SI24807A - Delci sferično aglomerirane laktoze za direktno stiskanje in metoda njihove izdelave - Google Patents

Delci sferično aglomerirane laktoze za direktno stiskanje in metoda njihove izdelave Download PDF

Info

Publication number
SI24807A
SI24807A SI201400310A SI201400310A SI24807A SI 24807 A SI24807 A SI 24807A SI 201400310 A SI201400310 A SI 201400310A SI 201400310 A SI201400310 A SI 201400310A SI 24807 A SI24807 A SI 24807A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
lactose
particles
spherically agglomerated
mixture
mpa
Prior art date
Application number
SI201400310A
Other languages
English (en)
Inventor
Lamešić Dejan
Planinšek Odon
Ilić Ilija
Lavrič Zoran
Original Assignee
Univerza V Ljubljani, Fakulteta Za Farmacijo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerza V Ljubljani, Fakulteta Za Farmacijo filed Critical Univerza V Ljubljani, Fakulteta Za Farmacijo
Priority to SI201400310A priority Critical patent/SI24807A/sl
Priority to PCT/SI2015/000029 priority patent/WO2016039698A1/en
Priority to US15/510,970 priority patent/US10568837B2/en
Priority to EP15797194.6A priority patent/EP3191132A1/en
Publication of SI24807A publication Critical patent/SI24807A/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Abstract

Mnogih zdravilnih učinkovin ne moremo direktno stiskati, zato jim skoraj vedno dodajamo pomožne snovi. V to skupino spadajo tudi polnila, med katerimi se zelo pogosto uporabljajo sladkorji, še posebej laktoza. Zaželeno je, da imajo takšne snovi dobre pretočne lastnosti in stisljivost. Predloženi izum omogoča zelo enostavno in industrijsko uporabljivo izdelavo sferičnih aglomeratov laktoze, ki izkazujejo ustrezne pretočne lastnosti in odlično stisljivost. Takšni delci so porozni sferični aglomerati. Sestavljeni so iz več primarnih delcev (npr. igel, prizem, itd.), ki so večinoma urejeni radialno od centra navzven in tvorijo večjo strukturo aglomerata. Sferični aglomerati so ustrezne velikosti, z visoko lomljivostjo, relativno visoko specifično površino in omogočajo izdelavo tablet z visoko natezno trdnostjo.

