 | 1 조각 |
| 캡슐 충전 질량 | 104,000mg |
표 2에 적절한 정제 처방전의 예를 나타내었다.
| 내부: | |
| J956, 미세 결정 | 1.00mg |
| 락토스 모노하이드레이트 | 33.8mg |
| 옥수수 전분 | 18.0mg |
| 말토덱스트린(물 10%) | 6.0mg |
| Na 카복시메틸 전분 | 0.6mg |
| 글리세롤모노비히네이트 | 0.6mg |
| 껍질: | |
| 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 | 1.125mg |
| 활석 | 0.225mg |
| 이산화 티타늄 | 0.625mg |
| 산화철, 노란 염료 | 0.029mg |
| 산화철, 빨간 염료 | 0.005mg |
본 발명의 필수 결과는 감소된 비표면적을 가지며 본 발명에 따른 결정화 방법에 의해 교란되지 않고 매우 결정성인 결정성 표면을 갖기 때문에, 통상적으로 공지된 미분화체보다 상당히 화학적으로 안정한 의학적으로 유효한 성분의 미세 결정을 얻었다.
다른 결과는 본 발명에 따른 방법에 의해 얻은 화학식 1의 미세 결정이 입자 크기 분포 및 CUT 및 용해 성질에 관한 약학적 조건들에 대한 용해성과 일치한다는 것이다.
얻어진 배출 값은 1mg 캡슐 및 1mg 정제 실시예에 대한 비교(표 3 및 표 4)에 대한 미세화된 고체를 사용하는 것들보다 더 낮지 않은 것으로 나타났다(위 참조).
| 시험 배지: 물 속의 0.3% SDS, Paddle, 100rpm | ||||||
| 입자 지름(㎛) | 배출(%) | |||||
| X50 | X100 | 0분 | 10분 | 20분 | 30분 | 45분 |
| 3.4 | 25 | 0 | 90.7 | 97.3 | 98.1 | 99.9 |
| 5.2 | 30 | 0 | 89.8 | 93.5 | 93.4 | 95.6 |
| 6.6 | 43 | 0 | 93.2 | 95.9 | 96.7 | 96.8 |
| 8.7 | 43 | 0 | 93.5 | 96.7 | 98.5 | 99.7 |
| 14.1 | 87 | 0 | 90.2 | 95.3 | 96.0 | 95.3 |
| 미분화체 | 0 | 92.1 | 94.3 | 94.6 | 94.9 |
| 입자 지름(㎛) | |||
| X50 | X100 | 신뢰 수준(%) | RSD(%) |
| 3.4 | 25 | 2.23 | 3.56 |
| 5.2 | 30 | 1.20 | 2.08 |
| 6.6 | 43 | 1.08 | 1.57 |
| 8.7 | 43 | 0.93 | 1.38 |
| 14.1 | 87 | 1.77 | 2.50 |
| 미분화체 | 1.72 | 2.56 |
| 시험 배지: 물 속의 0.3% SDS, Paddle, 100rpm | ||||||
| 입자 지름(㎛) | 배출(%) | |||||
| X50 | X100 | 0분 | 10분 | 20분 | 30분 | 45분 |
| 10.6 | 73 | 0 | 73.7 | 90.3 | 91.85 | 96.6 |
| 미분화체 | 0 | 92.1 | 94.3 | 94.6 | 94.9 |
| 입자 지름(㎛) | |||
| X50 | X100 | 신뢰 수준(%) | RSD(%) |
| 10.6 | 73 | 1.16 | 1.70 |
| 미분화체 | 1.72 | 2.56 |
다른 중요한 결과는 화학식 1의 스테로이드의 약학적으로 필요한 입자 크기 분포는 본 발명에 따른 방법으로 높은 재생성과 정확도를 가지고 생산할 수 있다는 것이다. 도 1 및 2에서, 결정화 방법에서 과립 크기 또는 입자 크기의 성장이 나타나있다. 입자 크기 분포의 소산은 분명하게 감소되고 최대 과립 크기는 평균 입자 크기의 배수의 증가에도 불구하고 약간만 증가한다. 이것은 우수한 CUT 값, 또한 저-투여량 제제를 얻는데 도움을 준다.
