SI20305A - Kristali natrijeve soli pravastatina - Google Patents

Kristali natrijeve soli pravastatina Download PDF

Info

Publication number
SI20305A
SI20305A SI9900191A SI9900191A SI20305A SI 20305 A SI20305 A SI 20305A SI 9900191 A SI9900191 A SI 9900191A SI 9900191 A SI9900191 A SI 9900191A SI 20305 A SI20305 A SI 20305A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
sodium salt
pravastatin sodium
pravastatin
ethyl acetate
crystals
Prior art date
Application number
SI9900191A
Other languages
English (en)
Inventor
Zlatko Pflaum
Original Assignee
LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20432515&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI20305(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. filed Critical LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority to SI9900191A priority Critical patent/SI20305A/sl
Priority to AU60109/00A priority patent/AU782143B2/en
Priority to ES00946239T priority patent/ES2235911T5/es
Priority to CZ2002414A priority patent/CZ2002414A3/cs
Priority to IL14805000A priority patent/IL148050A0/xx
Priority to KR1020077015051A priority patent/KR20070086847A/ko
Priority to AT00946239T priority patent/ATE287389T1/de
Priority to PL00365850A priority patent/PL365850A1/xx
Priority to KR1020027001231A priority patent/KR100766928B1/ko
Priority to YU5402A priority patent/YU5402A/sh
Priority to DE60017568T priority patent/DE60017568T2/de
Priority to SI200030653T priority patent/SI1200385T2/sl
Priority to RU2002102862/04A priority patent/RU2247711C2/ru
Priority to DK00946239T priority patent/DK1200385T3/da
Priority to PT00946239T priority patent/PT1200385E/pt
Priority to HU0202536A priority patent/HUP0202536A3/hu
Priority to CA002379335A priority patent/CA2379335A1/en
Priority to JP2001515281A priority patent/JP2003506424A/ja
Priority to SK174-2002A priority patent/SK1742002A3/sk
Priority to EP00946239A priority patent/EP1200385B2/en
Priority to CNB008113653A priority patent/CN1205172C/zh
Priority to PCT/IB2000/001103 priority patent/WO2001010813A1/en
Priority to NZ516685A priority patent/NZ516685A/en
Priority to US10/049,093 priority patent/US7078558B1/en
Publication of SI20305A publication Critical patent/SI20305A/sl
Priority to ZA200200437A priority patent/ZA200200437B/en
Priority to HR20020106A priority patent/HRP20020106A2/hr
Priority to BG106389A priority patent/BG65368B1/bg
Priority to IL148050A priority patent/IL148050A/en
Priority to US10/408,012 priority patent/US6740775B1/en
Priority to US11/400,872 priority patent/US20060183929A1/en
Priority to IL187261A priority patent/IL187261A0/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/33—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with hydroxy compounds having more than three hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, atorvastatin njihovi derivati in analogi so poznani kot inhibitorji HMG-CoA reduktaze in se uporabljajo kot antihiperholesterolemiki.Večino jih proizvajajo s fermentacijo z mikroorganizmi različnih vrst, ki pripadajo rodovom Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor ali Penicillium, nekateri pa so rezultat obdelave fermentacijskih produktov z metodami kemijske sinteze oziroma so produkti totalne kemijske sinteze. Predloženi izum se nanaša na novo kristalinično obliko natrijeve soli pravastatina poznane pod kemijskim imenom 1-naftalenheptanojska kislina, 1,2,6,7,8,8a-heksahidro-beta,gama,6-trihidroksi-2-metil-8-(2- metil-1-oksobutoksi)-, mono natrijeva sol, ki je uporabna kot farmacevtska učinkovina, na metodo za njeno proizvodnjo in njeno izolacijo, na farmacevtsko formulacijo, ki vsebuje kristalinično obliko natrijeve soli pravastatina in farmacevtsko sprejemljiv nosilec ter na farmacevtsko metodo zdravljenja. Nova kristalinična oblika natrijeve soli pravastatina je uporabna za zdravljenje hiperholesterolemije in hiperlipidemije.ŕ