Description

DELCI SFERIČNO AGLOMERIRANE LAKTOZE ZA DIREKTNO STISKANJE IN METODA NJIHOVE IZDELAVE
PODROČJE TEHNIKE
Predmet izuma je sferični delec laktoze, ki se lahko uporabi kot pomožna snov za izdelavo trdnih farmacevtskih oblik, še posebej tistih, ki se izdelujejo z direktnim stiskanjem. Delec po predloženem izumu izdelamo s sferično aglomeracijo, kjer raztopino laktoze dodajamo netopilu. Sferični delec laktoze izdelan po procesu iz tega izuma omogoča izdelavo tablet s povišano natezno trdnostjo v primerjavi z ostalimi komercialno dostopnimi delci laktoz.
STANJE TEHNIKE IN OPIS TEHNIČNEGA PROBLEMA
Najbolj zaželene farmacevtske oblike v farmacevtski industriji so trdne farmacevtske oblike, pri katerih ima najpomembnejšo vlogo tableta. Za izdelavo tablete je potrebno uporabiti pomožne snovi, ki nimajo farmakološkega učinka, se pa dodajajo zdravilni učinkovini (aktivni farmacevtski substanci) z namenom izboljšanja nekaterih lastnosti pomembnih za izdelavo.
Pomembna skupina pomožnih snovi so polnila, kamor uvrščamo tudi različne sladkorje, med katerimi se v farmacevtski industriji najbolj uporablja laktoza. Za farmacevtsko procesiranje je zelo pomembno, da snovi, ki jih uporabljamo kot polnila, izkazujejo določene lastnosti. Med najpomembnejše štejemo dobro pretočnost in dobro stisljivost, še posebej kadar gre za farmacevtsko obliko tableta (Bolhuis KG, Armstrong AN. Excipients for direct compaction - un update. Pharmceutical Development Technology 2006; 11: 111-124). Na trgu prisotne številne laktoze so izdelane na različne načine. Posledično imajo različne fizikalnokemijske lastnosti, ki naj bi do določene mere izboljšale procesne težave povezane bodisi s slabo pretočnostjo bodisi s stisljivostjo (Rowe RC, Sheskey PJ, Quinn MR (Eds). Lactose, monohydrate in Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Ed., Pharmaceutical Press, 2009). Pogosto se laktoze izdelajo z začetno stopnjo kristalizacije iz izhodiščnega materiala, kateremu sledi mletje in/ali sejanje. Mlete snovi imajo lahko zaradi majhne velikosti delcev, ostrih robov in nepravilne oblike pogosto slabe pretočne lastnosti in slabo stisljivost, zato te lastnosti pogosto v nadaljnjih procesih izboljšujemo. Izboljšave dosežemo z naslednimi procesi: granuliranje, sušenje z razprševanjem, fizikalno modificiranje delcev (npr. preželatiniranje, dehidratacija, itd), koprocesiranje, itd (Bolhuis GK, VVaard H. Compaction properties of directly compressible materials in Čelik M (Ed). Pharmaceutical Powder Compaction Technology 2nd Ed., Informa Healthcare, 2011; Gohel MC. A review of co-processed directly compressible excipients. Journal of Pharmcological and Pharmaceutical Sciences 2005; 8: 76-93). Zaradi dodatno izvedenih stopenj izdelave po kristalizaciji, je takšno izboljševanje lastnosti polnil neekonomično in zamudno, zato obstaja potreba po enostavnejšem in bolj ekonomičnem procesu izdelave. Med takšne alternativno uporabljane metode uvrščamo sferično aglomeracijo.
Sferična aglomeracija je kompleksen proces, pri katerem vzporedno potekata kristalizacija primarnih delcev in sočasna aglomeracija le-teh, kar vodi do nastanka sferičnih aglomeratov. V primeru sferične aglomeracije je to mogoče le ob ohranjanju kristalizacijskega sistema znotraj ozkega parametrskega prostora, kjer je možen potek sferične aglomeracije. Takšne primerne pogoje sferične aglomeracije pa je pogosto zelo težko odkriti. Za potek sferične aglomeracije je pomembna sestava topil, viskoznost kristalizacijskega sistema, ustrezno prenasičenje raztopine topljenca, temperatura kristalizacijskega sistema ter mešanje oziroma hidrodinamski pogoji. Kadar je proces voden optimalno izdelani sferični aglomerati, zaradi svoje okrogle oblike, izkazujejo ustrezne pretočne lastnosti in zaradi visoke intrapartikularne poroznosti in lomljivosti delcev dobro stisljivost (Kovačič B, Vrečer F, Planinšek O. Spherical crystallization of drugs. Acta Pharmaceutica 2012; 62: 1-14). Ta izum omogoča izdelavo laktoze z ugodnimi pretočnimi lastnostmi in stisljivostjo v enovitem procesu sferične aglomeracije, brez dodatnih procesnih korakov (npr. granuliranje, sušenje z razprševanjem) potrebnih za izboljšanje le-teh.
Dobre pretočne lastnosti in stisljivost zmesi za izdelavo trdne farmacevtske oblike kot je tableta, so odvisne predvsem od lastnosti delcev, ki tvorijo zmes za stiskanje. Pretočnost zmesi je odvisna od velikosti delca, njegove oblike in morfologije. Zaželeno je, da so delci večji od 100 pm, okrogli in gladki. Na stisljivost vpliva stopnja poroznosti delca. Trdnost tablete je odvisna od moči in števila intrapartikularnih in interpartikularnih povezav, ki jih delec lahko tvori med izdelavo farmacevtske oblike. V tem smislu so zaželeni lomljivi delci z visoko specifično površino. Zelo pomembno je, da višja trdnost preprečuje oziroma manjša verjetnost za zelo pogoste defekte pri izdelavi tablet, kot sta laminacija in pojavljanje kapic. Višja trdnost tablete je zaželena, ker omogoča izboljšane mehanskih lastnosti potrebnih za pakiranje in rokovanje s tabletami.
Tablete lahko izdelamo z več postopki, med katerimi je najbolj zaželen in ekonomičen proces direktnega stiskanja. Pogosto imajo začetni delci iz katerih pripravimo zmes za tabletiranje slabe pretočne lastnosti in stisljivost, zato proces direktnega stiskanja ni mogoč. V teh primerih lahko delce pred stiskanjem oblikujemo v zrnca s postopkom granuliranja, s čimer izboljšamo pretočnost in stisljivost zmesi za tabletiranje. Postopek granuliranja je nezaželen, ker zanj potrebujemo posebno opremo in povečano število korakov za izdelavo končnega izdelka v v primerjavi z direktnim siskanjem tablet.