또한, 서스펜션 안에 생성된 과립 크기 분포는 건조된 고체 몸체에서 유지된다.
| X10 | X50 | X90 | X100 | |
| 서스펜션* | 2.62 | 10.4 | 24 | 73 |
| 필터에서 건조 후 | 2.7 | 10.61 | 24 | 73 |
| X10 | X50 | X90 | X100 | |
| 서스펜션** | 2.11 | 8.6 | 19 | 51 |
| 스프레이 건조 후 | 2.25 | 8.03 | 17 | 43 |
*) 미세 결정 J956 14중량%과 에틸 아세테이트 속의 J956의 서스펜션
**)미세 결정 J965 10중량%과 물/에탄올(90/10 w/w) 속의 J956의 서스펜션
실험 데이타를 얻기 위해 다음 측정 방법이 사용된다.
입자 크기 분포:
Sympatec HELOS(H0445), 건식 분산 시스템(RODOS), 압력 2bar.
함량 균일성 검사
외부 교정으로 HPLC를 통한 용리 후의 개별 캡슐을 위한 USP/Ph. Eur.에 따른 함량 측정
컬럼: 150 x 3mm에 둘러싸인 LiChrosphere 5μRP-18
용리액: 아세토나이트릴/물 = 45/55
유량: 1ml/min
검출 UV(272nm)
활성 성분 배출:
0.3% 소듐 도데실 설페이트으로 1000ml 물 속에 활성 성분 배출, 100rpm
외부 교정에 의한 HPCL에 의한 함량 결정
컬럼: LiChrosphere 5 μRP-18 캡슐화, 150 X 3mm
용리: 아세토나이트릴/물 = 45/55
유량: 1ml/min
탐색 UV(272nm)
본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 더욱 상세하게 설명될 것이다.
다음 실시예들은 본 발명을 설명하는 역할을 하지만, 상기 또는 아래 첨부된 청구항에 표현된 본 발명의 넓은 개념을 한정하려는 것은 아니다.
실시예 1:
앵커형 교반기 및 이중벽 가열/냉각 자켓을 갖춘 유리 반응기 내에, J956의 250g을 70℃에서 1100ml 에틸 아세테이트에 용해한다. 투명 용액을 30분 이내로 35℃로 냉각한다. 이 용액을 제조하기 위해 회전자-고정자 분산 장치(Ultra Turrax, S25N-25F를 가진 T25 기본)를 사용한다. 이 장치는 12000 내지 18000rpm의 회전 속도로 작동한다. 2 내지 5분 후에, 결정화가 시작된다. 울트라 터렉스(Ultra Turrax)를 추가로 10분 동안 작동한 후에 정지시킨다.
얻어진 시작 서스펜션을 55℃로 가열하고 뒤이어 1시간 20분의 간격 내에서 20℃로 냉각하였다. 이 과정을 두 번 이상 반복한다.
다음, 프릿(frit)으로 여과하고 500ml의 차가운 MtBE로 세척한다.
뒤이어 필터 케이크를 공기로 흡입 건조한다.
다음의 입자 분포 가진 미세결정을 얻었다:
| 입자 크기(㎛) | |
| X10 | 2.62 |
| X50 | 10.4 |
| X90 | 23 |
| X100 | 73 |
잔여 용매: 0.016% MtBE, 0.24% 에틸 아세테이트
실시예 2:
블레이드 믹서 및 가열/냉각조를 갖춘 술폰화 플라스크에, 50g의 J956을 70℃에서 200g의 에틸 아세테이트에 용해한다. 이 투명 용액을 35℃에서 15분 동안 냉각한다. 이 용액을 제조하기 위해 회전자-고정자 분산 장치(Ultra Turrax, S25N-25F를 가진 T25 기본))를 12000 내지 16000rpm의 회전 속도로 작동한다. 2분 후에 결정화가 시작된다. 울트라 터렉스를 추가로 10분 동안 작동한 후에 정지시킨다.
얻어진 시작 물질을 50℃에서 가열하고 뒤이어 1시간의 간격 내로 20℃로 냉각시킨다. 이 과정을 두 번 이상 반복한다.