Description

Področje tehnike
Lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, atorvastatin, fluvastatin in cervastatin, njihovi derivati in analogi so poznani kot inhibitorji HMG-CoA reduktaze in se uporabljajo kot antihiperholesterolemiki. Večino jih proizvajajo s fermentacijo z mikroorganizmi različnih vrst, ki pripadajo rodovom Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor ali Penicillium, nekateri pa so rezultat obdelave fermentacijskih produktov z metodami kemijske sinteze (simvastatin) oziroma so produkti totalne kemijske sinteze (fluvastatin, atorvastatin in cervastatin).
Predloženi izum se nanaša na novo kristalinično obliko natrijeve soli pravastatina poznane pod kemijskim imenom 1-naftalenheptanojska kislina, l,2,6,7,8,8a-heksahidro-p,0,6-trihidroksi-2-metil-8-(2-metil-l-oksobutoksi)-, mono natrijeva sol, ki je uporabna kot farmacevtska učinkovina, predloženi izum se nanaša tudi na metodo za njeno proizvodnjo in njeno izolacijo, na farmacevtsko formulacijo, ki vsebuje kristalinično obliko natrijeve soli pravastatina in farmacevtsko sprejemljiv nosilec ter na farmacevtsko metodo zdravljenja. Nova kristalinična oblika natrijeve soli pravastatina je uporabna za zdravljenje hiperholesterolemije in hiperlipidemije.
Postopek priprave natrijeve soli pravastatina v kristalni obliki, ki je predmet predloženega izuma, omogoča poleg priprave natrijeve soli pravastatina v trdni (kristalni) obliki tudi metodo s katero odstranimo nekatere nečistoče. V primeru liofilizacijo se odstrani samo topilo, nečistoče pa ostanejo skupaj z natrijevo soljo pravastatina. Polege omenjenega pa liofilizacija v industrijskem merilu ni najbolj ekonomična. Tudi pri obarjanju se nečistoče zaradi neselektivnosti procesa oborijo skupaj z željeno substanco. Kristalizacija je v primerjavi z obema prej navedenima postopkoma priprave farmacevtskih učinkovin v trdni obliki edini selektivni proces, kjer se molekule željene substance selektivno vgrajujejo kristalno rešetko. Možnost vključevanja nečistoč v kristal je majhna, saj se v prostor med molekulami v kristalu lahko vključujejo le majhne molekule (sorodne nečistoče, ki so ponavadi v rangu velikosti željene substance, se v ta prostor zelo težko vključujejo), vključevanje drugih molekul v kristalno rešetko pa je termodinamsko nefavorizirano.
Prednost substanc v kristalnih strukturah pred tistimi v amorfnih je tudi v tem, da so njihovi tako fizikalni kot tudi kemijski parametri bolje definirani in da so bolj stabilne. Zadnje je še posebej pomembno za substance, ki so že po naravi nestabilne in občutljive na različne vplive okolja, kot so na primer svetloba, pH, zrak in temperatura.
Do danes je bilo poznano, da natrijeva sol pravastatina lahko obstaja le v amorfni obliki. Tako na primer Merck Index iz leta 1996 opisuje natrijevo sol pravastatina kot amorfno snov. Tudi postopki pridobivanja natrijeve soli pravastatina opisani v številnih patentih kot na primer US 4.537.859, US 4.448.979, US 4.410.629, US 4.346.227 omogočajo le pripravo amorfne oblike. V opisanih postopkih frakcije dobljene po ločbi na kromatografskih kolonah, ki vsebujejo natrijevo sol pravastatina, liofilizirajo in tako dobijo natrijevo sol v trdni - amorfni - obliki. V patentni prijavi WO 98/45410 je sicer opisano, da potem, ko natrijevo sol pravastatina očistijo z reverznofazno kromatografijo, lahko dobijo kristale z obarjanjem v mešanici etanola in etilacetata, vendar pa z naše strani opravljeni eksperimenti kažejo, da tovrstna kombinacija topil omogoča pripravo amorfne oblike, nikakor pa ne tudi kristalne oblike pravastatina.
Pri našem raziskovalnem delu, smo presenetljivo ugotovili, da je mogoče s primernim izborom topil in pravlnim zaporedjem njihove uporabe pripraviti natrijevo sol pravastatina tudi v kristalni obliki. Postopek priprave kristalov zaobsega raztapljanje amorfne natrijeve soli pravastatina v metanolu, dodajanje etilacetata v metanolno raztopino, pri čemer raztopino stalno mešamo in ohlajanje dobljene mešanice metanol/etilacetat. Iz ohlajene mešanice izpadejo igličasti kristali natrijeve soli pravastatina, ki jih odfiltriramo, speremo z etilacetatom in posušimo. Kristalizacija poteka najbolje, če je začetna koncentracija natrijeve soli pravastatina v metanolu med 0.03 do 0.3 g/ml, prednostno okoli 0.1 g/ml, volumen dodanega etilacetata pa ne presega petnajstkratnega volumna začetne raztopine natrijeve soli pravastatina v metanolu. Optimalna temperatura kristalizacije je pod 15°C prednostno okoli 8°C. Kristali izpadejo po treh do 20-ih urah. Dobljeni kristali so v obliki iglic, ki se včasih skupljajo v obliki ježkov, tališče tako pripravljenih kristalov pa je med 170 in 174°C.