OPIS TEHNIČNEGA PROBLEMA
Na trgu obstajajo številne laktoze za direktno stiskanje, ki se med seboj razlikujejo po r'tran 4 . -J ..6 • · · · · ·· · · J/ lastnostih kot so velikost, oblika, poroznost, itd (Gohel MC. A revievv of co-processed directly compressible excipients. Journal of Pharmacological and Pharmaceututical Sciences 2005; 8: 76-93; Miyamoto H. The particle design of cellulose and the other excipients for a directly compressible filler-binder. Kona Povvder and Particle Journal 2008, 26. 142-152; Rowe RC, Sheskey PJ, Quinn MR (Eds). Lactose, monohydrate in Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Ed., Pharmaceutical Press, 2009). Nekatere laktoze imajo zelo dobre pretočne lastnosti, vendar hkrati slabo stisljivost ali obratno. Iz tega izvira potreba po delcih laktoze, ki izkazujejo čim več ugodnih lastnosti za hkratno doseganje tako dobre pretočnosti kot tudi stisljivosti.
PODROBEN OPIS IZUMA
DELCI
Izumitelji predloženega izuma smo odkrili enostaven in ekonomičen postopek za pripravo delcev laktoze z izboljšanimi lastnostmi za izdelavo tablet. Prvi vidik predloženega izuma so porozni sferični aglomerati laktoze s povprečno velikostjo delcev od 50 do 1000 pm, bolj prednostno od 75 do 500 pm, najbolj prednostno od 100 do 300 pm. Delci po predloženem izumu imajo zaradi postopka izdelave značilno radialno urejenost primarnih delcev, ki omogoča izboljšane lastnosti pri stiskanju. Zaradi značilne strukture delcev imajo le-ti visoko lomljivost med stiskanjem in relativno visoko specifično površino v primerjavi z ostalimi tipi laktoz za direktno stiskanje. V nadaljnjem vidiku predloženega izuma imajo sferični aglomerati laktoze specifično površino od 0,5 do 5,0 m2/g, bolj prednostno od 1,0 do 3,5 m2/g, najbolj prednostno od 1,25 do 2,5 m2/g.
Delci laktoze po predloženem izumu so visoko stisljivi. To pomeni, da se jim med stiskanjem hitro zmanjšuje poroznost oziroma volumen pri čemer tvorijo tablete z visoko trdnostjo oziroma natezno trdnostjo. Stisljivost same laktoze ni mogoče določati, saj med stiskanjem ne nastane tableta z ustreznimi lastnostmi za izvedbo testov stisljivosti, zato ji moramo dodati druge pomožne snovi. Zaradi tega smo pri določanju stisljivosti uporabili naslednjo sestavo: 99,0 % ut/ut laktoze po predloženem izumu in 1,0 % ut/ut pomožnih snovi. Kompresibilnost smo določali z izvenmatrično modificirano Walker-jevo analizo (VValker EE. The properties of powders VI: The compressibility of powders. Transactions of the Faraday Society 1923; 19:73-82; Sonnergaard JM. Ouantification of the compactibility of pharmaceutical powders. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2006; 63:270-277). Walker-jev koeficient navedene zmesi za tabletiranje, sestavljene iz delcev po predloženem izumu, znaša od 20,0 do 40,0 %, prednostno od 26,0 do 35,0 %.
Obrazec SIPO P-1
G
POSTOPEK IZDELAVE
Delci laktoze, ki se uporabljajo v farmaciji kot pomožne snovi, so pogosto izdelane s kristalizacijskimi postopki, ki jim nato sledi mletje in dodatno procesiranje (npr. sušenje z razprševanjem, granuliranje, itd) za izboljšanje pretočnih lastnosti in/ali stisljivosti. Presenetljivo smo ugotovili, da z opisanim postopkom izdelave, ki sledi v nadaljevanju, dobimo delce laktoze, ki imajo hkrati ustrezne pretočne lastnosti in odlično stisljivosti, in ki ne potrebujejo dodatnih procesov za izboljšanje le-teh.
V nadaljnjem vidiku predloženega izuma je opisan postopek za izdelavo delcev laktoze sestavljen iz naslednjih stopenj:
a) ustrezno količino laktoze raztopimo v topilu v koncentracijskem območju (podano kot utežno-utežna koncentracija, ki je kvocient mase topljenca z maso raztopine pomnožen s sto z enoto v odstotkih) od 0,1 % do 75,0 %, bolj prednostno od 7,5 % do 55,0 % in najbolj prednostno od 17,5 % do 35,0 % in uravnamo temperaturo raztopine laktoze v območju od -10 °C do 90 °C, bolj prednostno od 25 °C do 65 °C in najbolj prednostno od 35 °C do 50 °C;
b) netopilu uravnamo temperaturo v območju od -20 °C do 115 °C, bolj prednostno od -5 °C do 50 °C in najbolj prednostno od 5 °C do 20 °C;
c) raztopino laktoze dodajamo netopilu z določeno hitrostjo in ob konstantnem mešanju ob zagotavljanju konstantne temperature kristalizacijske zmesi pri temperaturi opisani v stopnji b), opcijsko lahko kristalizacijsko zmes po dodatku celotne raztopine laktoze mešamo še določen čas;
d) oborjen produkt ločimo iz suspenzije in ga posušimo pri temperaturi od 20 °C do
130 °C, bolj prednostno od 30 °C do 60 °C in najbolj prednostno od 40 °C do 50 °C;
Laktoza, ki jo po predloženem izumu uporabimo za izdelavo raztopine, je lahko v trdnem agregatnem stanju v katerikoli izomerni obliki (α-laktoza monohidrat, anhidrična a-laktoza, β-laktoza) ali kombinaciji dveh ali več izomernih oblik v kateremkoli razmerju.
Netopilo po predloženem izumu je lahko katerikoli alkohol, kot je alkohol izbran iz skupine, vendar nanjo niso omejeni: metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, nbutanol. Bolj prednostno je netopilo 2-propanol, najbolj prednostno etanol. Netopilo so lahko tudi zmesi izbranih alkoholov ali izbranega alkohola in vode ali zmesi več izbranih alkoholov in vode z masnimi deležem alkohola večjim od 50 %, bolj prednostno večjim od 70 %.
Topilo po predloženem izumu je voda ali vodno-alkoholna raztopina, ki vsebuje poleg vode enega ali več alkoholov izbranih iz skupine, vendar nanjo niso omejeni: metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, kjer je masni delež alkohola manjši od 30 %, bolj prednostno manjši od 10 %.
Ločitev oborjenega produkta po predloženem izumu lahko dosežemo s katerokoli znano tehniko za ločevanje, prednostno s filtracijo. Sušenje ločenega vlažnega produkta po predloženem izumu lahko dosežemo s katerokoli znano tehniko za sušenje.
