JP2843857B2 - 反溶剤への沈澱を介する微細分化固体結晶性粉末 - Google Patents
反溶剤への沈澱を介する微細分化固体結晶性粉末Info
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Description
【発明の詳細な説明】 1.発明の分野 本発明は、微粉砕化若しくは反復した摩砕操作の如き
広範な化学的若しくは物理的処理なくしては、或は爆発
性の危険な操作において、通常水性媒質に可溶化が困難
であるか、又は再細分化が困難である医薬上及び技術上
の化学品又は爆薬剤の如き微細分化固体粉末の製法に関
する。さらに詳しくは、本発明は、そのプロセスが該固
体の純粋な超臨界ガスへの溶解度自体によって限定され
ない下臨界又は超臨界ガスを含めた、微細分化固体の結
晶性又はアモルファス状粉末の製法を提供するものであ
る。
広範な化学的若しくは物理的処理なくしては、或は爆発
性の危険な操作において、通常水性媒質に可溶化が困難
であるか、又は再細分化が困難である医薬上及び技術上
の化学品又は爆薬剤の如き微細分化固体粉末の製法に関
する。さらに詳しくは、本発明は、そのプロセスが該固
体の純粋な超臨界ガスへの溶解度自体によって限定され
ない下臨界又は超臨界ガスを含めた、微細分化固体の結
晶性又はアモルファス状粉末の製法を提供するものであ
る。
2.関連技術の記載 通常は液状の反溶剤を、沈澱させるべき又は再細分化
すべき固体の液状溶体に添加すること、又は沈澱させる
べき又は再細分化すべき固体を含有する液状溶体を液状
反溶剤へ添加することは、「塩析」効果としばしば言わ
れるよく知られた化学プラントの慣行手法である。カー
クーオスマー（Kirk−Othmer）の「エンサイクロピーデ
ィア・オブ・ケミカル・テクノロジー（ENCYCLOPEDIA O
F CHEMICAL TECHNOLOGY）」、第三版、７、ジォン・ウ
ィリー・アンド・サン（John Wiley ＆ Son）出版、
（1979）、261頁、「結晶化（Crystallization）」の章
参照。
すべき固体の液状溶体に添加すること、又は沈澱させる
べき又は再細分化すべき固体を含有する液状溶体を液状
反溶剤へ添加することは、「塩析」効果としばしば言わ
れるよく知られた化学プラントの慣行手法である。カー
クーオスマー（Kirk−Othmer）の「エンサイクロピーデ
ィア・オブ・ケミカル・テクノロジー（ENCYCLOPEDIA O
F CHEMICAL TECHNOLOGY）」、第三版、７、ジォン・ウ
ィリー・アンド・サン（John Wiley ＆ Son）出版、
（1979）、261頁、「結晶化（Crystallization）」の章
参照。
液状良溶剤に溶解させた固体溶液を比較的多容量の液
状貧溶剤に添加することは、制御された微細沈澱（micr
oprecipitation）として公知であり、種々の固体製品に
ついて商業的規模で行われる。
状貧溶剤に添加することは、制御された微細沈澱（micr
oprecipitation）として公知であり、種々の固体製品に
ついて商業的規模で行われる。
圧縮超臨界ガスを何種類かの固体に対するその溶解性
効果に使用することも米国特許第4263253号（第１欄）
で言及される古い概念であるが、微粉末の製造に関し最
近より興味深いものとなった。超臨界流体技術を概観し
て、パウライティス・エム・イーら（Paulaitis,M.E.et
al）は、「超臨界流体抽出（Supercritical Fluid Ext
raction）」，レビューズ・イン・ケミカル・エンジニ
アリング（Rev.Chem.Eng.）,1（２），（1983）,179〜2
50頁、超臨界流体核生成を介する固体の粒径の再分布を
記載している。クルコニス・ブイ・ジェイ（Krukonis,
V.J.）は、「粉砕困難な固体類の超臨界流体核生成（Su
percritical Fluid Nucleation of Difficult to Commi
nute Solids）」、論文番号140f、1984年11月にサンフ
ランシスコでのAICh年会に提出、その課題について展開
している。
効果に使用することも米国特許第4263253号（第１欄）
で言及される古い概念であるが、微粉末の製造に関し最
近より興味深いものとなった。超臨界流体技術を概観し
て、パウライティス・エム・イーら（Paulaitis,M.E.et
al）は、「超臨界流体抽出（Supercritical Fluid Ext
raction）」，レビューズ・イン・ケミカル・エンジニ
アリング（Rev.Chem.Eng.）,1（２），（1983）,179〜2
50頁、超臨界流体核生成を介する固体の粒径の再分布を
記載している。クルコニス・ブイ・ジェイ（Krukonis,
V.J.）は、「粉砕困難な固体類の超臨界流体核生成（Su
percritical Fluid Nucleation of Difficult to Commi
nute Solids）」、論文番号140f、1984年11月にサンフ
ランシスコでのAICh年会に提出、その課題について展開
している。
米国特許第4582731号には、再細分化すべき固体用の
溶剤として超臨界流体を用い、次いで、その溶液を低圧
真空雰囲気中に膨張させて、減圧化された超臨界ガスを
固体から迅速に分離する微細分化固体の製法が記載され
ている。この後者の仕事は更にペターソン・アール・シ
イら（Peterson,R.C.et al）による論文、「急速沈澱…
超臨界流体溶液：薄いフィルム及び粉末の形成（Rapid
Precipitation…Supercritical Fluid Solutions;The F
ormation of Thin Films and Powders）」、ジューナ
ル・オブ・アメリカン・ソサイェティ（J.Am.Chem.So
c.）,108,2100〜2103（1986）に記載されている。超臨
界流体抽出を製剤粉末に直接適用することは、ラーソン
・ケイ・エイら（Larson,K.A.et al）、「超臨界……産
業の評価（Evalution of Supercritical……Industr
y）」、バイオテク・プログ（Biotech.Prog.）、２
（２），（1986年６月）,73〜82頁、及び独立にロス・
イーら（Loth,E.et al）、「特性……超臨界ガス類（Pr
operties……Supercritical Gases）」，インターナシ
ョナル・ジャーナル・オブ・ファルマシューティックス
（Int.J.Pharm.）,32,265〜267（1986）によって記載さ
れている。
溶剤として超臨界流体を用い、次いで、その溶液を低圧
真空雰囲気中に膨張させて、減圧化された超臨界ガスを
固体から迅速に分離する微細分化固体の製法が記載され
ている。この後者の仕事は更にペターソン・アール・シ
イら（Peterson,R.C.et al）による論文、「急速沈澱…
超臨界流体溶液：薄いフィルム及び粉末の形成（Rapid
Precipitation…Supercritical Fluid Solutions;The F
ormation of Thin Films and Powders）」、ジューナ
ル・オブ・アメリカン・ソサイェティ（J.Am.Chem.So
c.）,108,2100〜2103（1986）に記載されている。超臨
界流体抽出を製剤粉末に直接適用することは、ラーソン
・ケイ・エイら（Larson,K.A.et al）、「超臨界……産
業の評価（Evalution of Supercritical……Industr
y）」、バイオテク・プログ（Biotech.Prog.）、２
（２），（1986年６月）,73〜82頁、及び独立にロス・
イーら（Loth,E.et al）、「特性……超臨界ガス類（Pr
operties……Supercritical Gases）」，インターナシ
ョナル・ジャーナル・オブ・ファルマシューティックス
（Int.J.Pharm.）,32,265〜267（1986）によって記載さ
れている。
これらの全ての文献及び特許の記載は、それら全て
が、微粉砕化または再細分化されるべき固体化合物をま
ず適当な超臨界流体に溶解しなければならないことを教
示する故に同様である。次いで、溶解された溶質を含有
する超臨界流体を急速に膨張（フラッシュ）させて固体
から超臨界ガスを分離し、乾燥した微粉砕化粉末を回収
する。
が、微粉砕化または再細分化されるべき固体化合物をま
ず適当な超臨界流体に溶解しなければならないことを教
示する故に同様である。次いで、溶解された溶質を含有
する超臨界流体を急速に膨張（フラッシュ）させて固体
から超臨界ガスを分離し、乾燥した微粉砕化粉末を回収
する。
又、ベリヒテ・デル・ブンゼンゲゼルシャフト・フィ
ール・フィジカリッシュ・ヘミー（Ber.Bunsenges,Phy
s.Chem.）,88,900（1984）には、超臨界ガスでの抽出に