Tako pripravljenim kristalom je bil posnet difraktogram, njihva oblika pa je razvidna iz slik narejenih pod elektronskim mikroskopom. Osnovne celice kristalom zaradi njene velikosti in visokega ozadja pri kotih nad 20 °20 ni bilo moč določiti. Primerjava posnetega difraktograma s standardi iz bank podatkov PDF in CSD (PDF-Powder Diffraction File, ki jo izdaja International Centre for Diffraction Data s sedežem na 12 Campus Boulevard, Newtown Square, PA 19073-3273 ZDA; CSD-Cambridge Structural Database System, ki ga izdaja Cambridge Crystallographic Data Centre na 12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, Velika Britanija), je pokazala, da gre v primeru kristalov natrijeve soli pravastatina pripravljenih po postopku, ki je predmet tega izuma, resnično za novo in edino do sedaj poznano kristalino obliko natrijeve soli pravastatina.
Predmet predloženega izuma so tudi farmacevtske formulacije, ki vsebujejo natrijevo sol pravastatina v obliki kristalov. Farmacevtska formulacija je lahko v obliki primerni za oralno oziroma paranteralno uporabo in se uporablja za zdravljenje hiperholesterolemije in hiperlipidemije. farmacevtska formulacija, ki je predmet tega izuma je lahko tako v obliki tablet, kapsul, granul in supozitorijev, kot tudi v obliki suspenzij.
Slika 1: Difraktogram amorfne natrijeve soli pravastatina posnetega na rentgenskem praškovnem difraktometru Philips PW1710 v območju od do 42 °2θ s korakom 0.025 °20 in integracijskim časom 1 s na korak.
Slika 2: Difraktogram kristalov natrijeve soli pravastatina posnetega na rentgenskem praškovnem difraktometru Philips PW1710 v območju od 2 do 48 °20 s korakom 0.035 °20 in integracijskim časom 1 s na korak.
Slika 3: Slika amorfne natrijeve soli pravastatina posneta na mikroskopu
OLYMPUS BX 50F s kamero CCD Sony DXC-950-P pri 400-kratni povečavi.
Slika 4: Slika kristalov natrijeve soli pravastatina na mikroskopu OLVMPUS
BX 50F s kamero CCD Sony DXC-950-P pri 400-kratni povečavi.
Predloženi izum prikazujejo, vendar v ničemer ne omejujejo naslednji primeri.
PRIMERI
Primer 1
Natrijevo sol pravastatina (lg) smo raztopili v metanolu (10 ml) in med mešanjem dodajali etilacetat (80 ml). Dobljeno bistro rumeno raztopino smo ohladili na 8°C in pustili stati preko noči. Izpadle dolge tanke igličaste kristale v obliki ježkov smo odfiltrirali, jih sprali z etilacetatom (20 ml) in posušili. Dobili smo 0.87 g bledorumenih kristalov s temperaturo tališča med 172 in 174°C.
Primer 2
Natrijevo sol pravastatina (2 g) smo raztopili v metanolu (20 ml) in med mešanjem dodajali etilacetat (120 ml). Dobljeno bistro rahlo rumeno raztopino smo ohladili na 8°C in pustili stati štiri ure. Izpadle dolge tanke igličaste kristale v obliki ježkov smo odfiltrirali, jih sprali z etilacetatom (20 ml) in posušili. Dobili smo 1.53 g brezbarvnih kristalov s temperaturo tališča med 172 in 174°C.
Primer 3
Natrijevo sol pravastatina (2 g) smo raztopili v metanolu (20 ml) in med mešanjem dodajali etilacetat (150 ml). Dobljeno bistro rahlo rumeno raztopino smo ohladili na 8°C in pustili stati štiri ure. Izpadle dolge tanke igličaste kristale v obliki ježkov smo odfiitrirali, jih sprali z etilacetatom (20 ml) in posušili. Dobili smo 1.66 g brezbarvnih kristalov s temperaturo tališča med 172 in 174°C.
Primer 4
Natrijevo sol pravastatina (2 g) smo raztopili v metanolu (20 ml) in med mešanjem dodajali etilacetat (170 ml). Dobljeno bistro rahlo rumeno raztopino smo ohladili na 8°C in pustili stati štiri ure. Izpadle dolge tanke igličaste kristale v obliki ježkov smo odfiitrirali, jih sprali z etilacetatom (20 ml) in posušili. Dobili smo 1.75 g brezbarvnih kristalov s temperaturo tališča med 172 in 174°C.