UPORABA
V nadaljnjem vidiku predloženega izuma je delec laktoze namenjen direktnemu stiskanju zmesi praškov, ki vsebuje najmanj eno zdravilno učinkovino in opcijsko druge pomožne snovi, ki se običajno uporabljajo pri izdelavi tablet. Pri izdelavi tablet je pogost defekt laminacija in/ali pojavljanje kapic, kar strokovnjaki s področja rešujejo z izdelavo tablet s povečano trdnostjo oziroma natezno trdnostjo. Delci po predloženem izumu omogočajo izdelavo tablet z visoko trdnostjo oziroma natezno trdnostjo pri relativno nizki sili stiskanja.
Natezne trdnosti same laktoze ni mogoče določati, saj med stiskanjem ne nastane tableta ustreznih lastnosti za izvedbo testov stisljivosti, zato ji moramo dodati druge pomožne snovi. Iz tega razloga smo pri določanju natezne trdnosti uporabili naslednjo sestavo: 99,0 % ut/ut laktoze po predloženem izumu, 1,0 % ut/ut .r-n cd 26 • · · · · · ? .........
pomožnih snovi. Tablete izdelane na ta način imajo pri tlaku stiskanja 130 MPa natezno trdnost od 0,8 do 3,5 MPa, bolj prednostno od 1,2 do 2,7 MPa, najbolj prednostno od 1,4 do 2,0 MPa.
Obrazec SIPO P-1
METODE
Povprečna velikost delcev je bila določena z metodo laserske difrakcije (npr. Mastersizer S, Malvern, Velika Britanija z dispergiranjem delcev v 96% etanolu).
Specifična površina delcev laktoze je bila določena z adsorpcijsko BET (Brunauer, Emmett, Teller) analizo (BET analizator TriStar 3000, Micromeritics, ZDA, z uporabo dušika).
Natezno trdnost smo določili s stiskanjem zmesi za tabletiranje z naslednjo sestavo: 99,0 % ut/ut laktoze po predloženem izumu ali referenčne laktoze, 0,5 % ut/ut suhega veziva kopovidon (Kollidon® VA 64, BASF, Nemčija) in 0,5 % ut/ut antiadheziva Mg-stearata (Ligastar MG 700, Peter Greven, Nemčija). Zmesi smo pripravili z uporabo ustaljenih postopkov pri pripravi zmesi za tabletiranje, ki so dobro znani strokovnjakom s področja, z uporabo postopka predhodnega sejanja za odstranitev morebitnih večjih delcev, ustreznega načina dodajanja sestavin zmesi in ustreznega mešanja zmesi za zagotovitev homogenosti. Tablete z maso 400 mg smo z uporabo okroglega, ravnega pečata s premerom 12,0 mm stisnili s tabletirko na udarec Kilian SP300 (IMA Kilian, Nemčija) pri tlakih stiskanja od 50 do 220 MPa. Izdelanim tabletam smo 24 ur po izdelavi pomerili trdnost z aparatom Vanderkamp VK 200, natezno trdnost tablet stisnjenih pri 130 MPa pa smo izračunali po enačbi (Fell JT, Newton JM. Determination of tablet strength by the diametral compression test. Journal of Pharmaceutical Sciences 1970; 59:688-691).
Isti zmesi za tabletiranje smo po enakem postopku tabletiranja kot je opisan zgoraj določili tudi kompresibilnost z zunajmatrično VValker-jevo analizo. Tabletam izdelanim pri tlakih stiskanja od 50 do 220 MPa smo 24 ur po izdelavi določili maso in dimenzije tablet. Iz zbranih podatkov narišemo VValker-jev profil, ki ponazarja odvisnost specifičnega volumna tablete od tlaka stiskanja. Z linearno regresijo določimo naklon poteka linearnega dela (tlak stiskanja od 40 do 160 MPa), ki predstavlja VValker-jev koeficient (n/).
to
Predložen izum je ponazorjen s sklicevanjem na naslednje primere. Vendar pa primeri niso namenjeni za omejevanje kakršnegakoli obsega zahtevka. Strokovnjakom bo jasno, da lahko izvedejo mnoge modifikacije tako snovi kot tudi postopkov, ne da bi se pri tem oddaljili od namena in pomena predloženega izuma.
razec SIPO P-1
PRIMERI
Primer 1 g laktoze raztopimo v 220 ml prečiščene vode pri povišani temperaturi in nato temperaturo raztopine uravnamo na 40 °C. 500 ml etanolno-vodne raztopine (96% v/v etanola) termostatiramo na temperaturo 5 °C. Raztopino laktoze dodajamo etanolno-vodni raztopini s pretokom 4,7 ml/min ob mešanju s štirikrakim mehanskim mešalom s hitrostjo 350 obratov na minuto. Med dodajanjem raztopine laktoze ohranjamo kristalizacijski sistem pri 5 °C. Po dodatku celotne raztopine laktoze kristalizacijski sistem mešamo še nadaljnjih 15 minut pri 5 °C. Suspenzije nato vakuumsko filtriramo in delce sušimo v laboratorijskem sušilniku 12 ur pri 40 °C.
Primer 2
Delce izdelane po Primeru 2 pripravimo po enakem postopku kot je opisan v Primeru 1, le da začetno etanolno-vodno raztopino (96% v/v etanola) in v nadaljevanju kristalizacijski sistem termostatiramo na temperaturi 10 °C.
Primer 3
Delce izdelane po Primeru 3 pripravimo po enakem postopku kot je opisan v Primeru 1, le da začetno etanolno-vodno raztopino (96% v/v etanola) in v nadaljevanju kristalizacijski sistem termostatiramo na temperaturi 20 °C.
Posušenim delcem izdelanim po Primerih 1-3 smo izmerili povprečno velikost delcev. Velikost delcev izdelanih pri opisanih pogojih je podana v Tabeli 1.
Tabela 1: Vpliv temperature sferične kristalizacije na povprečno velikost delcev.
Delci po Primeru Temperatura [°C] Povprečna velikost delcev [pm]
1 5 172,6
2 10 186,5
3 20 189,0
Posušenim delcem izdelanim po Primerih 1-3 smo posneli slike z vrstičnim elektronskim mikroskopom. Videz delcev je prikazan na Sliki 1.
Iz rezultatov je razvidno, da temperatura etanola v kristalizacijskem postopku v preizkušenem območju bistveno ne vpliva na velikost izdelanih delcev. V vseh primerih dobimo morfološko podobne delce, torej porozne sferične aglomerate, sestavljene iz več primarnih delcev (npr. igel, prizem, itd), ki so večinoma urejeni radialno od centra delca navzven in tvorijo večjo strukturo aglomerata. Najboljši nabor lastnosti za tabletiranje z upoštevanjem pretočnosti in stisljivosti izkazujejo delci izdelani po Primeru 2.