よって、粗製レシチンのごとき複合体油状、ガム状又は
他の高粘性天然産物から揮発性成分をストリップし、不
溶性物質を回収可能な粉末形態にて後に残すことが開示
されている（米国特許第43674178号も参照）。この現象
は、超臨界溶剤浸出操作全ての基礎を形成し、ここに、
例えば、コーヒー（米国特許第4247570号）又はスパイ
ス（米国特許第4123559号）の浸出における如く未抽出
マスが有機性物質であってもよい。もし石炭を超臨界キ
シレン及びテトラリンの混合物で抽出すると、未溶解部
分は有機性チャー及び無機性鉱物より成る粒状灰分であ
る（米国特許第4192731号）。
ール・フィジカリッシュ・ヘミー（Ber.Bunsenges,Phy
s.Chem.）,88,900（1984）には、超臨界ガスでの抽出に
よって、粗製レシチンのごとき複合体油状、ガム状又は
他の高粘性天然産物から揮発性成分をストリップし、不
溶性物質を回収可能な粉末形態にて後に残すことが開示
されている（米国特許第43674178号も参照）。この現象
は、超臨界溶剤浸出操作全ての基礎を形成し、ここに、
例えば、コーヒー（米国特許第4247570号）又はスパイ
ス（米国特許第4123559号）の浸出における如く未抽出
マスが有機性物質であってもよい。もし石炭を超臨界キ
シレン及びテトラリンの混合物で抽出すると、未溶解部
分は有機性チャー及び無機性鉱物より成る粒状灰分であ
る（米国特許第4192731号）。
同様ではあるが対立する製法が文献に記載されてい
る。ケミカル・エンジニアリング（Chemical Engineeri
ng）,1989年７月、39頁参照。該製法は「ガス（GAS）」
（gas−anti−solvent）（ガス−反溶剤）プロセスと呼
ばれており、有機液状溶剤に溶解させた溶解溶質の予め
混合した容量に超臨界流体を添加することによって行わ
れる。超臨界流体が溶液に溶解するにつれ、固体がそこ
から沈澱する。該GASプロセスを述べた講演が1988年11
月29日、化学エンジニアリング合衆国協会年会で行われ
ている（ガス再結晶：超臨界流体に不活性の化合物を再
結晶させる新しいプロセス（Gas Recrystallization:A
new Process to Recrystallize Componds Insoluble in
Supercritical Fluids）；論文番号48c）。
る。ケミカル・エンジニアリング（Chemical Engineeri
ng）,1989年７月、39頁参照。該製法は「ガス（GAS）」
（gas−anti−solvent）（ガス−反溶剤）プロセスと呼
ばれており、有機液状溶剤に溶解させた溶解溶質の予め
混合した容量に超臨界流体を添加することによって行わ
れる。超臨界流体が溶液に溶解するにつれ、固体がそこ
から沈澱する。該GASプロセスを述べた講演が1988年11
月29日、化学エンジニアリング合衆国協会年会で行われ
ている（ガス再結晶：超臨界流体に不活性の化合物を再
結晶させる新しいプロセス（Gas Recrystallization:A
new Process to Recrystallize Componds Insoluble in
Supercritical Fluids）；論文番号48c）。
前記に加え、以下の特許が前記背景技術の使用又は応
用を説明するのに興味深いものであろう。
用を説明するのに興味深いものであろう。
米国特許第3981957号は、熱可塑性ポリマーを溶融し
て溶融体とし、該ポリマー溶融体を溶媒と混合し、窒素
の如き気体流と接触させつつ該ポリマー溶融体／溶剤混
合物をノズルから放出することにより成る高密度ポリマ
ー粉末の製法を開示している。超臨界溶剤又は超臨界反
溶剤法の使用についての言及はない。
て溶融体とし、該ポリマー溶融体を溶媒と混合し、窒素
の如き気体流と接触させつつ該ポリマー溶融体／溶剤混
合物をノズルから放出することにより成る高密度ポリマ
ー粉末の製法を開示している。超臨界溶剤又は超臨界反
溶剤法の使用についての言及はない。
米国特許第4012461号は、乾燥用ガスの存在にて、ポ
リマースラリーを微粒化して気化ゾーンに入れる工程を
包含するポリマー粉末の製法を開示している。超臨界ガ
ス反溶剤法の使用についての言及はない。
リマースラリーを微粒化して気化ゾーンに入れる工程を
包含するポリマー粉末の製法を開示している。超臨界ガ
ス反溶剤法の使用についての言及はない。
米国特許第4124607号は、ステロールを有機溶剤に溶
解し、続いて該有機溶剤を加熱又は減圧によって除去す
ることによる。溶解困難な可溶性ステロール出発物質を
発酵培地とする方法を開示している。
解し、続いて該有機溶剤を加熱又は減圧によって除去す
ることによる。溶解困難な可溶性ステロール出発物質を
発酵培地とする方法を開示している。
米国特許第4263253号は、超臨界条件下で非滅菌固体
をガスに溶解し、次いで、得られた溶液を滅菌フィルタ
ーに通して滅菌流体ガス／固体混合物を得ることによ
る、固体、例えば製剤有効成分の滅菌方法を開示してい
る。
をガスに溶解し、次いで、得られた溶液を滅菌フィルタ
ーに通して滅菌流体ガス／固体混合物を得ることによ
る、固体、例えば製剤有効成分の滅菌方法を開示してい
る。
これらの前記製法は、微粉化又は再細分化すべき溶質
の溶液を通常の液状溶剤中に添加し、次いで、この溶液
を圧縮液化ガス雰囲気又は超臨界ガス雰囲気に付すこと
を包含し、該ガスは実質的に固体として微粉化又は細分
化されるべき固体についての反溶剤又は非溶剤である本
発明の製法とは異なる。さらに、1989年７月のケミカル
・エンジニアリング（Chemical Engeneeringに記載され
ているGASプロセスを除き、超臨界又は液化ガスの使用
を含む前記製法は、超臨界ガス雰囲気で可溶な固体にそ
の適用が限定される。しかしながら、多くの医薬上、農
業上の化学品、商業的化学品、精密化学品、食品、写真
化学品、染料、火薬、塗料、ポリマー又は化粧品及び更
に細分化される必要がある他の固体材料は、二酸化炭
素、亜酸化窒素、エチレン、フルオロホルム等のごとき
通常かつ合理的価格の超臨界ガス溶剤に非常に溶けるの
ではない。
の溶液を通常の液状溶剤中に添加し、次いで、この溶液
を圧縮液化ガス雰囲気又は超臨界ガス雰囲気に付すこと
を包含し、該ガスは実質的に固体として微粉化又は細分
化されるべき固体についての反溶剤又は非溶剤である本
発明の製法とは異なる。さらに、1989年７月のケミカル
・エンジニアリング（Chemical Engeneeringに記載され
ているGASプロセスを除き、超臨界又は液化ガスの使用
を含む前記製法は、超臨界ガス雰囲気で可溶な固体にそ
の適用が限定される。しかしながら、多くの医薬上、農
業上の化学品、商業的化学品、精密化学品、食品、写真
化学品、染料、火薬、塗料、ポリマー又は化粧品及び更
に細分化される必要がある他の固体材料は、二酸化炭
素、亜酸化窒素、エチレン、フルオロホルム等のごとき
通常かつ合理的価格の超臨界ガス溶剤に非常に溶けるの
ではない。
本製法発明は、微細分化しなければならない固体、特
に、多量の固体を作成する為の通常の超臨界又は液化ガ
ス状溶剤に十分には溶解しない固体、例えば、医薬上、
農業上の化学品、商業的化学品、精密化学品、食品、写
真化学品、染料、火薬、塗料、ポリマー又は化粧品の処
理の問題に対し解決を与えることを意図する。
に、多量の固体を作成する為の通常の超臨界又は液化ガ
ス状溶剤に十分には溶解しない固体、例えば、医薬上、
農業上の化学品、商業的化学品、精密化学品、食品、写
真化学品、染料、火薬、塗料、ポリマー又は化粧品の処
理の問題に対し解決を与えることを意図する。
発明の要約 （１）微細分化すべき固体を液状担体溶剤に溶解して噴
射用溶液を形成せしめ、次いで （２）工程（１）の該噴射用溶液を、固体を沈澱又は晶
出させるのに十分な容量の反溶剤に添加することを特徴
とする微細分化固体の製法を開示する。
射用溶液を形成せしめ、次いで （２）工程（１）の該噴射用溶液を、固体を沈澱又は晶
出させるのに十分な容量の反溶剤に添加することを特徴
とする微細分化固体の製法を開示する。
又、（１）微細分化すべき固体を液状担体溶剤に溶解
して噴射用溶液を形成せしめ、 （２）該噴射用溶液を滅菌フィルターに通過させ、 （３）反溶剤を滅菌フィルターに通過させ、 （４）工程（１）の該噴射用溶液を、滅菌された圧力容
器中の、該固体を沈澱又は晶出させるのに十分な容量の
反溶剤に添加することを特徴とする滅菌微細分化固体の
製法を開示する。
して噴射用溶液を形成せしめ、 （２）該噴射用溶液を滅菌フィルターに通過させ、 （３）反溶剤を滅菌フィルターに通過させ、 （４）工程（１）の該噴射用溶液を、滅菌された圧力容
器中の、該固体を沈澱又は晶出させるのに十分な容量の
反溶剤に添加することを特徴とする滅菌微細分化固体の
製法を開示する。
図面の簡単な説明 第１図は本発明の製法を操作するのに用いることがで
