JP4622855B2 - 放射球状晶析物およびその製造方法並びにこれを利用するドライパウダー製剤 - Google Patents
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Description
(1)通常の液体に比して拡散係数が大きいが、粘度及び界面張力は小さい。
(2)理想気体と異なり圧縮性が大きいため、圧力のわずかな変化によってもその流体密度は大きく変化し、溶媒化力を自在にコントロールすることができる。
一般に、超臨界流体の密度は常態下において0.1〜0.9g・dm−3である。
(3)超臨界流体の多くは大気温度・圧力下では、気体であるため、従来の液体抽出法で必須であった蒸発・濃縮工程は不要である。
(4)超臨界流体の多くは、その不活性さと常態下における温度故に、熱的に不安定な化合物に対して非酸化性すなわち非分解性の雰囲気を形成する。
最も一般的に用いられる超臨界流体は二酸化炭素であるが、その理由は、安価であること、毒性がないこと、燃焼しないこと、臨界温度が低く、超臨界状態を得やすいことにある。
このうちの一つは、超臨界溶液の急速膨張法(RESS)で、対象となる溶質を超臨界流体に溶解させた後、その超臨界流体を大気圧まで急速に膨張させることによって、粒子を晶析させる方法である(非特許文献2参照)。
二酸化炭素送液ポンプの電源を入れ、ポンプが−5℃に冷却されるまで待った。冷却が終わった後、バック・プレッシャー・レギュレーターの電源を入れ、圧力・温度を設定後、二酸化炭素流路のバルブ及び二酸化炭素ボンベの元栓を開き、二酸化炭素送液のスイッチを入れて送液を開始した。圧力が設定値に達したら、エタノール(モディファイア)送液ポンプのスイッチを入れて送液を開始した。容器内の温度・圧力が定常状態に達した後、試料送液ポンプのスイッチを入れ、試料(20%乳糖水溶液)を導入し、晶析を開始した。晶析が終了した後、試料送液ポンプ及びモディファイア送液ポンプを止め、バルブを閉め、30分以上二酸化炭素を流し続けることでカラム内を乾燥させた。乾燥後、二酸化炭素送液ポンプを止め、二酸化炭素ボンベの元栓を閉めた後、バック・プレッシャー・レギュレーターの圧力を徐々に下げた。最後に排気バルブを開け、完全に容器内を常温・常圧に戻し、カラム内の晶析物を回収した。
上記実施例1で得た晶析物について、空気動力学粒子径の測定およびSEMによる粒子形状の観察を行い、超臨界晶析装置の操作条件が粒子物性に及ぼす影響を調べた。
(1)空気動力学粒子径の測定:
使用手順に従いエアロサイザー本体及び付属PCの準備を行った。分散圧を設定(4.0psi)した後、サンプルホルダーにミクロスパーテル0.5杯程度の検体を入れて蓋を閉め、サンプルホルダー取り付け部にしっかりと固定し、空気動力学粒子径を測定した。
サンプル台上に両面テープを貼り、その上に晶析物を撒くことで、晶析物をサンプル台上に固定し、イオン・スパッタ(Ion Sputter)を用いPt−Pdを蒸着した後、SEMで形状を確認した。
(試験条件及び方法)
「二酸化炭素流量14.0mL/min、エタノール流量0.7mL/min、試料送液速度0.035mL/min、圧力16MPa、温度35℃、試料濃度(乳糖水溶液濃度)10%w/w)」という条件を基本とし、各操作条件を表2のように変化させたときの粒子形状(SEM)及び空気動力学径(エアロサイザー)を評価した。
各検討条件とその条件によって得られた晶析物の収率及び空気動力学径を表3にまとめた。
上記実施例1を基に、放射球状晶析物を得るための晶析条件を検討した。
検討中に得られた放射球状晶析物の空気動力学径を減少させるために、晶析条件検討を行った。実験は、「二酸化炭素流量14.0mL/min、エタノール流量3.5mL/min、試料送液速度0.035mL/min、圧力25MPa、温度35℃、試料濃度(乳糖水溶液濃度)20%w/w」という条件を基本とし、各操作条件を表4のように変化させたときの粒子形状(SEM)及び空気動力学径(エアロサイザー)を評価した。ただし、エタノール流量を変化させる実験時のみ、試料濃度10%w/w、圧力30MPaの条件を基本として実験を行った。
各検討条件とその条件によって得られた晶析物の収率及び空気動力学径を表5にまとめた。
以上、実験例1及び実験例2より、温度、圧力の違いによらず、エタノール流量と二酸化炭素流量の比(C/E)で晶析物の形状がおおよそ決まってくることがわかった。C/Eの関係を図13に示す。放射球状晶析物に関しては、C/Eが4のときに調製可能であることがわかった。
下記のようにして、サルブタモール硫酸塩のDPI製剤を調製し、そのイン・ビトロ(In vitro)吸入特性を評価した。比較品としては、市販の乳糖を用いて製造したDPIを用いた。この結果を表6に示す。