Primer 4 g laktoze raztopimo v 220 ml prečiščene vode pri povišani temperaturi in nato temperaturo raztopine uravnamo na 40 °C. 500 ml etanolno-vodne raztopine (96% v/v etanola) termostatiramo na temperaturo 10 °C. Raztopino laktoze dodajamo etanolno-vodni raztopini s pretokom 4,7 ml/min ob mešanju s štirikrakim mehanskim mešalom s hitrostjo 350 obratov na minuto. Med dodajanjem raztopine laktoze ohranjamo kristalizacijski sistem pri 10 °C. Po dodatku celotne raztopine laktoze kristalizacijski sistem mešamo še nadaljnjih 15 minut pri 10 °C. Suspenzije nato vakuumsko filtriramo in delce sušimo v laboratorijskem sušilniku 12 ur pri 40 °C.
Primer 5
100 g laktoze raztopimo v 220 ml prečiščene vode ter nadaljujemo po enakem ot postopku kot v Primeru 4.
Posušenim delcem izdelanim po Primerih 2, 4 in 5 smo izmerili povprečno velikost delcev. Velikost delcev izdelanih pri opisanih pogojih je podana v Tabeli 2.
Tabela 2: Povprečna velikost delcev v odvisnosti od začetne koncentracije laktoze.
Delci po Primeru Ut/ut koncentracija laktoze (%) Povprečna velikost delcev [pm]
2 18,5 186,5
4 25,4 208,6
5 31,3 215,6
Posušenim delcem izdelanim po Primerih 2, 4 in 5 smo posneli slike z vrstičnim elektronskim mikroskopom. Videz delcev je prikazan na Sliki 2.
Iz rezultatov je razvidno, da začetna koncentracija laktoze vpliva na povprečno velikost izdelanih delcev. Z nižjo koncentracijo laktoze dobimo manjše sferične aglomerate kot z višjo začetno koncentracijo laktoze, pri čemer je v vseh primerih morfologija delcev ustrezna.
Primer 6 g laktoze raztopimo v 220 ml prečiščene vode pri povišani temperaturi in nato temperaturo raztopine uravnamo na 40 °C. 500 ml etanolno-vodne raztopine (96% v/v etanola) termostatiramo na temperaturo 10 °C. Raztopino laktoze dodajamo etanolno-vodni raztopini s pretokom 4,7 ml/min ob mešanju s štirikrakim mehanskim mešalom s hitrostjo 250 obratov na minuto. Med dodajanjem raztopine laktoze ohranjamo kristalizacijski sistem pri 10 °C. Po dodatku celotne raztopine laktoze
Obraze'- P-1
-ar. 14 od '6 • · ·· · · · · · kristalizacijski sistem mešamo še nadaljnjih 15 minut pri 10 °C. Suspenzijo nato vakuumsko filtriramo in delce sušimo v laboratorijskem sušilniku 12 ur pri 40 °C.
Posušenim delcem izdelanim po Primeru 6 smo izmerili povprečno velikost delcev in posneli slike z vrstičnim elektronskim mikroskopom. Videz delcev je prikazan na Sliki
3.
Povprečna velikost delcev izdelanih po Primeru 6 znaša 241,6 pm, kar dokazuje da tudi s spremembo hitrosti mešanja dobimo sferične aglomerate ustrezne velikosti z ustreznimi morfološkimi lastnostmi.
Primer 7 g laktoze raztopimo v 220 ml prečiščene vode pri povišani temperaturi in nato temperaturo raztopine uravnamo na 40 °C. 500 ml etanolno-vodne raztopine (96% v/v etanola) termostatiramo na temperaturo 10 °C. Raztopino laktoze dodajamo etanolno-vodni raztopini s pretokom 4,7 ml/min ob mešanju s štirikrakim mehanskim mešalom s hitrostjo 350 obratov na minuto. Med dodajanjem raztopine laktoze ohranjamo kristalizacijski sistem pri 10 °C. Po dodatku celotne raztopine laktoze kristalizacijski sistem mešamo še nadaljnjih 30 minut pri 10 °C. Suspenzijo nato vakuumsko filtriramo in delce sušimo v laboratorijskem sušilniku 12 ur pri 40 °C.
Primer 8
Primer 8 opisuje direktno stiskanje zmesi sferično aglomeriranih delcev laktoze izdelanih po Primeru 7 in ponazarja nekatere pomembne tehnične značilnosti le-teh ter jih primerja referenčnimi komercialnimi delci laktoze. Referenčni delci laktoze so komercialno dostopne laktoze, ki se uporabljajo kot pomožne snovi - polnila - pri izdelavi tablet z direktnim stiskanjem. Sferično aglomerirane delce laktoze po predloženem izumu smo primerjali z naslednjimi referenčnimi delci: Tablettose® 70 (Meggle, Nemčija), Tablettose® 80 (Meggle, Nemčija), Lactopress® SD250 (DFE
Obrazec SIPO P-1 /IS
Pharma, Nemčija), SuperTab® 11SD (DFE Pharma, Nemčija) in SuperTab® 14SD (DFE Pharma, Nemčija). Delci Tablettose® so aglomerati iz primarnih delcev pridobljeni v procesu granuliranja, delci Lactopress®-a in SuperTab®-a pa pridobljeni s sušenjem z razprševanjem.
Pripravili smo več zmesi za tabletiranje z naslednjo sestavo: 99,0 % ut/ut laktoze po predloženem izumu ali referenčne laktoze, 0,5 % ut/ut suhega veziva kopovidon (Kollidon® VA 64, BASF, Nemčija) in 0,5 % ut/ut antiadheziva Mg-stearata (Ligastar MG 700, Peter Greven, Nemčija). Zmesi smo pripravili z uporabo ustaljenih postopkov pri pripravi zmesi za tabletiranje, ki so dobro znani strokovnjakom s področja, z uporabo postopka predhodnega sejanja za odstranitev morebitnih večjih delcev, ustreznega načina dodajanja sestavin zmesi in ustreznega mešanja zmesi za zagotovitev homogenosti. Tablete z maso 400 mg smo z uporabo okroglega, ravnega pečata z premerom 12,0 mm stisnili s tabletirko na udarec Kilian SP300 (IMA Kilian, Nemčija) pri tlakih stiskanja od 50 do 220 MPa. Izdelanim tabletam smo 24 ur po izdelavi pomerili trdnost z aparatom Vanderkamp VK 200, natezno trdnost tablet stisnjenih pri 130 MPa pa smo izračunali po enačbi (Fell JT, Newton JM. Determination of tablet strength by the diametral compression test. Journal of Pharmaceutical Sciences J Pharm Sci 1970; 59:688-691). Zmesi za tabletiranje so poimenovane po laktozah iz katerih so pripravljene.
Isti zmesi za tabletiranje smo po enakem postopku tabletiranja kot je opisan zgoraj določili tudi kompresibilnost z zunajmatrično Walker-jevo analizo. Tabletam izdelanim pri tlakih stiskanja od 50 do 220 MPa smo 24 ur po izdelavi določili maso in dimenzije tablet. Iz zbranih podatkov narišemo Walker-jev profil, ki ponazarja odvisnost specifičnega volumna tablete od tlaka stiskanja. Z linearno regresijo določimo naklon poteka linearnega dela (tlak stiskanja od 40 do 160 MPa), ki predstavlja Walker-jev koeficient (absolutni naklon linearne regresije pomnožen s sto; n/).