きる典型的な装置の概略平面図およびブロック記号図で
ある。
きる典型的な装置の概略平面図およびブロック記号図で
ある。
発明の詳細な記載 本発明は、「圧縮ガスからの微細沈澱」またはより簡
単には「ガス微細沈澱」と言う微細分化固体の製法であ
る。
単には「ガス微細沈澱」と言う微細分化固体の製法であ
る。
本発明の製法で使用できる微細分化すべき固体は、固
体状態にて再細分化される必要がある、及びいくらかの
液状担体溶剤中に溶解できるほとんどすべての固体物質
を包含する。使用できる固体は、例えば、医薬上、農業
上の化学品、商業的化学品、精密化学品、食品、写真化
学品、染料、火薬、塗料、ポリマー又は化粧品を包含す
る。該固体は製剤（処方箋調剤薬及び一般医薬品双方）
であるのが好ましい。該製剤はステロイド、ベンゾジア
ゼピン、ペニシリン、又はセファロスポリンであるのが
好ましい。好ましいステロイドはチャートA: ［チャートＡ中、 （Ａ−１）R10はα−R10-1：β−CH3であり、ここ
に、R10-1及びR5は一緒になって−CH2−CH2−CO−CH＝
又は−CH＝CH−CO−CH＝； （Ａ−２）R10及びR5は一緒になって ＝CH−CH＝COH−CH＝； R6はα−R6-1：β−Ｈであり、ここに、R6-1は−Ｈ、
−Ｆ又は−CH3； R7は−Ｈ又は−Ｓ−CO−CH3； R9は−Ｈ、−Ｆ、−Cl又は−Br; R11は＝Ｏ又はα−H:β−OH; R16はα−R16-1：β−R16-2であり、ここに、R16-1は
−Ｈ、−OH又は−CH3、及びここに、R16-2は−Ｈ又は−
CH3、但し、R16-1又はR16-2のうら一方は−H; R17は−Ｈ、−CO−R17-1、ここに、R17-1はC1−C5ア
ルキル； R21は−Cl、−OH又は−Ｏ−CO−R21-1、ここに、R
21-1はC1−C3アルキル、但し、R16-1が−OH及びR17が−
Ｈである場合、２の基はアセトニドを形成し得る］ に記載したものである。
体状態にて再細分化される必要がある、及びいくらかの
液状担体溶剤中に溶解できるほとんどすべての固体物質
を包含する。使用できる固体は、例えば、医薬上、農業
上の化学品、商業的化学品、精密化学品、食品、写真化
学品、染料、火薬、塗料、ポリマー又は化粧品を包含す
る。該固体は製剤（処方箋調剤薬及び一般医薬品双方）
であるのが好ましい。該製剤はステロイド、ベンゾジア
ゼピン、ペニシリン、又はセファロスポリンであるのが
好ましい。好ましいステロイドはチャートA: ［チャートＡ中、 （Ａ−１）R10はα−R10-1：β−CH3であり、ここ
に、R10-1及びR5は一緒になって−CH2−CH2−CO−CH＝
又は−CH＝CH−CO−CH＝； （Ａ−２）R10及びR5は一緒になって ＝CH−CH＝COH−CH＝； R6はα−R6-1：β−Ｈであり、ここに、R6-1は−Ｈ、
−Ｆ又は−CH3； R7は−Ｈ又は−Ｓ−CO−CH3； R9は−Ｈ、−Ｆ、−Cl又は−Br; R11は＝Ｏ又はα−H:β−OH; R16はα−R16-1：β−R16-2であり、ここに、R16-1は
−Ｈ、−OH又は−CH3、及びここに、R16-2は−Ｈ又は−
CH3、但し、R16-1又はR16-2のうら一方は−H; R17は−Ｈ、−CO−R17-1、ここに、R17-1はC1−C5ア
ルキル； R21は−Cl、−OH又は−Ｏ−CO−R21-1、ここに、R
21-1はC1−C3アルキル、但し、R16-1が−OH及びR17が−
Ｈである場合、２の基はアセトニドを形成し得る］ に記載したものである。
製剤の例はトリアムシノロン・アセトニド、トリアム
シノロン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナト
リウム、酢酸メチルプレドニソロン、ヒドロコルチゾ
ン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸メドロキシプロゲステ
ロン、酢酸イソフルプレドン、アルプラゾラム、トリア
ゾラム、ペニシリン、グリブリド、アンピシリン、イブ
プロフェン、スペクチノマイシン、エリスロマイシン、
フルルビプロフェンおよびそれらの塩を包含する。
シノロン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナト
リウム、酢酸メチルプレドニソロン、ヒドロコルチゾ
ン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸メドロキシプロゲステ
ロン、酢酸イソフルプレドン、アルプラゾラム、トリア
ゾラム、ペニシリン、グリブリド、アンピシリン、イブ
プロフェン、スペクチノマイシン、エリスロマイシン、
フルルビプロフェンおよびそれらの塩を包含する。
商業的化学品の例は、ナイロン、ポリスチレン、安息
香酸、ベンゼンヘキサクロライド及びパラフィンワック
スを包含する。精密化学品の例はクエン酸、グロロベン
ゼン及びベンゾフェノンを包含する。食品の例はココア
及び粉末ミルクを包含する。火薬の例はプラスチック火
薬、トリニトロトルエン（TNT）及び他の軍需品を包含
する。農業上化学品の例は除草剤及び殺虫剤を包含す
る。
香酸、ベンゼンヘキサクロライド及びパラフィンワック
スを包含する。精密化学品の例はクエン酸、グロロベン
ゼン及びベンゾフェノンを包含する。食品の例はココア
及び粉末ミルクを包含する。火薬の例はプラスチック火
薬、トリニトロトルエン（TNT）及び他の軍需品を包含
する。農業上化学品の例は除草剤及び殺虫剤を包含す
る。
微細分化すべき固体は、適当な液状担体溶剤に溶解さ
せる。該液状担体溶剤は微細分化すべき固体を溶解する
その能力、反溶剤とのその混和性、毒性、価格及び他の
因子に基づいて選択する。該液状担体溶剤に溶解した固
体の得られた溶液は噴射溶液と呼ばれる。
せる。該液状担体溶剤は微細分化すべき固体を溶解する
その能力、反溶剤とのその混和性、毒性、価格及び他の
因子に基づいて選択する。該液状担体溶剤に溶解した固
体の得られた溶液は噴射溶液と呼ばれる。
該液状担体溶剤は、微細分化すべき固体がかなり溶解
可能な通常の液状溶剤（室温条件）である。加えて、該
液状溶剤は少なくとも不完全ながら反溶剤との混和性を
有するものでなければならない。殆どの有機溶剤は殆ど
の反溶剤に少なくとも不完全ながら混和する。水は反溶
剤たる二酸化炭素に僅かに溶解するに過ぎず、エタンに
はより溶解性が低く、従って、水は液状担体溶剤として
使用できるが、噴射溶液に対する反溶剤の比は、過剰の
微細分化固体溶質が未溶解で残る水富化相の形成を防止
する為に非常に高く維持しなければならない。
可能な通常の液状溶剤（室温条件）である。加えて、該
液状溶剤は少なくとも不完全ながら反溶剤との混和性を
有するものでなければならない。殆どの有機溶剤は殆ど
の反溶剤に少なくとも不完全ながら混和する。水は反溶
剤たる二酸化炭素に僅かに溶解するに過ぎず、エタンに
はより溶解性が低く、従って、水は液状担体溶剤として
使用できるが、噴射溶液に対する反溶剤の比は、過剰の
微細分化固体溶質が未溶解で残る水富化相の形成を防止
する為に非常に高く維持しなければならない。
一般に、液状担体溶剤は、微細分化すべき固体の高溶
解、用いる反溶剤との混和性、低毒性、かなり高い揮発
性、装置に対する非腐食性、及び噴射容易の為のかなり
の低粘度について選択する。当業者に公知の如く、各個
々の固体につき、容易に決定できる別異の好ましい液状
担体溶剤があることが理解されよう。微細分化すべきい
ずれの個々の団体用の好ましい液状担体溶剤も前記基準
に適合し、又、微細化沈澱されるべき個々の固体につ
き、微細分化固体製品において許容される粒径、結晶形
態、及び低残存溶媒レベルを与える。適当な液状担体溶
剤は溶質及びその混合物を溶解できるいずれの有機溶剤
も包含する。
解、用いる反溶剤との混和性、低毒性、かなり高い揮発
性、装置に対する非腐食性、及び噴射容易の為のかなり
の低粘度について選択する。当業者に公知の如く、各個
々の固体につき、容易に決定できる別異の好ましい液状
担体溶剤があることが理解されよう。微細分化すべきい
ずれの個々の団体用の好ましい液状担体溶剤も前記基準
に適合し、又、微細化沈澱されるべき個々の固体につ
き、微細分化固体製品において許容される粒径、結晶形
態、及び低残存溶媒レベルを与える。適当な液状担体溶
剤は溶質及びその混合物を溶解できるいずれの有機溶剤
も包含する。
一般に、好ましくない液状担体溶剤がある。何故なら
ば、各固体は異なる溶解特性を有するからである。むし
ろ、各固体はそれ独自の好ましい液状担体を有するであ
ろう。通常の液状担体溶剤は： RaがC1−C6アルキル又はφ−CH2−である式Ra−OHの
アルコール； Rb及びRcが、同一又は異なり、C1−C4であり、但し、
合計炭素原子数が６以下C1−C4であり、Rb及びRcが一緒
になって結合酸素原子と一緒になって５〜８個の原子よ
り成る複素環を形成し得る式Rb−Ｏ−Rcのエーテル； Rd及びReが、同一又は異なり、−Ｈ又はC1−C4であ