뒤이어 서스펜션을 프릿으로 세척하고 100ml MtBE로 세척한다. 필터 케이크를 1000ml 물로 완전히 세척하고 300g 물로 현탁하였다. 서스펜션을 두 개의 노즐(2mm)을 가진 실험 스프레이-건조기(QVF/Yamato)에서 다음의 상태하에서 분사 건조한다:
건조 가스 입구 온도: 170℃
건조 가스 출구 온도: 60℃
건조 가스 생산량: 0.23m3/min
분사 노즐(d=2mm) 2.5bar
공급: 8 내지 10ml/min
미세결정은 다음의 입자 크기 분포를 가진 분사 건조기의 분리 필터에서 얻었다:
| 입자크기(㎛) | |
| X10 | 1.75 |
| X50 | 6.04 |
| X100 | 36 |
실시예 3:
앵커형 교반기 및 이중벽 가열/냉각 자켓을 갖춘 유리 반응기 내에, J956의 270g을 75℃에서 1200ml 에틸 아세테이트에 용해한다. 투명 용액을 30분 이내로 38℃로 냉각한다. 이 용액을 결정화 용기 바닥 출구로부터 순환하고 외부 회전자-고정자 분산 장치(DR 모듈을 가진 IKA laboratory Pilot 2000/4)에 의해 결정화 용기 속으로 공급된다. 회전자-고정자 분산 장치를 9000rpm의 회전 속도로 작동한다. 2 내지 5분 후에, 결정화가 시작된다. 울트라 터렉스(Ultra Turrax)를 추가로 10분 동안 작동한 후에 정지시킨다.
얻어진 최초 입자 서스펜션을 50℃로 두 번 가열하고 뒤이어 1시간 20분의 간격 내에서 20℃로 냉각하였다. 이 과정을 두 번 이상 반복한다. 뒤이어, 필터 케이크를 프릿(frit)으로 여과하고 500ml의 차가운 MtBE로 세척한다. 필터 케이크를 공기로 흡입하여 건조한다.
미세결정은 다음 입자 크기 분포로 얻었다:
| 입자 크기(㎛) | ||
| 최초 입자 크기 | 최종 | |
| X 10 | 3 | 4 |
| X 50 | 9 | 13 |
| X 100 | 61 | 73 |
실시예 4:
앵커형 교반기 및 이중벽 가열/냉각 자켓을 갖춘 유리 반응기 내에, J956의 270g을 75℃에서 1200ml 에틸 아세테이트에 용해한다. 투명 용액을 30분 이내로 26℃로 냉각한다. 이 용액을 결정화 용기 바닥 출구로부터 순환하고 외부 냉각 콜로이드 밀(DR 모듈을 가진 IKA laboratory Pilot 2000/4)에 의해 결정화 용기 속으로 공급된다. 이 분산 장치를 8900rpm의 회전 속도로 작동한다. 30초 후에, 36℃에서결정화가 시작된다. 콜로이드 밀을 추가로 10분 동안 작동하고, 샘플을 서스펜션으로부터 취한 후에 장치를 정지시킨다.
얻어진 최초 입자 서스펜션을 55℃로 가열하고 뒤이어 2시간의 간격 내에서 20℃로 냉각하였다.
뒤이어, 필터 케이크를 프릿(frit)으로 여과하고 500ml의 차가운 MtBE로 세척한다. 필터 케이크를 공기로 흡입하여 건조한다.
미세결정은 다음 입자 크기 분포로 얻었다:
| 입자 크기(㎛) | ||
| 최초 입자 크기 | 최종 | |
| X 10 | 1.2 | 1.4 |
| X 50 | 3.4 | 5.4 |
| X 100 | 30 | 30 |
실시예 5:
유리 반응기 내에, 테스토스테론 운데카노에이트의 63g을 130ml 에틸 아세테이트에 용해하고 18℃로 냉각한다. 이 용액을 제조하기 위해 회전자-고정자 분산 장치(Ultra Turrax, S25N-25F를 가진 T25 기본))를 사용한다. 이 장치를 12000 내지 16000rpm의 회전 속도로 작동한다. 1분 후에 결정화가 시작된다. 울트라 터렉스를 추가로 10분 동안 작동한 후에 정지시킨다. 얻어진 최초 입자 서스펜션을 21℃로 가열하고 뒤이어 30분의 간격 내에서 5℃로 냉각하였다. 이 서스펜션을 여과하고 헥세인으로 세척한다.
필터 케이크를 공기로 흡입하여 건조한다.