Primerjava VValker-jevih profilov na Sliki 4 prikazuje, da je specifični volumen zmesi
Obrazec SIPO r-t %
delcev izdelanih po Primeru 7 bistveno višji kot pri referenčnih vrstah laktoze, kar je pri podobni interpartikularni poroznosti najverjetneje posledica, z elektronskim mikroskopom dobro vidne, zelo visoke intrapartikularne poroznosti delcev sferično aglomerirane laktoze. Zmes, ki jo tvorijo delci izdelani po Primeru 7, so tudi bolj stisljivi, saj je zmanjševanje specifičnega volumna hitejše kot pri referenčnih laktozah, kar kaže bistveno večji naklon VValker-jevega profila (vv’, rezultati prikazani v Tabeli 3).
Profili kompaktibilnosti prikazani na Sliki 5 kažejo, da je sferično aglomerirana laktoza bolj stisljiva od referenčnih laktoz. Natezna trdnost tablet izdelanih iz sferično aglomeriranih delcev po Primeru 7 je v vseh tlačnih območjih bistveno višja kot pri referenčnih laktozah. Višja natezna trdnost preprečuje zelo pogoste defekte pri izdelavi tablet, kot sta laminacija in pojavljanje kapic. Hkrati omogoča izboljšano mehansko odpornost potrebno za pakiranje in rokovanje tablet. Rezultati natezne trdnosti pri tlaku stiskanja 130 MPa so prikazani v Tabeli 3.
Tabela 3: Rezultati Walker-jeve analize in kompaktibilnosti preizkušenih laktoz.
Oznaka zmesi P1-P2 [MPa] R* w' [%] Natezna trdnost pri 130 MPa [MPa]
Lactopress® SD 250 47-160 0,9961 19,91 0,788
Tablettose® 70 54-161 0,9957 18,05 0,526
Tablettose® 80 53-159 0,9910 18,29 0,734
SuperTab® 11SD 42-156 0,9942 22,72 0,975
SuperTab® 14SD 40-159 0,9989 25,18 1,027
Delci po Primeru 7 45-161 0,9986 30,57 1,767
P1-P2 - območje uporabljenega tlaka za Walker-jevo analizo R - koeficient determinacije linearne regresije v območju P1-P2
Rezultati stisljivosti preizkušenih laktoz prikazani v Tabeli 3 vsebujejo Walker-jeve koeficiente (vv1) in vrednosti natezne trdnosti pri tlaku stiskanja 130 MPa. Po obeh načinih določanja ima sferično aglomerirana laktoza boljšo stisljivost od vseh referenčnih laktoz in predstavlja s stališča stisljivosti zelo zaželene lastnosti snovi za stiskanje. Sferični aglomerirani delci laktoze po predloženem izumu imajo visoko poroznost in zaradi svoje značilne strukture visoko lomljivost, ki omogoča povečano število povezav med delci, kar poviša natezno trdnost izdelanih tablet.
Referenčnim laktozam, izdelanim s sušenjem z razprševanjem in granuliranjem, ki sta izkazovali najvišjo natezno trdnost ter sferično aglomerirani laktozi po izdelani Primeru 7 smo določili specifično površino z absorpcijsko BET metodo in povprečno velikost delcev. Rezultati so prikazani v Tabeli 4.
Obrazec SIPO P-1
Tabela 4: Povprečna velikost delcev in specifična površina izbranih primerov delcev laktoze.
Laktoza Povprečna velikost delcev [pm] BET [m2/g]
Delci po Primeru 7 244,6 1,66
SuperTab® 14SD 117,7 0,57
Tablettose® 70 218,8 1,17
Rezultati kažejo, da imajo sferično aglomerirani delci izdelani po Primeru 7 predloženega izuma bistveno višjo specifično površino od referenčnih laktoz. To predstavlja pomembno tehnično značilnost delca po predloženem izumu, ki jo pripisujemo njegovi značilni notranji strukturi. Sferični aglomerat namreč sestavljajo številni manjši primarni delci, ki pripomorejo k bistveno višji specifični površini delca v primerjavi z referenčnimi laktozami.
Primer 9
Primer 9 predstavlja način uporabe sferično aglomeriranega delca pripravljenega po Primeru 7.
Tabela 5: Predstavlja primer masne sestave tablete po Primeru 9.
Snov Masa snovi na tableto (mg)
atorvastatin 10,00
laktoza (po Primeru 7) 100,00
mikrokristalna celuloza 30,00
polivinil pirolidon 5,00
natrijeva kroskarmeloza 4,00
magnezijev stearat 0,50
Atorvastatin, laktozo, mikrokristalno celulozo, polivinil pirolidon in natrijevo kroskarmelozo presejemo skozi sito 500 pm, ter jih nato zatehtamo in mešamo do
Obrazec SIPO P-1 — = :. c·/ 2 6 • · · · · · • · ·· ····· homogenosti. Dodamo magnezijev stearat, ter mešamo še dodatnih 5 minut. Stisnemo tablete s teoretično maso 149,5 mg.
Primer 10
Primer 10 predstavlja način uporabe sferično aglomeriranega delca pripravljenega po Primeru 7.
Tabela 6: Predstavlja primer masne sestave tablete po Primeru 10.
Snov Masa snovi na tableto (mg)
fluoksetin 10,00
laktoza (po Primeru 7) 86,80
mikrokristalna celuloza 15,00
natrijev škrobni glikolat 4,00
magnezijev stearat 0,50
Fluoksetin, laktozo, mikrokristalno celulozo in natrijev škrobni glikolat presejemo skozi sito 250 pm, ter jih nato zatehtamo in mešamo do homogenosti. Dodamo magnezijev stearat, ter mešamo še dodatnih 5 minut. Stisnemo tablete s teoretično maso 116,1 mg. Izdelane tablete lahko opcijsko dodatno obložimo z oblogo za podaljšano sproščanje.
Primer 11
Primer 11 predstavlja način uporabe sferično aglomeriranega delca pripravljenega po Primeru 7.
ora.iec SIPO P-1
Tabela 7: Predstavlja primer masne sestave tablete po Primeru 11.
Snov Masa snovi na tableto (mg)
prednizolon 20,00
laktoza (za granuliranje) 50,20
laktoza (po Primeru 7) 106,30
mikrokristalna celuloza 58,50
koruzni škrob 30,00
natrijev škrobni glikolat 9,00
silicijev dioksid 1,00
magnezijev stearat 2,00
Prednizolon, 50,2 g laktoze, mikrokristalno celulozo in koruzni škrob presejemo skozi sito 500 pm ter jih zatehtamo in vstavimo v hitro-vrteči mešalnik. Granuliramo z dodajanjem vode. Vlažne granule presejemo in jih posušimo ter jim skupaj silicijevim dioksidom in natrijevim škrobnim glikolatom dodamo ekstragranularno uporabljeno laktozo ter mešamo do homogenosti. V pripravljeno zmes dodamo magnezijev stearat in mešamo do homogenosti. Stisnemo tablete s teoretično maso 277,0 mg.