り、但し、（１）Rd及びReは共には−Ｈにはなり得ず、
（２）合計炭素原子数が６以下である式Rd−CO−Reのケ
トン； Rfが−Ｈ、−CH3又は−C2H5であって、Rg及びRhが同
一又は異なり、−Ｈ、−CH3又は−C2H5であり、但し、R
fが−CH3又は−C2H5である場合、Rg又はRhの一方のみが
−Ｈであり得る式Rf−CO−NRgRhのアミド； RiがC1−C4アルキルであってRjが−Ｈ又はC1−C4アル
キルである式Ri−CO−Ｏ−Rjのエステル； 所望により１個若しくは２個の−Ｈ又は１個若しくは
２個の−CH3で置換されていてもよいベンゼンの如き芳
香族化合物； Rkが、同一又は異なり、−Ｈ又は−Clである式C(Rk)4
のメタン型化合物； 所望により１〜３個の−Clで置換されていてもよいエ
タン； 所望により１〜３個の−Clで置換されていてもよいエ
テン； 所望により１〜４個の−Clで置換されていてもよいn1
が２〜６である式CH3−(CH2)n1−CH3の炭化水素；フレ
オン； CH3−CN;グライム及びそれらの混合物； を包含する。特別の液状担体溶剤はメタノール、エタノ
ール、ｎ−及びイソ−プロパノール、ｎ−、sec−及びt
ert−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプ
タノール、ベンジルアルコール、THF、ジエチルエーテ
ル、メチル−tert−ブチルエーテル、ホルムアミド、DM
F、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチ
ルケトン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、
シクロペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリ
ジン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロ
ロメタン、二塩化エチレン、塩化ブチル、トリクロロエ
チレン、1,1,2−トリクロロトリフルオロエタンジオキ
サン、クロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセ
トリトリル、グライム、及びそれらの混合物を包含す
る。
ば、各固体は異なる溶解特性を有するからである。むし
ろ、各固体はそれ独自の好ましい液状担体を有するであ
ろう。通常の液状担体溶剤は： RaがC1−C6アルキル又はφ−CH2−である式Ra−OHの
アルコール； Rb及びRcが、同一又は異なり、C1−C4であり、但し、
合計炭素原子数が６以下C1−C4であり、Rb及びRcが一緒
になって結合酸素原子と一緒になって５〜８個の原子よ
り成る複素環を形成し得る式Rb−Ｏ−Rcのエーテル； Rd及びReが、同一又は異なり、−Ｈ又はC1−C4であ
り、但し、（１）Rd及びReは共には−Ｈにはなり得ず、
（２）合計炭素原子数が６以下である式Rd−CO−Reのケ
トン； Rfが−Ｈ、−CH3又は−C2H5であって、Rg及びRhが同
一又は異なり、−Ｈ、−CH3又は−C2H5であり、但し、R
fが−CH3又は−C2H5である場合、Rg又はRhの一方のみが
−Ｈであり得る式Rf−CO−NRgRhのアミド； RiがC1−C4アルキルであってRjが−Ｈ又はC1−C4アル
キルである式Ri−CO−Ｏ−Rjのエステル； 所望により１個若しくは２個の−Ｈ又は１個若しくは
２個の−CH3で置換されていてもよいベンゼンの如き芳
香族化合物； Rkが、同一又は異なり、−Ｈ又は−Clである式C(Rk)4
のメタン型化合物； 所望により１〜３個の−Clで置換されていてもよいエ
タン； 所望により１〜３個の−Clで置換されていてもよいエ
テン； 所望により１〜４個の−Clで置換されていてもよいn1
が２〜６である式CH3−(CH2)n1−CH3の炭化水素；フレ
オン； CH3−CN;グライム及びそれらの混合物； を包含する。特別の液状担体溶剤はメタノール、エタノ
ール、ｎ−及びイソ−プロパノール、ｎ−、sec−及びt
ert−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプ
タノール、ベンジルアルコール、THF、ジエチルエーテ
ル、メチル−tert−ブチルエーテル、ホルムアミド、DM
F、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチ
ルケトン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、
シクロペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリ
ジン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロ
ロメタン、二塩化エチレン、塩化ブチル、トリクロロエ
チレン、1,1,2−トリクロロトリフルオロエタンジオキ
サン、クロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセ
トリトリル、グライム、及びそれらの混合物を包含す
る。
用いるべき反溶剤はいくつかの因子に基づいて選択
し、そのうち最も重要なものの１つは微細分化すべき純
粋な固体の反溶剤への低溶解度及び液状担体溶剤の反溶
剤への高溶解度である。選択反溶剤は価格を最小化し、
製品収率を最大化し、毒性を最小化するように、及び正
しい結晶形態を生成し、結晶性固体から容易に除去さ
れ、それが微細分化すべき固体についての最適非溶剤で
あるごとき他の実験的特徴に基づいて選択する。選択反
溶剤はプロセスの間に遭遇する圧力及び温度の範囲にわ
たり担体液状溶剤と少なくとも不完全ながら、好ましく
は完全に混和するものとする。
し、そのうち最も重要なものの１つは微細分化すべき純
粋な固体の反溶剤への低溶解度及び液状担体溶剤の反溶
剤への高溶解度である。選択反溶剤は価格を最小化し、
製品収率を最大化し、毒性を最小化するように、及び正
しい結晶形態を生成し、結晶性固体から容易に除去さ
れ、それが微細分化すべき固体についての最適非溶剤で
あるごとき他の実験的特徴に基づいて選択する。選択反
溶剤はプロセスの間に遭遇する圧力及び温度の範囲にわ
たり担体液状溶剤と少なくとも不完全ながら、好ましく
は完全に混和するものとする。
反溶剤とは純粋な気体の臨界温度と等しいか又はそれ
を超える温度、純粋な気体の臨界圧力と等しいか又はそ
れを超える圧力で存在する気体をいう。従って、反溶剤
なる語は、超臨界流体、圧縮液化ガスおよび高密度蒸気
（dense vapor）を含む。微細化沈澱させるべき固体に
つき小さな平衡溶解度を示す反溶剤を選択する故に、該
反溶剤は該プロセスにおいては非溶剤である。いずれの
固体化合物の反溶剤への溶解度も超臨界流体の温度及び
圧力（Ｔ≧TcかつＰ≧Pc）双方の関数であるので、微細
分化固体の最適収率は、反溶剤の温度又は圧力いずれか
を調節することによって達成される。低い流体温度は低
い溶質溶解度に好都合であることは公知である。かくし
て、反溶剤の温度が該反溶剤の臨界温度未満であるが、
圧力が選択した作働温度における気体の対応する蒸気圧
を超えれば、該プロセスは良好な結果を伴って実行し得
る。これらの条件下、超臨界流体は圧縮液化ガスと呼ば
れ、時々、近臨界（near−critical）液体という（約0.
8Tc＜Ｔ＜Tc且つＰ＞Pvap）。熱力学的には、この範疇
は液体状態である。さらに、反溶剤がインプリンジェン
ド（impringent）噴射溶剤流に急速には拡散できず、従
って液状担体溶剤を急速に可溶化できない故に、反溶剤
が高密度蒸気相（Ｔ＜Tc且つＰ＜Pc）にあるが、例え
ば、噴射溶液を低圧蒸気（Ｔ＜Tc）又は低圧ガス（Ｔ＞
Tc）中へ噴射させることにより満足される微細分化固体
を生じないときは、一般に十分ではないにせよ、該プロ
セスは働く。
を超える温度、純粋な気体の臨界圧力と等しいか又はそ
れを超える圧力で存在する気体をいう。従って、反溶剤
なる語は、超臨界流体、圧縮液化ガスおよび高密度蒸気
（dense vapor）を含む。微細化沈澱させるべき固体に
つき小さな平衡溶解度を示す反溶剤を選択する故に、該
反溶剤は該プロセスにおいては非溶剤である。いずれの
固体化合物の反溶剤への溶解度も超臨界流体の温度及び
圧力（Ｔ≧TcかつＰ≧Pc）双方の関数であるので、微細
分化固体の最適収率は、反溶剤の温度又は圧力いずれか
を調節することによって達成される。低い流体温度は低
い溶質溶解度に好都合であることは公知である。かくし
て、反溶剤の温度が該反溶剤の臨界温度未満であるが、
圧力が選択した作働温度における気体の対応する蒸気圧
を超えれば、該プロセスは良好な結果を伴って実行し得
る。これらの条件下、超臨界流体は圧縮液化ガスと呼ば
れ、時々、近臨界（near−critical）液体という（約0.