미세결정은 다음 입자 크기 분포로 얻었다:
| 입자 크기(㎛) | ||
| 최초 입자 크기(㎛) | 1번째 사이클(㎛) | |
| X10 | 6 | 17 |
| X50 | 21 | 41 |
| X99 | 100 | 100 |
| X100 | 120 | 120 |
실시예 6:
유리 반응기 내에, 게스토덴의 13g을 130ml 에틸 아세테이트/에탄올(2.3% 부피)에 용해하고 35℃로 냉각한다. 이 용액을 제조하기 위해 회전자-고정자 분산 장치(Ultra Turrax, S25N-25F를 가진 T25 기본))를 사용한다. 이 장치를 22000rpm의 회전 속도로 작동한다. 1분 후에 결정화가 시작된다. 울트라 터렉스를 추가로 10분 동안 작동한 후에 정지시킨다. 얻어진 최초 입자 서스펜션을 45℃로 가열하고 뒤이어 30분의 간격 내에서 15℃로 냉각하였다. 이 서스펜션을 여과하고 헥세인으로 세척한다.
필터 케이크를 공기로 흡입하여 건조한다.
미세결정은 다음 입자 크기 분포로 얻었다:
| 입자 크기(㎛) | ||
| 최초 입자 크기(㎛) | 최종(㎛) | |
| X10 | 4 | 8 |
| X50 | 15 | 21 |
| X99 | 51 | 51 |
| X100 | 61 | 61 |
실시예 7:
유리 반응기 내에, 노르에티스테론 아세테이트(norethisterone acetate)의 28g을 140ml의 메탄올에 용해하고 29℃로 냉각한다. 이 용액을 제조하기 위해 회전자-고정자 분산 장치(Ultra Turrax, S25N-25F를 가진 T25 기본))를 사용한다. 이 장치를 22000rpm의 회전 속도로 작동한다. 1분 후에 결정화가 시작된다. 울트라 터렉스를 추가로 10분 동안 작동한 후에 정지시킨다. 얻어진 최초 입자 서스펜션을 34℃로 가열하고 뒤이어 1시간 15분의 간격 내에서 5℃로 냉각하였다. 이 서스펜션을 여과하고 헥세인으로 세척한다.
필터 케이크를 공기로 흡입하여 건조한다.
미세결정은 다음 입자 크기 분포로 얻었다:
| 입자 크기(㎛) | ||
| 최초 입자 크기(㎛) | 최종(㎛) | |
| X10 | 4 | 8.5 |
| X50 | 14 | 30.4 |
| X99 | 55 | 87 |
| X100 | 87 | 100 |
실시예 8:
유리 반응기 내에, 메틸노르테스토스테론(methynortestosterone)의 50g을 250ml의 에탄올에 용해하고 20℃로 냉각한다. 이 용액을 제조하기 위해 회전자-고정자 분산 장치(Ultra Turrax, S25N-25F를 가진 T25 기본))를 사용한다. 이 장치를 22000rpm의 회전 속도로 작동한다. 동시에 375ml의 물을 첨가한다. 즉시 결정화가 시작된다. 울트라 터렉스를 추가로 10분 동안 작동한 후에 정지시킨다. 얻어진 최조 입자 서스펜션을 이어서 21℃에서 냉각하였다. 10% 서프펜션을 형성하도록 현탁되어진 서스펜션을 여과하고 물로 세척하고, 분사 건조하였다.
미세결정은 다음 입자 크기 분포로 얻었다:
| 입자 크기(㎛) | ||
| 결정 서스펜션(㎛) | 스프레이-건조(㎛) | |
| X10 | 1.32 | 1.36 |
| X50 | 3.96 | 3.94 |
| X99 | 14 | 14 |
| X100 | 18 | 18 |
실시예 9
미세결정 카바베이트 J956로 경질 젤라틴 캡슐의 제조
| 물질 | 양 |
| J956, 미세결정 | 1.000mg |
| 미세결정 셀룰로오스 | 102.480mg |
| 마그네슘 스테아레이트 | 0.520mg |
| 경질 젤라틴 캡슐, 크기 3 | 1조각 |
| 캡슐 충진 질량 | 104.000mg |
미세결정 J956을 적절한 혼합기(예를 들어, 컨테이너 혼합기)에서 미세결정 셀룰로오스와 혼합한다. 마크네슘 스테아레이트를 첨가하고 여러 번 혼합한다. 장치에서 물이 없는 것을 검사한다. 적절한 캡슐 충진 장치(예를 들어, 하로 호에플린거, KFMIIIC)로 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐, 크기 3에 충진한다.