Claims (12)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Delci sferično aglomerirane laktoze za direktno stiskanje, označeni s tem, da so sestavljeni iz prizmatičnih radialno urejenih primarnih delcev laktoze.
  2. 2. Delci sferično aglomerirane laktoze po zahtevku 1, označeni s tem, da je srednja velikost delcev med 50 in 1000 pm, bolj prednostno med 75 in 500 pm in najbolj prednostno med 100 in 300 pm in je specifična površina delcev med 0,5 in 5,0 m2/g, bolj prednostno med 1,0 in 3,5 m2/g in najbolj prednostno med 1,25 in 2,5 m2/g.
  3. 3. Delci sferično aglomerirane laktoze po zahtevku 1 in 2, označeni s tem, da so visoko stisljivi in je stisljivost določena z vrednostjo VValkerjevega koeficienta zmesi za tabletiranje in znaša med 20,0 in 40,0 %, prednostno med 26,0 % in 35,0 %, pri čemer zmes za tabletiranje vsebuje najmanj 99,0 ut. % delcev sferično aglomerirane laktoze.
  4. 4. Delci sferično aglomerirane laktoze po predhodnih zahtevkih, označeni s tem, da imajo visoko natezno trdnost in je natezna trdnost pri tlaku stiskanja 130 MPa med 0,8 in 3,5 MPa, prednostno med 1,2 in 2,7 MPa, najbolj prednostno med 1,4 in 2,0 MPa, pri čemer je natezna trdnost določena s stiskanjem zmesi za tabletiranje, ki vsebuje najmanj 99,0 ut. % delcev sferično aglomerirane laktoze.
  5. 5. Postopek za pripravo delcev sferično aglomerirane laktoze za direktno stiskanje, označen s tem, da vključuje:
    - pripravo raztopine laktoze z raztapljanjem laktoze v topilu,
    - dodajanje tako pripravljene raztopine laktoze netopilu ob konstantnem mešanju, pri čemer se oborijo delci sferično aglomerirane laktoze
    - ločevanje oborjenih delcev sferično aglomerirane laktoze iz suspenzije in sušenje.
  6. 6. Postopek po zahtevku 5, označen s tem, da je laktoza v trdnem agregatnem stanju v katerikoli izomerni obliki ali v kombinaciji dveh ali več izomernih oblik v kateremkoli razmerju in je koncentracija raztopine laktoze med i\ 0,1 % in 75,0 %, bolj prednostno med 7,5 in 55,0 % in najbolj prednostno med 17,5 in 35,0 %, podano kot utežno-utežna koncentracija in znaša temperatura raztopine laktoze med -10 °C in 90 °C, prednostno med 25 °C in 65 °C ter najbolj prednostno med 35 °C in 50 °C.
  7. 7. Postopek po zahtevkih 5 in 6, označen s tem, da je topilo voda ali vodno-alkoholna raztopina, ki vsebuje poleg vode enega ali več alkoholov izbranih iz skupine metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol in n-butanol in je masni delež alkohola manjši od 30%, bolj prednostno manjši od 10%.
  8. 8. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da je topilo voda.
  9. 9. Postopek po zahtevkih od 5 do 8, označen s tem, da je netopilo alkohol ali zmes alkoholov ali zmes alkohola in vode ali zmes alkoholov in vode, pri čemer je alkohol izbran iz skupine metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol in n-butanol in je masni delež alkohola ali alkoholov v zmesi z vodo večji od 50%, prednostno večji od 70% in znaša temperatura netopila med -20 °C in 115 °C, prednostno med -5 °C in 50 °C, najbolj prednostno med 5 °C in 20 °C.
  10. 10. Postopek po zahtevku 9, označen s tem, da je netopilo etanol.,
  11. 11. Delci sferično aglomerirane laktoze za direktno stiskanje proizvedeni po postopku po zahtevkih od 5 do 10.
  12. 12. Uporaba delcev sferično aglomerirane laktoze po zahtevkih od 1 do 4 za izdelavo trdnih farmacevtskih oblik z direktnim stiskanjem.
SI201400310A 2014-09-11 2014-09-11 Delci sferično aglomerirane laktoze za direktno stiskanje in metoda njihove izdelave SI24807A (sl)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI201400310A SI24807A (sl) 2014-09-11 2014-09-11 Delci sferično aglomerirane laktoze za direktno stiskanje in metoda njihove izdelave
PCT/SI2015/000029 WO2016039698A1 (en) 2014-09-11 2015-09-10 Particles of spherically agglomerated lactose for direct compression and method of preparation thereof
US15/510,970 US10568837B2 (en) 2014-09-11 2015-09-10 Particles of spherically agglomerated lactose for direct compression and method of preparation thereof
EP15797194.6A EP3191132A1 (en) 2014-09-11 2015-09-10 Particles of spherically agglomerated lactose for direct compression and method of preparation thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI201400310A SI24807A (sl) 2014-09-11 2014-09-11 Delci sferično aglomerirane laktoze za direktno stiskanje in metoda njihove izdelave