8Tc＜Ｔ＜Tc且つＰ＞Pvap）。熱力学的には、この範疇
は液体状態である。さらに、反溶剤がインプリンジェン
ド（impringent）噴射溶剤流に急速には拡散できず、従
って液状担体溶剤を急速に可溶化できない故に、反溶剤
が高密度蒸気相（Ｔ＜Tc且つＰ＜Pc）にあるが、例え
ば、噴射溶液を低圧蒸気（Ｔ＜Tc）又は低圧ガス（Ｔ＞
Tc）中へ噴射させることにより満足される微細分化固体
を生じないときは、一般に十分ではないにせよ、該プロ
セスは働く。
反溶剤は超臨界流体、圧縮液化ガスおよび高密度蒸気
を包含する。
を包含する。
使用可能な反溶剤は二酸化炭素、エタン、エチレン、
亜酸化窒素、フルオロホルム（CHF3）、ジメチルエーテ
ル、プロパン、ブタン、イソブタン、プロピレン、クロ
ロトリフルオロメタン（CClF3）、六フッ化硫黄（S
F6）、ブロモトリフルオロメタン（CBrF3）、クロロジ
フルオロメタン（CHClF2）、ヘキサフルオロエタン、四
フッ化炭素及びそれらの混合物を包含する。
亜酸化窒素、フルオロホルム（CHF3）、ジメチルエーテ
ル、プロパン、ブタン、イソブタン、プロピレン、クロ
ロトリフルオロメタン（CClF3）、六フッ化硫黄（S
F6）、ブロモトリフルオロメタン（CBrF3）、クロロジ
フルオロメタン（CHClF2）、ヘキサフルオロエタン、四
フッ化炭素及びそれらの混合物を包含する。
好ましい反溶剤は二酸化炭素、エタン、エチレン及び
CClF3であり；より好ましいのは二酸化炭素である。
CClF3であり；より好ましいのは二酸化炭素である。
微細分化すべき固体を液状担体溶剤に溶解して噴射溶
液を形成せしめ、これは通常、噴射溶液が維持されるべ
き温度において、液状担体溶剤へ僅かに飽和未満の濃度
の固体よりなる。この温度は、通常、作働の便宜の理由
で、室温（20〜25°）が選択されるが、所望ならば、噴
射溶液は室温を超えるか又はそれ未満に調製又は維持で
きる。室温以外を使用する理由は、より高い又は低い温
度において固体に液状担体溶剤への高い溶解度を付与
し、かくして、微細分化固体製品形成の速度を改善する
こと、或は、噴射溶剤温度が最終的に生産される微細分
化固体の粒径、結晶形態又は晶癖、残存溶剤量、又は他
の物理特性に影響することを含む。液状担体溶剤は固体
（ここでは溶質）で飽和し得るが、一般には、僅かに飽
和未満の噴射溶液を噴射するのが好ましい。と言うの
は、この条件は多孔性フィルター、チェックバルブ、及
びそれを通して噴射溶液が反溶剤に噴射される前に流動
するその他のプロセス装置の詰まりを最小化するからで
ある。
液を形成せしめ、これは通常、噴射溶液が維持されるべ
き温度において、液状担体溶剤へ僅かに飽和未満の濃度
の固体よりなる。この温度は、通常、作働の便宜の理由
で、室温（20〜25°）が選択されるが、所望ならば、噴
射溶液は室温を超えるか又はそれ未満に調製又は維持で
きる。室温以外を使用する理由は、より高い又は低い温
度において固体に液状担体溶剤への高い溶解度を付与
し、かくして、微細分化固体製品形成の速度を改善する
こと、或は、噴射溶剤温度が最終的に生産される微細分
化固体の粒径、結晶形態又は晶癖、残存溶剤量、又は他
の物理特性に影響することを含む。液状担体溶剤は固体
（ここでは溶質）で飽和し得るが、一般には、僅かに飽
和未満の噴射溶液を噴射するのが好ましい。と言うの
は、この条件は多孔性フィルター、チェックバルブ、及
びそれを通して噴射溶液が反溶剤に噴射される前に流動
するその他のプロセス装置の詰まりを最小化するからで
ある。
次いで、プロセス条件下で超臨界流体、液化圧縮ガス
又は高密度蒸気である比較的大容量の反溶剤に噴射溶液
を添加する。操作の常法において、圧縮された反溶剤を
含有する撹拌されたオートクレーブに噴射溶液をポンプ
で送入する。噴射溶液（溶解された固体を含有する液状
担体溶剤）が反溶剤に接触すると、二方向拡散の通常プ
ロセスによって、該噴射溶液に反溶剤が急速に浸透す
る。該固体の溶解度は、液状担体溶剤におけるよりも反
溶剤においてかなり低いので、溶解された固体は、接触
がなされた後まもなく、反溶剤／液状担体溶剤混合物か
ら沈澱する。該接触、混合、及び拡散は速い時間スケー
ルで起こるので、該固体は小さく、微細な粒子として該
混合物から沈澱する。該接触が（液状担体溶剤／溶解さ
れた溶質溶液の規格容量に反溶液をゆっくりと添加する
ことによって達成され得るであろうごとく）ゆっくりと
行われると、速度論的に制御された結晶成長に利用でき
る良好な溶解時間の増大のため、粒径のより大きな沈澱
固体が形成されることが期待されるであろう。緩慢な結
晶化は一般に急速沈澱よりも大きな結晶を生成する。
又は高密度蒸気である比較的大容量の反溶剤に噴射溶液
を添加する。操作の常法において、圧縮された反溶剤を
含有する撹拌されたオートクレーブに噴射溶液をポンプ
で送入する。噴射溶液（溶解された固体を含有する液状
担体溶剤）が反溶剤に接触すると、二方向拡散の通常プ
ロセスによって、該噴射溶液に反溶剤が急速に浸透す
る。該固体の溶解度は、液状担体溶剤におけるよりも反
溶剤においてかなり低いので、溶解された固体は、接触
がなされた後まもなく、反溶剤／液状担体溶剤混合物か
ら沈澱する。該接触、混合、及び拡散は速い時間スケー
ルで起こるので、該固体は小さく、微細な粒子として該
混合物から沈澱する。該接触が（液状担体溶剤／溶解さ
れた溶質溶液の規格容量に反溶液をゆっくりと添加する
ことによって達成され得るであろうごとく）ゆっくりと
行われると、速度論的に制御された結晶成長に利用でき
る良好な溶解時間の増大のため、粒径のより大きな沈澱
固体が形成されることが期待されるであろう。緩慢な結
晶化は一般に急速沈澱よりも大きな結晶を生成する。
所望量の噴射溶剤を反溶剤に添加した後、沈澱した微
細分化固体（生成物）を加圧反溶剤ラフィネートから分
離しなければならない。このラフィネートは、典型的に
は、２〜10重量％の液状担体溶剤を含有する殆ど反溶剤
の均質混合物である。かくして、該ラフィネートがなお
微細分化固体生成物と接触している間の加工で遭遇する
全ての操作温度及び圧力で、液状担体溶剤は反溶剤と混
和すべきことが重要である。液状担体溶剤富化第二相を
ラフィネート中に形成させるまでに温度、圧力、又は組
成が達すると、微細分化固体生成物はこの相に選択的に
再溶解し、微細分化固体状態で回収可能とはならないだ
ろう。二相のガス又は液体の形成（第三相は固相）は、
微細分化固体が両相に僅かに溶解するに過ぎないなら
ば、該混合物において許容され得る。
細分化固体（生成物）を加圧反溶剤ラフィネートから分
離しなければならない。このラフィネートは、典型的に
は、２〜10重量％の液状担体溶剤を含有する殆ど反溶剤
の均質混合物である。かくして、該ラフィネートがなお
微細分化固体生成物と接触している間の加工で遭遇する
全ての操作温度及び圧力で、液状担体溶剤は反溶剤と混
和すべきことが重要である。液状担体溶剤富化第二相を
ラフィネート中に形成させるまでに温度、圧力、又は組
成が達すると、微細分化固体生成物はこの相に選択的に
再溶解し、微細分化固体状態で回収可能とはならないだ
ろう。二相のガス又は液体の形成（第三相は固相）は、
微細分化固体が両相に僅かに溶解するに過ぎないなら
ば、該混合物において許容され得る。
微細分化固体生成物の収集は該固体を篩濾過操作で分
級することによって便宜に行われる。未だ十分な操作圧
下にある間に、沈澱チャンバーの底部に位置する微多孔
性バスケットフィルターに反溶剤／液状担体溶剤／微細
分化固体沈澱の混合物を通過させる。微細分化固体生成
物は、沈澱チャンバーの底部から清澄な濾液として出液
される前に、収集固体のベッド及び篩フィルターを通し
て容易に反溶剤ラフィネートが通過する間にバスケット
フィルターによって保持される。反溶剤の低粘度および
低表面張力は、元来高い粘度及び表面張力効果を有する
通常の液体溶剤の濾過速度とは反対に、小粒子の充填床
を通しての急速濾過に特に従順である。この濾過の点に
おいて、超臨界流体微細沈澱は、特に水を常法の如く通
常の反溶剤として用いる場合の通常の液体微細沈澱では
通常観察されない急速濾過速度の利点を提供する。
級することによって便宜に行われる。未だ十分な操作圧
下にある間に、沈澱チャンバーの底部に位置する微多孔
性バスケットフィルターに反溶剤／液状担体溶剤／微細
分化固体沈澱の混合物を通過させる。微細分化固体生成
物は、沈澱チャンバーの底部から清澄な濾液として出液
される前に、収集固体のベッド及び篩フィルターを通し
て容易に反溶剤ラフィネートが通過する間にバスケット
フィルターによって保持される。反溶剤の低粘度および
低表面張力は、元来高い粘度及び表面張力効果を有する
通常の液体溶剤の濾過速度とは反対に、小粒子の充填床
を通しての急速濾過に特に従順である。この濾過の点に
おいて、超臨界流体微細沈澱は、特に水を常法の如く通
常の反溶剤として用いる場合の通常の液体微細沈澱では
通常観察されない急速濾過速度の利点を提供する。
本発明の製法は連続加工態様で実施するのが好まし
い。この場合において、反溶剤及び噴射溶液を沈澱チャ
ンバーに強制的に入れ、濾過されたラフィネートは、チ
ャンバー圧力が実質的に経時的に一定であるように調節
された速度で、バスケット濾過具の下流側からチャンバ
ーを出る。液状担体溶剤に溶解した十分な固体溶質が、
濾過バスケットに生成物固体が満ちたことが知れるよう
に添加されると、純粋な反溶剤が操作圧にて沈澱チャン
バーに継続的に流入し及びそこから流出して、混和可能
な担体溶剤を含有する反溶剤で沈澱チャンバーをフラッ