Claims (14)

  1. Patentni zahtevki:
    1. Postopek za pripravo natrijeve soli pravastatina v kristalni obliki, ki vključuje:
    a) raztapljanje natrijeve soli pravastatina v metanolu;
    b) dodajanje etilacetata v metanolno raztopino natrijeve soli pravastatina ob stalnem mešanju;
    c) ohlajanje mešanice metanol/etilacetat;
    d) kristalizacija.
  2. 2. Postopek po zahtevku 1 označen s tem, da je koncentracija natrijeve soli pravastatina v metanolu med 0.03 in 0.3 g/ml, prednostno okoli 0.1 g/ml.
  3. 3. Postopek po zahtevku 1 označen s tem, da predstavlja volumen dodanega etilacetata do petnajstkratni, prednostno do desetkratni volumen začetne metanolne raztopine natrijeve soli pravastatina.
  4. 4. Postopek po zahtevku 1 označen s tem, da ohladimo mešanico metanol/etilacetat na temperaturo pod 15°C, prednostno na okoli 8°C.
  5. 5. Postopek po zahtevku 1 označen s tem, da je čas kristalizacije med 3 in 20 ur prednostno okoli 4 ure.
  6. 6. Postopek po zahtevku 1 označen s tem, da izpadle kristale odfiltriramo, speremo z etilacetatom in posušimo.
  7. 7. Natrijeva sol pravastatina v kristalni obliki.
  8. 8. Natrijeva sol pravastatina v kristalni obliki po zahtevku 7, ki ima tališče med 170 in 174°C.
  9. 9. Natrijeva sol pravastatina v kristalni obliki, ki daje pri rentgenski difrakciji signal zadostno podoben tistemu prikazanemu na difraktogramu na Sliki 2.
  10. 10. Natrijeva sol pravastatina v kristalni obliki, označena s tem, da je pod mikroskopom pri 400-kratni povečavi jasno razvidno, da so kristali v obliki iglic.
  11. 11. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje natrijevo sol pravastatina v kristalni obliki.
  12. 12. Farmacevtska formulacija po zahtevku 11, označena s tem, da so kristali natrijeve soli pravastatina v obliki iglic, ki so jasno razvidne pod mikroskopom pri 400-kratni povečavi.
  13. 13. Farmacevtska formulacija po zahtevku 11, označena s tem, da dajejo kristali natrijeve soli pravastatina pri rentgenski difrakciji signal zadostno podoben tistemu prikazanemu na difraktogramu na Sliki 2.
  14. 14. Uporaba kristalinične natrijeve soli pravastatina za pripravo farmacevtskih proizvodov za zdravljenje hiperholesterolemije in hiperlipidemije.
SI9900191A 1998-09-18 1999-08-06 Kristali natrijeve soli pravastatina SI20305A (sl)