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI24807A true SI24807A (sl) 2016-03-31

Family

ID=54557463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI201400310A SI24807A (sl) 2014-09-11 2014-09-11 Delci sferično aglomerirane laktoze za direktno stiskanje in metoda njihove izdelave

Country Status (4)

Country Link
US (1) US10568837B2 (sl)
EP (1) EP3191132A1 (sl)
SI (1) SI24807A (sl)
WO (1) WO2016039698A1 (sl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3909565A1 (en) 2020-05-14 2021-11-17 MEGGLE GmbH & Co. KG Inhalable lactose containing composition

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1819863A (zh) * 2003-06-10 2006-08-16 大正制药株式会社 放射形球状晶析物及其制造方法以及使用它的干粉制剂

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016039698A1 (en) 2016-03-17
WO2016039698A8 (en) 2016-05-06
US20170239184A1 (en) 2017-08-24
EP3191132A1 (en) 2017-07-19
US10568837B2 (en) 2020-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Freitag et al. How do roll compaction/dry granulation affect the tableting behaviour of inorganic materials? Comparison of four magnesium carbonates
US6770368B2 (en) Granules based on starch and lactose
Kaialy et al. An approach to engineer paracetamol crystals by antisolvent crystallization technique in presence of various additives for direct compression
EP3174531B1 (de) Direkt verpressbare zusammensetzung enthaltend mikrokristalline cellulose
EP3308774B1 (en) Hydroxyalkyl alkyl cellulose, method for producing the same, and solid preparation
EP3309179B1 (en) Hydroxyalkyl alkyl cellulose, method for producing the same, and solid preparation
Li et al. Novel application of hydroxypropyl methylcellulose to improving direct compaction properties of tablet fillers by co-spray drying
Levis et al. Pharmaceutical applications of size reduced grades of surfactant co-processed microcrystalline cellulose
Kittipongpatana et al. Preparation and physicomechanical properties of co-precipitated rice starch-colloidal silicon dioxide
Suryadi et al. Characterization of microcrystalline cellulose obtained from enzymatic hydrolysis of alpha-cellulose and its application
EP2207533B1 (en) Directly compressible high functionality granular microcrystalline cellulose based excipient, manufacturing process and use thereof
MX2011005167A (es) Excipiente co-procesado basado en fosfato dibasico de calcio, granular, de alta funcionalidad, directamente compresible.
Krueger et al. “MCC SANAQ® burst”—a new type of cellulose and its suitability to prepare fast disintegrating pellets
SI24807A (sl) Delci sferično aglomerirane laktoze za direktno stiskanje in metoda njihove izdelave
Saffari et al. Nano-confinement of acetaminophen into porous mannitol through adsorption method
Salim et al. Physicomechanical behaviour of novel directly compressible Starch-MCC-Povidone composites and their application in ascorbic acid tablet formulation
CN112546003A (zh) 一种甲钴胺分散片及其制备方法
Bele et al. Brand to brand variation in the disintegrant functionality of polacrilin potassium, NF
Albuquerque et al. Role of Particle Morphology on Tablet Dissolution Rates
JP5711969B6 (ja) 直接圧縮可能な高機能性の顆粒状の微結晶性セルロースベースの賦形剤、製造工程およびその使用
JP2011500565A5 (sl)

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20160419

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20180508