シュする間、噴射溶液の流入流動を一時的に停止する。
数滞留容量の純粋な反溶剤を強制的にチャンバーに通し
た後、反溶剤の下流方向への排出が継続する間、反溶剤
流入口を閉じる。この操作により、チャンバーを開き、
微細分化固体生成物を含有する濾過バスケット取り出し
得るように、チャンバー圧が環境圧まで低下される。徹
底的に乾燥した自由流動微細分化固体生成物が得られ
る。沈澱チャンバーを開ける前に該チャンバーに真空を
適用することは、残存する反溶剤、及び／又は残存する
液状担体溶剤を微細分化固体生成物から完全に除去（脱
ガス）するのを容易とし得る。又、開ける前に低圧の窒
素又は他の不活性ガスを圧抜きしたチャンバーを通して
流動させることも生成物固体に吸着され得る反溶剤の完
全な除去を容易とする。
い。この場合において、反溶剤及び噴射溶液を沈澱チャ
ンバーに強制的に入れ、濾過されたラフィネートは、チ
ャンバー圧力が実質的に経時的に一定であるように調節
された速度で、バスケット濾過具の下流側からチャンバ
ーを出る。液状担体溶剤に溶解した十分な固体溶質が、
濾過バスケットに生成物固体が満ちたことが知れるよう
に添加されると、純粋な反溶剤が操作圧にて沈澱チャン
バーに継続的に流入し及びそこから流出して、混和可能
な担体溶剤を含有する反溶剤で沈澱チャンバーをフラッ
シュする間、噴射溶液の流入流動を一時的に停止する。
数滞留容量の純粋な反溶剤を強制的にチャンバーに通し
た後、反溶剤の下流方向への排出が継続する間、反溶剤
流入口を閉じる。この操作により、チャンバーを開き、
微細分化固体生成物を含有する濾過バスケット取り出し
得るように、チャンバー圧が環境圧まで低下される。徹
底的に乾燥した自由流動微細分化固体生成物が得られ
る。沈澱チャンバーを開ける前に該チャンバーに真空を
適用することは、残存する反溶剤、及び／又は残存する
液状担体溶剤を微細分化固体生成物から完全に除去（脱
ガス）するのを容易とし得る。又、開ける前に低圧の窒
素又は他の不活性ガスを圧抜きしたチャンバーを通して
流動させることも生成物固体に吸着され得る反溶剤の完
全な除去を容易とする。
濾過バスケットの下流側からの流出流を配さないバッ
チ式微細沈澱操作において、生成物収集バスケットの完
全充填に加えて他の因子が微細沈澱プロセスの理論的限
界に影響する。典型的には、沈澱チャンバーに液状担体
溶剤が蓄積するに従い、液状担体溶剤／反溶剤の混合物
における微細分化生成物の溶解度は、かなりの量の所望
の生成物がラフィネートに溶解し、従って濾過バスケッ
ト集合体に収集されない時点まで増大するという事実に
よって該バッチ式操作は制限される。更に、バッチ式微
細沈澱を行う為に噴射溶液を継続して強制的に沈澱チャ
ンバーに入れるにつれ、チャンバー内の圧力は継続的に
増大し、装置に対する最大許容圧力操作限界を超えない
ようにバッチ操作の終止を要するであろう。
チ式微細沈澱操作において、生成物収集バスケットの完
全充填に加えて他の因子が微細沈澱プロセスの理論的限
界に影響する。典型的には、沈澱チャンバーに液状担体
溶剤が蓄積するに従い、液状担体溶剤／反溶剤の混合物
における微細分化生成物の溶解度は、かなりの量の所望
の生成物がラフィネートに溶解し、従って濾過バスケッ
ト集合体に収集されない時点まで増大するという事実に
よって該バッチ式操作は制限される。更に、バッチ式微
細沈澱を行う為に噴射溶液を継続して強制的に沈澱チャ
ンバーに入れるにつれ、チャンバー内の圧力は継続的に
増大し、装置に対する最大許容圧力操作限界を超えない
ようにバッチ操作の終止を要するであろう。
圧抜き及び微細分化生成物固体の収集の他の合理的な
方法がバッチ式又は連続式プロセス操作いずれでも考え
られるが、本来のプロセス効果は、良好な液状担体溶剤
に溶解した固体と反溶剤との接触が有用且つ有利な特性
を有する単離可能な微細分化固体生成物を生じさせるこ
とにあるので、それ自体が本発明の範囲委を限定するも
のではない。１の係る別法収集法は混合及び沈澱チャン
バー内の篩濾過バスケット中に固体生成物を収集するも
のではなく、微細沈澱生成物／反溶剤スラリーを出口チ
ャネルに通すものであり、該チャネルは２の別々の濾過
／収集装置に分岐し、適当にバルブを配置して、１の収
集バスケット装置を降圧し空にできる一方、他は連続的
に沈澱される生成物固体を収集する如きものである。こ
の方法では、収集した生成物を他に移すため、混合チャ
ンバーにて、混合及び沈澱操作を断続的に停止する必要
はなく、真に連続的な反溶剤微細沈澱プロセスを実行し
得る。
方法がバッチ式又は連続式プロセス操作いずれでも考え
られるが、本来のプロセス効果は、良好な液状担体溶剤
に溶解した固体と反溶剤との接触が有用且つ有利な特性
を有する単離可能な微細分化固体生成物を生じさせるこ
とにあるので、それ自体が本発明の範囲委を限定するも
のではない。１の係る別法収集法は混合及び沈澱チャン
バー内の篩濾過バスケット中に固体生成物を収集するも
のではなく、微細沈澱生成物／反溶剤スラリーを出口チ
ャネルに通すものであり、該チャネルは２の別々の濾過
／収集装置に分岐し、適当にバルブを配置して、１の収
集バスケット装置を降圧し空にできる一方、他は連続的
に沈澱される生成物固体を収集する如きものである。こ
の方法では、収集した生成物を他に移すため、混合チャ
ンバーにて、混合及び沈澱操作を断続的に停止する必要
はなく、真に連続的な反溶剤微細沈澱プロセスを実行し
得る。
使用可能な条件は、個々の液状担体溶剤における固体
についての飽和の約１〜約100％の程度まで当該固体が
当該液状担体溶剤に溶解するというものであり；好まし
いのは約50〜約90％、より好ましいのは約70〜約95％で
ある。
についての飽和の約１〜約100％の程度まで当該固体が
当該液状担体溶剤に溶解するというものであり；好まし
いのは約50〜約90％、より好ましいのは約70〜約95％で
ある。
望むならば、任意に、オートクレーブ（１）に至るラ
インで（0.2ミクロン平均ポアサイズフィルターのごと
き）滅菌フィルター装置を使用することによって、該プ
ロセスを滅菌条件下で操作して微細分化滅菌結晶性又は
粉末化生成物を連続的に得ることができる。例えば、溶
解した溶質／担体溶剤溶液は、各成分溶液及びガス流を
滅菌圧力容器（１）中で混合するに先立ち、その溶液を
溶液供給タンク（３）から滅菌フィルター（14）を通
し、ガス貯蔵タンク（７）からの圧縮液化ガスまたは超
臨界ガスを滅菌フィルター（15）に通すことによって濾
過滅菌することができる。
インで（0.2ミクロン平均ポアサイズフィルターのごと
き）滅菌フィルター装置を使用することによって、該プ
ロセスを滅菌条件下で操作して微細分化滅菌結晶性又は
粉末化生成物を連続的に得ることができる。例えば、溶
解した溶質／担体溶剤溶液は、各成分溶液及びガス流を
滅菌圧力容器（１）中で混合するに先立ち、その溶液を
溶液供給タンク（３）から滅菌フィルター（14）を通
し、ガス貯蔵タンク（７）からの圧縮液化ガスまたは超
臨界ガスを滅菌フィルター（15）に通すことによって濾
過滅菌することができる。
定義および約束 以下の定義及び説明は明細書及び請求の範囲を含めた
本出願書類全体を通じて用いる用語についてのものであ
る。
本出願書類全体を通じて用いる用語についてのものであ
る。
定義 全ての温度は摂氏度単位である。
THFとはテトラヒドロフランをいう。
DMFとはジメチルホルムアミドをいう。
CO2とは二酸化炭素をいう。
ラフィネートとは、反溶剤に溶解した液状担体溶剤を
含有して形成された溶液又は混合物で、溶解した固体
（溶質）を殆ど又は全く含まないものをいう。
含有して形成された溶液又は混合物で、溶解した固体
（溶質）を殆ど又は全く含まないものをいう。
医薬とは処方箋調合剤及び一般医薬品双方をいい、共
に含める。
に含める。
医薬上許容されるとは、薬理学的／毒物学的見地から
患者に許容され得る、及び組成、処方、安定性、患者許
容性及び生体内利用率に関する物理的／化学的見地から
製薬化学者に許容され得る特性及び／又は物質をいう。
患者に許容され得る、及び組成、処方、安定性、患者許
容性及び生体内利用率に関する物理的／化学的見地から
製薬化学者に許容され得る特性及び／又は物質をいう。
溶剤対を用いる場合、用いる溶剤の比は容量／容量
（v/v）である。
（v/v）である。
溶剤中への固体の溶解度を用いる場合、溶剤に対する
固体の比は重量／容量（wt/v）である。
固体の比は重量／容量（wt/v）である。
実施例 当業者ならば、更に技巧を凝らすことなく、これまで
の記載を用いて本発明を最大限に実施することができ
る。以下の詳細な実施例は種々の化合物の調製方法及び
／又は本発明の種々の製法の実行方法を記載するもので
あり、単に例示的なものであって、これまでの開示を限
定するものでは断じてない。当業者ならば反応体並びに
反応の条件及び技術双方の手法から適当な変法を直ちに
認識するであろう。
の記載を用いて本発明を最大限に実施することができ
る。以下の詳細な実施例は種々の化合物の調製方法及び
／又は本発明の種々の製法の実行方法を記載するもので
あり、単に例示的なものであって、これまでの開示を限
定するものでは断じてない。当業者ならば反応体並びに
反応の条件及び技術双方の手法から適当な変法を直ちに
認識するであろう。
実施例１ バッチ式結晶化 トリアムシノロン・アセトニド6.5gのTHF140ml中溶液
を調製する。
を調製する。
独立に、第１図を参照し、ダイアフラムコンプレッサ
ーによって２リットルのオートクレーブ（１）に24°の
二酸化炭素を満たし、オートクレーブ中の液体を100バ