Priority Applications (31)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9900191A SI20305A (sl) 1999-08-06 1999-08-06 Kristali natrijeve soli pravastatina
ES00946239T ES2235911T5 (es) 1999-08-06 2000-08-04 Procedimiento para la preparación de cristales de la sal sódica de pravastatina.
PT00946239T PT1200385E (pt) 1999-08-06 2000-08-04 Cristais do sal de sodio de pravastatina
JP2001515281A JP2003506424A (ja) 1999-08-06 2000-08-04 プラバスタチンナトリウムの結晶
HU0202536A HUP0202536A3 (en) 1999-08-06 2000-08-04 Crystals of the sodium salt of pravastatin
IL14805000A IL148050A0 (en) 1999-08-06 2000-08-04 Crystals of the sodium salt of pravastatin
KR1020077015051A KR20070086847A (ko) 1999-08-06 2000-08-04 결정형의 프라바스타틴 소듐염
AT00946239T ATE287389T1 (de) 1999-08-06 2000-08-04 Kristalle des natriumsalzes von pravastatin
PL00365850A PL365850A1 (en) 1999-08-06 2000-08-04 Crystals of the sodium salt of pravastatin
KR1020027001231A KR100766928B1 (ko) 1999-08-06 2000-08-04 결정형의 프라바스타틴 소듐염
YU5402A YU5402A (sh) 1999-08-06 2000-08-04 Kristali natrijumove soli pravastatina
DE60017568T DE60017568T2 (de) 1999-08-06 2000-08-04 Kristalle des natriumsalzes von pravastatin
SI200030653T SI1200385T2 (sl) 1999-08-06 2000-08-04 Kristali natrijeve soli pravastatina
RU2002102862/04A RU2247711C2 (ru) 1999-08-06 2000-08-04 Кристаллическая форма натриевой соли правастатина
DK00946239T DK1200385T3 (da) 1999-08-06 2000-08-04 Krystaller af natriumsalt af pravastatin
AU60109/00A AU782143B2 (en) 1998-09-18 2000-08-04 Crystals of the sodium salt of pravastatin
CZ2002414A CZ2002414A3 (cs) 1999-08-06 2000-08-04 Krystaly sodné soli pravastatinu
US10/049,093 US7078558B1 (en) 1999-08-06 2000-08-04 Crystals of the sodium salt of pravastatin
CA002379335A CA2379335A1 (en) 1999-08-06 2000-08-04 Crystals of the sodium salt of pravastatin
SK174-2002A SK1742002A3 (en) 1999-08-06 2000-08-04 Crystals of the sodium salt of pravastatin
EP00946239A EP1200385B2 (en) 1999-08-06 2000-08-04 Process for the preparation of crystals of the sodium salt of pravastatin
CNB008113653A CN1205172C (zh) 1999-08-06 2000-08-04 普伐他汀钠盐晶体
PCT/IB2000/001103 WO2001010813A1 (en) 1999-08-06 2000-08-04 Crystals of the sodium salt of pravastatin
NZ516685A NZ516685A (en) 1999-08-06 2000-08-04 Crystals of the sodium salt of pravastatin
ZA200200437A ZA200200437B (en) 1999-08-06 2002-01-17 Crystals of the sodium salt of pravastatin.
HR20020106A HRP20020106A2 (en) 1999-08-06 2002-02-04 Crystals of the sodium salt of pravastatin
BG106389A BG65368B1 (bg) 1999-08-06 2002-02-05 Кристали на натриевата сол на правастатин
IL148050A IL148050A (en) 1999-08-06 2002-02-06 Crystals of pravastatin sodium salt
US10/408,012 US6740775B1 (en) 1999-08-06 2003-04-04 Crystalline sodium salt of pravastatin
US11/400,872 US20060183929A1 (en) 1999-08-06 2006-04-10 Crystals of the sodium salt of pravastatin
IL187261A IL187261A0 (en) 1999-08-06 2007-11-08 Crystals of the sodium salt of pravastatin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9900191A SI20305A (sl) 1999-08-06 1999-08-06 Kristali natrijeve soli pravastatina