실시예 10
테스토스테론 운데카노에이트로 연질 젤라틴 캡슐의 제조
| 캡슐 충진 물질 | |
| 1. 테스토스테론 운데카노에이트, 미세결정 | 40.000mg |
| 2. 올레산 | 210.000mg |
| 캡슐 재킷: | |
| 3. 프로필렌 글리콜 | 22.53mg |
| 4. 글리세롤, 85% | 28.66mg |
| 5. 젤라틴 | 101.37mg |
| 6. 이산화 티타늄 | 1.42mg |
| 7. 노란색 산화철 | 0.11mg |
테스토스테론 운데카노에이트를 올레산에 용해한다. 이 용액을 연질 캡슐 등급 5, 타원에 충진한다.
실시예 11
노르에티스테론 아세테이트로 정제의 제조
| 8. 노르에티스테론 아세테이트, 미세결정 | Ph. Eur. | 1.000mg |
| 9. 락토오스 모노하이드레이트 | Ph. Eur. | 82.000mg |
| 10. 감자 전분 | Ph. Eur. | 36.450mg |
| + 추가 요건 | ||
| 11. 젤라틴 | Ph. Eur. | 1.350mg |
| 12. 활석 | Ph. Eur. | 5.400mg |
| 13. 마그네슘 스테아레이트 | Ph. Eur. | 0.700mg |
| 14. 카복시메틸 전분 나트륨(타입 A) | Ph. Eur. | 2.700mg |
| 15. 4% 건조 손실로 순수한 물 | 5.400mg |
미세결정 노르에티스테론 아세테이트를 수용성 젤라틴 용액을 가진 유동층 과랍기에서 락토오스 및 감자 전분으로 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 활석과 혼합하고 135mg의 덩어리를 정제를 얻기 위해 회전 압축기에서 가압한다.
본 발명의 내용중에 있음
Claims (14)
- 최초 입자 서스펜션을 얻기 위하여, 결정화하는 동안 스테로이드를 함유하는 과포화 용액을 습식 제분 장치로 습식 제분하는 것을 포함하여, 예정된 크기 범위 내의 평균 입자 크기 및 예정된 값을 초과하지 않는 최대 입자 크기를 갖는 상기 스테로이드 결정의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 스테로이드 결정의 상기 평균 입자 크기가 1㎛ 내지 25㎛인 스테로이드 결정의 제조 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 최대 입자 크기가 100㎛를 초과하지 않는 스테로이드 결정의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 과포화 용액이 과포화 용액을 기초로한 용액 속에 상기 스테로이드의 1 내지 50중량%를 함유하는 스테로이드 결정의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,용매의 비등점 이하의 온도에서 용매 속의 상기 스테로이드를 용해시키고 뒤이어 상기 용액의 응고점 이상의 온도로 냉각함으로써 과포화 용액을 제조하는 스테로이드 결정의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,결정화가 교반 장치를 갖춘 용기에서 수행되는 스테로이드 결정의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,습식 절삭 장치가 회전자-고정자 장치, 교반 절삭기, 롤러 회전자 또는 콜로이드 절삭기인 스테로이드 결정의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,최초 입자 서스펜션을 서스펜션의 최초 입자의 용해도 아래의 Tmax온도로 가열하고 뒤이어 서스펜션의 응고점 Tmin이상의 온도로 냉각하는 단계 더 포함하는 스테로이드 결정의 제조 방법.
- 제 8 항에 있어서,Tmax이 상기 최초 입자의 10 내지 95중량%가 상기 용매에 용해되도록 선택되는 스테로이드 결정의 제조 방법.
- 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,Tmin이 용해된 최초 입자가 실질적으로 재결정화되도록 선택되는 스테로이드 결정의 제조 방법.
- 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,Tmax내지 Tmin로의 냉각이 1분 내지 10시간의 시간 간격 동안 일어나는 스테로이드 결정의 제조 방법.
- 제8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,Tmax로의 가열과 Tmin로의 냉각이 1 내지 20회 수행되는 스테로이드 결정의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 얻어진 스테로이드 결정.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 얻어진 스테로이드 결정을 함유하는 약학적 제제.
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