ールまで圧縮する。次いで、撹拌エレメント（２）を作
働開始する（電源は図示せず）。50ml容器（３）にTHF/
トリアムシノロン・アセトニド溶液を満たす。時刻０に
て、高圧計量ポンプを作働開始し、これにより該THF/ス
テロイド溶液を撹拌した二酸化炭素に7ml/分の液速で供
給し始める。５・1/2分後、THF/ステロイド溶液39mlを
供給し、計量ポンプをしばらく作働停止する。追加容器
により多量のTHF/ステロイド溶液を再度満たし、計量ポ
ンプを再度作動開始される。12・1/2分後、該追加容器
を再度ほとんど空となり、そこで計量ポンプを作働停止
する。トリアムシノロン・アセトニド合計4.0gをオート
クレーブに送る。含まれる二酸化炭素/THF高圧液体混合
物をオートクレーブの底部バルブ（５）を通してゆっく
りと排出することによって、該オートクレーブ（１）中
の圧力をゆっくりと解放する（フラッシュしたガスは大
気に排出した）。次いで、該オートクレーブに液状二酸
化炭素を再充填し、容器を60バールまで加圧し、10分間
撹拌し、次いで、圧力を底部バルブ（５）から解放する
ことによって洗浄を結晶に適用する。次いで、撹拌機
（２）を作働停止する。再度、二酸化炭素を底部バルブ
（５）を通して排出する。次いで、オートクレーブの頂
部（８）を外し、フィルターバスケット（９）を取り出
す。約１グラムの微細な白色粉末はフィルターバスケッ
トの側面に固着し、底部10ミクロンフィルタープレート
（10）の殆どを薄層にて覆う。
ーによって２リットルのオートクレーブ（１）に24°の
二酸化炭素を満たし、オートクレーブ中の液体を100バ
ールまで圧縮する。次いで、撹拌エレメント（２）を作
働開始する（電源は図示せず）。50ml容器（３）にTHF/
トリアムシノロン・アセトニド溶液を満たす。時刻０に
て、高圧計量ポンプを作働開始し、これにより該THF/ス
テロイド溶液を撹拌した二酸化炭素に7ml/分の液速で供
給し始める。５・1/2分後、THF/ステロイド溶液39mlを
供給し、計量ポンプをしばらく作働停止する。追加容器
により多量のTHF/ステロイド溶液を再度満たし、計量ポ
ンプを再度作動開始される。12・1/2分後、該追加容器
を再度ほとんど空となり、そこで計量ポンプを作働停止
する。トリアムシノロン・アセトニド合計4.0gをオート
クレーブに送る。含まれる二酸化炭素/THF高圧液体混合
物をオートクレーブの底部バルブ（５）を通してゆっく
りと排出することによって、該オートクレーブ（１）中
の圧力をゆっくりと解放する（フラッシュしたガスは大
気に排出した）。次いで、該オートクレーブに液状二酸
化炭素を再充填し、容器を60バールまで加圧し、10分間
撹拌し、次いで、圧力を底部バルブ（５）から解放する
ことによって洗浄を結晶に適用する。次いで、撹拌機
（２）を作働停止する。再度、二酸化炭素を底部バルブ
（５）を通して排出する。次いで、オートクレーブの頂
部（８）を外し、フィルターバスケット（９）を取り出
す。約１グラムの微細な白色粉末はフィルターバスケッ
トの側面に固着し、底部10ミクロンフィルタープレート
（10）の殆どを薄層にて覆う。
検量した光学顕微鏡で該粉末を調べると、個々の粒子
の殆どは10ミクロン未満で、少しが20〜30ミクロン程度
の大きさである。
の殆どは10ミクロン未満で、少しが20〜30ミクロン程度
の大きさである。
実施例２ 連続的微細沈澱 これは好ましい操作態様である。かなり大量の生成物
がロット当たりで得られる。
がロット当たりで得られる。
飽和下噴射溶液は、トリアムシノロン・アセトニド8.
0gを20〜25°でTHF250mlに溶解することによって調製さ
れる。次いで、2200RPMで撹拌しながら、濾過バスケッ
ト付きの所定位置に収めたオートクレーブ（１）をコン
プレッサー（11）によってCO2で110バールまで加圧し、
49°まで加熱する。追加の容器（３）にトリアムシノロ
ン・アセトニド/THF噴射溶液250mlを満たす。次いで、
オートクレーブの底部バルブ（５）を開き、逆圧レギュ
レーター（12）によってオートクレーブの圧力を110〜1
11バールにて一定に維持しながら、CO2を入れ、底部か
ら排出する。
0gを20〜25°でTHF250mlに溶解することによって調製さ
れる。次いで、2200RPMで撹拌しながら、濾過バスケッ
ト付きの所定位置に収めたオートクレーブ（１）をコン
プレッサー（11）によってCO2で110バールまで加圧し、
49°まで加熱する。追加の容器（３）にトリアムシノロ
ン・アセトニド/THF噴射溶液250mlを満たす。次いで、
オートクレーブの底部バルブ（５）を開き、逆圧レギュ
レーター（12）によってオートクレーブの圧力を110〜1
11バールにて一定に維持しながら、CO2を入れ、底部か
ら排出する。
約30g/分の定常速度で純粋な二酸化炭素を流動させつ
つ、高圧計量ポンプ（４）を作働開始し、20〜25°のTH
F/トリアムシノロン・アセトニド噴射溶液を6.8ml/分の
一定速度でオートクレーブ（１）に導入する。約230ml
の噴出溶液を連続的に流動する二酸化炭素0.90kgに添加
するまで噴射を継続する。次いで、噴射溶液の添加を停
止するが、約0.2kgの49°、110バールの純粋な二酸化炭
素をオートクレーブチャンバー及び収集した固体生成物
を通して流動させ、残存THFのチャンバーをパージす
る。
つ、高圧計量ポンプ（４）を作働開始し、20〜25°のTH
F/トリアムシノロン・アセトニド噴射溶液を6.8ml/分の
一定速度でオートクレーブ（１）に導入する。約230ml
の噴出溶液を連続的に流動する二酸化炭素0.90kgに添加
するまで噴射を継続する。次いで、噴射溶液の添加を停
止するが、約0.2kgの49°、110バールの純粋な二酸化炭
素をオートクレーブチャンバー及び収集した固体生成物
を通して流動させ、残存THFのチャンバーをパージす
る。
次いで、二酸化炭素流入口を閉じるが、圧力が雰囲気
圧まで低下するまで、二酸化炭素排出をオートクレーブ
の底部から続ける。オートクレーブを開け、バスケット
フィルター集合体を取り出す。収集チャンバーはトリア
ムシノロン・アセトニドを微細白色乾燥粉末7.05gとし
て含有し、これは88重量％の回収に対応する。微細沈澱
させた生成物の平均粒径は、検量した光学顕微鏡による
と約５〜10ミクロンである。
圧まで低下するまで、二酸化炭素排出をオートクレーブ
の底部から続ける。オートクレーブを開け、バスケット
フィルター集合体を取り出す。収集チャンバーはトリア
ムシノロン・アセトニドを微細白色乾燥粉末7.05gとし
て含有し、これは88重量％の回収に対応する。微細沈澱
させた生成物の平均粒径は、検量した光学顕微鏡による
と約５〜10ミクロンである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/56 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｃ
Claims (26)
- 【請求項１】（１）微細分化すべき固体を液状担体溶剤
に溶解して噴射用溶液を形成せしめ、次いで （２）工程（１）の噴射用溶液を、固体を沈澱又は晶出
させるのに十分な容量の反溶剤に添加することよりな
り、 ここに、反溶剤が、二酸化炭素、エタン、エチレン、亜
酸化窒素、CHF3、ジメチルエーテル、プロパン、ブタ
ン、イソブタン、プロピレン、CClF3、SF6、CBrF3、CHC
lF2、ヘキサフルオロエタン、四フッ化炭素及びそれら
の混合物からなる群から選択され、微細分化固体が、医
薬上、農業上の化学品、商業的化学品、精密化学品、食
品、写真化学品、染料、火薬、ポリマー又は化粧品原料
であるものと実質的に同じ純度であることを特徴とする
医薬上、農業上の化学品、商業的化学品、精密化学品、
食品、写真化学品、染料、火薬、ポリマー又は化粧品か
ら選択される30ミクロン以下の微細分化固体の製法。 - 【請求項２】固体が医薬品である請求の範囲第１項記載
の製法。 - 【請求項３】医薬品がステロイド、ベンゾジアゼピン、
ペニシリン、又はセファロポリンである請求の範囲第２
項記載の製法。 - 【請求項４】医薬品が式： ［式中、 R10はα−R10-1：β−CH3であって、R10-1及びR5は一緒
になって−CH2−CH2−CO−CH＝又は −CH＝CH−CO−CH＝であるか、或はR10及びR5は一緒な
って＝CH−CH＝COH−CH＝であるかのいずれかであり；R
6はH:H、α−F:β−Ｈ又はα−CH3：β−H; R7はＨ又は−Ｓ−CO−CH3； R9はＨ、Ｆ、Cl又はBr; R11は＝Ｏ又はα−H:β−OH; R16はH:H、α−OH:β−Ｈ、α−CH3：β−Ｈ又は α−H:β−CH3； R17はＨ又は−CO−（C1−C5アルキル）；及び R21はCl、−OH又は−Ｏ−CO−（C1−C3アルキル）、 但し、R16がα−OH:β−ＨであってR17がＨである場合
は、この２つの基、アセトニドを形成してもよい。］ で示されるステロイドである請求の範囲第３項記載の製
法。 - 【請求項５】医薬品がトリアムシノロン・アセトニド、
トリアムシノロン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタ
ゾンナトリウム、酢酸メチルプレドニソロン、ヒドロコ
ルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸メドロキシプロ
ゲステロン、酢酸イソフルプレドン、アルプラゾラム、
トリアゾラム、ペニシリン、グリブリド、アンピシリ