250Mで篩過したサルブタモール硫酸塩と、同じく250Mで篩過した放射球状晶析物(表5に記載したRun No.22のもの)を3:7の割合で混合し、本発明製剤を得た(本発明製剤1)。この製剤は、測定6回の定量の結果、含量29.2%、RSD3.6%という良好な混合均一性を有するものであった。なお比較品としては、250Mで篩過したサルブタモール硫酸塩と、同じく250Mで篩過した市販乳糖LH200(Borculo−Domo社製)を3:7の割合で混合したものを使用した(比較製剤1)。このものは、測定6回の定量の結果、含量28.8%、RSD1.6%という良好な混合均一性を有する製剤であった。
本発明製剤1および比較製剤1の各3mgをゼラチンカプセルに充填した。吸入用デバイスとしてイーヘラーを用いた。マウスピースを介してアンダーセンカスケードインパクター(ACI)にイーヘラーを装着し、真空ポンプにより40.0L/minで6秒間吸引した。1回の測定あたり2回噴霧(3mgカプセル×2)を行った。吸引後、ステージ(Stage)0〜7及びスロート(Throat)、デバイスの各フラクションに沈着した試料を溶媒でメスフラスコ内に洗いこみ、これを試料溶液とした。HPLC法により、各フラクションに沈着した製剤中のサルブタモール硫酸塩を定量し、カプセル充填量に対する肺到達率を求めた。各製剤ともに測定を2回行った。結果を表6に示す。
試料溶液を20%サルブタモール硫酸塩水溶液とする以外は、実施例1と同様にし、白色粉体として当該物質の放射球状晶析物を製造した。なお、晶析条件は、表7の通りである。
試験例1(2)と同様にして、SEMによる粒子形状を観察した。この結果を図14に示す。
[図2]放射球状晶析物(乳糖)の電子顕微鏡写真である。
[図3]超臨界流体晶析装置の概略図である。
[図4]エタノール流量が粒子径及び形状変化に及ぼす影響を示すグラフである。
[図5]圧力が粒子径及び形状変化に及ぼす影響を示すグラフである。
[図6]温度が粒子径及び形状変化に及ぼす影響を示すグラフである。
[図7]二酸化炭素流量が粒子径及び形状変化に及ぼす影響を示すグラフである。
[図8]エタノール流量と二酸化炭素流量の比(5%)が粒子径及び形状変化に及ぼす影響を示すグラフである。
[図9]試料溶液流量が粒子径及び形状変化に及ぼす影響を示すグラフである。
[図10]圧力が粒子径及び形状変化に及ぼす影響を示すグラフである。
[図11]温度が粒子径及び形状変化に及ぼす影響を示すグラフである。
[図12]エタノール流量が粒子径及び形状変化に及ぼす影響を示すグラフである。
[図13]晶析物の粒子形状とエタノール流量及び二酸化炭素流量の比(C/E)との関係を示す模式図である。
[図14]放射球状晶析物(サルブタモール硫酸塩)の電子顕微鏡写真である。
2… …晶析容器
3… …ノズル
4… …バック・プレッシャー・レギュレーター
5… …試料溶液送液ポンプ
6… …超臨界流体送液ポンプ
7… …モディファイア送液ポンプ
8… …試料溶液容器
9… …超臨界流体用媒体容器
10… …モディファイア溶液容器
11… …ミキシングカラム(コイル)
12… …廃溶媒回収容器
a… …試料系配管
b… …超臨界流体系配管
c… …モディファイア系配管
d… …排出系配管
Claims (8)
- 別々の流路から導かれ、混合されたモディファイアとしてのエタノールと超臨界流体としての二酸化炭素との混合物と、糖、糖アルコールおよびサルブタモールから選ばれる試料成分を含有する溶液とを、異なる流路で晶析容器に導き、これらを晶析容器内へ噴出させる際に接触せしめることにより製造される中心部から外部へ向かって放射状に延びた複数の針状部位を有する放射球状晶析物。
- 混合前のモディファイアとしてのエタノール流量が超臨界流体としての二酸化炭素流量の4分の1である請求項1記載の放射球状晶析物。
- 嵩密度が30〜100mg/mLである請求項1記載の放射球状晶析物。
- 試料成分が糖、糖アルコールであって、ドライパウダー製剤用キャリアである請求項1ないし3の何れかの項記載の放射球状晶析物。
- 試料成分がサルブタモールであって、ドライパウダー製剤用原薬である請求項1ないし3の何れかの項記載の放射球状晶析物。
- 別々の流路から導かれ、混合されたモディファイアとしてのエタノールと超臨界流体としての二酸化炭素の混合物と、糖、糖アルコールおよびサルブタモールから選ばれる試料成分を含有する溶液とを、異なる流路で晶析容器に導き、これらを晶析容器内へ噴出させる際に接触せしめることを特徴とする中心部から外部へ向かって放射状に延びた複数の針状部位を有する放射球状晶析物の製造方法。
- 混合前のモディファイアとしてのエタノール流量が超臨界流体としての二酸化炭素流量の4分の1である請求項6記載の放射球状晶析物の製造方法。
- 嵩密度が30〜100mg/mLである請求項6記載の放射球状晶析物の製造方法。
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