ン、イブプロフェン、スペクチノマイシン、エリスロマ
イシン、フルルビプロフェンおよびそれらの塩から選択
される請求の範囲第２項記載の製法。 - 【請求項６】液状担体溶剤が溶質を溶解できる有機溶剤
である請求の範囲第１項記載の製法。 - 【請求項７】液状担体溶剤が、 C1−C6アルカノール； ベンジルアルコール； Rb及びRcが、同一又は異なり、C1−C4アルキルであり、
但し、合計炭素原子数が６以下であり、又、Rb及びRcが
一緒になって、それらが結合する酸素原子と共に５〜８
員の複素環を形成してもよいRb−Ｏ−Rc； Rd及びReが、同一又は異なり、Ｈ又はC1−C4アルキルで
あり、但し、Rd及びReは共にＨとなることができ、又、
合計炭素原子数が６以下であるRd−CO−Re； Rfが、Ｈ、CH3又はC2H5であり、Rg及びRhが、同一又は
異なり、Ｈ、CH3又はC2H5であり、但し、RfがCH3又はC2
H5である場合、Rg及びRhの１つだけがＨであることがで
きるRf−CO−NRgRh； RiがC1−C4アルキルであってRiがＨ又はC1−C4アルキル
であるRi−CO−Ｏ−Rj； 所望により１または２個のClまたは１または２個のCH3
で置換されていても良いベンゼン； Rkが、同一又は異なってＨまたはClである(Rk)4； 所望により１〜３個のClで置換されていてもよいエタ
ン； 所望により１〜３個のClで置換されていてもよいエテ
ン； n1が、所望により１〜４個のClで置換されていてもよい
CH3−（CH2）n1−CH3； フレオン； CH3CN； グライム；及びそれらの混合物； から選択される請求の範囲第６項記載の製法。 - 【請求項８】液状担体溶剤が、メタノール、エタノー
ル、ｎ−及びイソプロパノール、ｎ−、sec−及びtert
−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノ
ール、ベンジルアルコール、THF、ジエチルエーテル、
メチル−tert−ブチルエーテル、ホルムアミド、DMF、
N,N−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチル
ケトン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シ
クロペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロ
メタン、二塩化エチレン、塩化ブチル、トリクロロエチ
レン、1,1,2−トリクロロトリフルオロエタン、ジオキ
サン、クロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセ
トニトリル、グライム、及びそれらの混合物から選択さ
れる請求の範囲第７項記載の製法。 - 【請求項９】該固体を１〜100重量％飽和のレベルまで
該液状担体溶剤に溶解させる請求の範囲第１項記載の製
法。 - 【請求項１０】液状担体溶剤が反溶剤と完全に混和する
請求の範囲第１項記載の製法。 - 【請求項１１】噴射溶液を反溶剤に連続的に添加し、微
細分化固体を連続的に収集する請求の範囲第１項記載の
製法。 - 【請求項１２】噴射溶液を反溶剤に添加し、微細分化固
体をバッチ法で収集する請求の範囲第１項記載の製法。 - 【請求項１３】微細分化固体の収集を、熱、真空、強制
的低圧不活性ガス又はその組合せの適用によって補助す
る請求の範囲第１項記載の製法。 - 【請求項１４】（１）微細分化すべき固体を液状担体溶
剤に溶解して噴射用溶液を形成せしめ、 （２）噴射用溶液を滅菌フィルターに通し、 （３）二酸化炭素、エタン、エチレン、亜酸化窒素、CH
F3、ジメチルエーテル、プロパン、ブタン、イソブタ
ン、プロピレン、CClF3、SF6、CBrF3、CHClF2、ヘキサ
フルオロエタン、四フッ化炭素及びそれらの混合物から
なる群から選択される反溶剤を滅菌フィルターに通し、 （４）工程（２）の噴射用溶液を、固体を沈澱又は晶出
させるのに十分な容量の、工程（３）の反溶剤に添加す
ることよりなり、 ここに、微細分化固体が、医薬上、農業上の化学品、商
業的化学品、精密化学品、食品、写真化学品、染料、火
薬、ポリマー又は化粧品原料であるものと実質的に同じ
純度であることを特徴とする医薬上、農業上の化学品、
商業的化学品、精密化学品、食品、写真化学品、染料、
火薬、ポリマー又は化粧品から選択される30ミクロン以
下の微細分化固体の製法。 - 【請求項１５】固体が医薬品である請求の範囲第14項記
載の製法。 - 【請求項１６】医薬品がステロイド、ベンゾジアゼピ
ン、ペニシリン、又はセファロスポリンである請求の範
囲第15項記載の製法。 - 【請求項１７】医薬品が式： ［式中、 R10はα−R10-1：β−CH3であって、R10-1及びR5は一緒
になって−CH2−CH2−CO−CH＝又は −CH＝CH−CO−CH＝であるか、或はR10及びR5は一緒な
って＝CH−CH＝COH−CH＝であるかのいずれかであり；R
6はH:H、α−F:β−Ｈ又はα−CH3：β−H; R7はＨ又は−Ｓ−CO−CH3； R9はＨ、Ｆ、Cl又はBr; R11は＝Ｏ又はα−H:β−OH; R16はH:H、α−OH:β−Ｈ、α−CH3：β−Ｈ又は α−H:β−CH3； R17はＨ又は−CO−（C1−C5アルキル）；及び R21はCl、−OH又は−Ｏ−CO−（C1−C3アルキル）、 但し、R16がα−OH:β−ＨであってR17がＨである場合
は、この２つの基、アセトニドを形成してもよい。］ で示されるステロイドである請求の範囲第16項記載の製
法。 - 【請求項１８】医薬品がトリアムシノロン・アセトニ
ド、トリアムシノロン、デキサメタゾン、リン酸デキサ
メタゾンナトリウム、酢酸メチルプレドニソロン、ヒド
ロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸メドロキシ
プロゲステロン、酢酸イソフルプレドン、アルプラゾラ
ム、トリアゾラム、ペニシリン、グリブリド、アンピシ
リン、イブプロフェン、スペクチノマイシン、エリスロ
マイシン、フルルビプロフェンおよびそれらの塩から選
択される請求の範囲第16項記載の製法。 - 【請求項１９】液状担体溶剤が溶質を溶解できる有機溶
剤である請求の範囲第14項記載の製法。 - 【請求項２０】液状担体溶剤が、 C1−C6アルカノール； ベンジルアルコール； Rb及びRcが、同一又は異なり、C1−C4アルキルであり、
但し、合計炭素原子数が６以下であり、又、Rb及びRcが
一緒になって、それらが結合する酸素原子と共に５〜８
員の複素環を形成してもよいRb−Ｏ−Rc； Rd及びReが、同一又は異なり、Ｈ又はC1−C4アルキルで
あり、但し、Rd及びReは共にＨとなることができ、又、
合計炭素原子数が６以下であるRd−CO-Re； Rfが、Ｈ、CH3又はC2H5であり、Rg及びRhが、同一又は
異なり、Ｈ、CH3又はC2H5であり、但し、RfがCH3又はC2
H5である場合、Rg及びRhの１つだけがＨであることがで
きるRf−CO−NRgRh； RiがC1−C4アルキルであってRjがＨ又はC1−C4アルキル
であるRi−CO−Ｏ−Rj； 所望により１または２個のClまたは１または２個のCH3
で置換されていてもよいベンゼン； Rkが、同一又は異なってＨまたはClである(Rk)4； 所望により１〜３個のClで置換されていてもよいエタ
ン； 所望により１〜３個のClで置換されていてもよいエテ
ン； n1が、所望により１〜４個のClで置換されていてもよい
CH3−（CH2）n1−CH3； フレオン； CH3CN； グライム；及びそれらの混合物； から選択される請求の範囲第19項記載の製法。 - 【請求項２１】液状担体溶剤が、メタノール、エタノー
ル、ｎ−及びイソプロパノール、ｎ−、sec−及びtert
−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノ
ール、ベンジルアルコール、THF、ジエチルエーテル、
メチル−tert−ブチルエーテル、ホルムアミド、DMF、
N,N−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチル
ケトン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シ
クロペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロ
メタン、二塩化エチレン、塩化ブチル、トリクロロエチ
レン、1,1,2−トリクロロトリフルオロエタン、ジオキ
サン、クロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセ
トニトリル、グライム、及びそれらの混合物から選択さ
れる請求の範囲第20項記載の製法。 - 【請求項２２】該固体を１〜100重量％飽和のレベルま
で該液状担体溶剤に溶解させる請求の範囲第14項記載の
製法。 - 【請求項２３】液状担体溶剤が反溶剤と完全に混和する
請求の範囲第14項記載の製法。 - 【請求項２４】噴射溶液を反溶剤に連続的に添加し、微
細分化固体を連続的に収集する請求の範囲第14項記載の
製法。 - 【請求項２５】噴射溶液を反溶剤に添加し、微細分化固
体をバッチ法で収集する請求の範囲第14項記載の製法。 - 【請求項２６】微細分化固体の収集を、熱、真空、強制
的低圧不活性ガス又はその組合せの適用によって補助す
る請求の範囲第14項記載の製法。
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