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20305A true SI20305A (sl) 2001-02-28

Family

ID=20432515

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9900191A SI20305A (sl) 1998-09-18 1999-08-06 Kristali natrijeve soli pravastatina
SI200030653T SI1200385T2 (sl) 1999-08-06 2000-08-04 Kristali natrijeve soli pravastatina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200030653T SI1200385T2 (sl) 1999-08-06 2000-08-04 Kristali natrijeve soli pravastatina

Country Status (24)

Country Link
US (3) US7078558B1 (sl)
EP (1) EP1200385B2 (sl)
JP (1) JP2003506424A (sl)
KR (2) KR100766928B1 (sl)
CN (1) CN1205172C (sl)
AT (1) ATE287389T1 (sl)
BG (1) BG65368B1 (sl)
CA (1) CA2379335A1 (sl)
CZ (1) CZ2002414A3 (sl)
DE (1) DE60017568T2 (sl)
DK (1) DK1200385T3 (sl)
ES (1) ES2235911T5 (sl)
HR (1) HRP20020106A2 (sl)
HU (1) HUP0202536A3 (sl)
IL (3) IL148050A0 (sl)
NZ (1) NZ516685A (sl)
PL (1) PL365850A1 (sl)
PT (1) PT1200385E (sl)
RU (1) RU2247711C2 (sl)
SI (2) SI20305A (sl)
SK (1) SK1742002A3 (sl)
WO (1) WO2001010813A1 (sl)
YU (1) YU5402A (sl)
ZA (1) ZA200200437B (sl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI20070A (sl) * 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
SI20305A (sl) * 1999-08-06 2001-02-28 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Kristali natrijeve soli pravastatina
AU779306B2 (en) 1999-12-14 2005-01-13 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Novel forms of pravastatin sodium
JP3236282B1 (ja) * 2000-10-16 2001-12-10 三共株式会社 プラバスタチンを精製する方法
JP2002121172A (ja) * 2000-10-16 2002-04-23 Sankyo Co Ltd プラバスタチン又はその薬理上許容される塩の精製方法
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
US6716615B2 (en) 2002-02-27 2004-04-06 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Strains of saccharaothrix, process for producing pravastatin using the strains and isolation process of (HMG)-CoA reductase
BR0215644A (pt) * 2002-03-18 2004-12-21 Biocon Ltd Inibidores de redutase de hmg-coa amorfos do tamanho de partìcula desejado
WO2004110585A1 (ja) * 2003-06-10 2004-12-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 放射球状晶析物およびその製造方法並びにこれを利用するドライパウダー製剤
CN1293874C (zh) * 2003-08-18 2007-01-10 李朝晖 以洛伐他汀盐为主要活性成分的中药红曲及其制剂
WO2005051372A2 (en) 2003-11-24 2005-06-09 Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvénytársaság Method of purifying pravastatin
EP1737449A1 (en) * 2004-03-01 2007-01-03 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition
US20090149533A1 (en) * 2004-08-06 2009-06-11 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
BRPI0514189A (pt) 2004-08-06 2008-06-03 Transform Pharmaceuticals Inc composições farmacêuticas de estatina e métodos de tratamento relacionados
CA2595635A1 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Methods of making pravastatin sodium
JP4895510B2 (ja) * 2005-02-23 2012-03-14 株式会社トクヤマ バリオールアミンの製造方法
JP4813841B2 (ja) * 2005-07-25 2011-11-09 キユーピー株式会社 プラバスタチンナトリウムの製造方法
US20110112053A1 (en) * 2008-04-16 2011-05-12 University Of Utah Research Foundation Pharmacological targeting of vascular malformations
CN101348476B (zh) * 2008-09-05 2011-05-11 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种制备4,5,6,7-四氢普伐他汀及其钠盐的方法和固体结晶形式
CN101648867B (zh) * 2009-09-04 2012-07-11 天津大学 一种普伐他汀钠晶型及其制备方法和应用
EP2343054A1 (en) 2010-01-04 2011-07-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Pellets and microparticles of pravastatin sodium and a process of making them
CN102533893A (zh) * 2010-12-09 2012-07-04 浙江海正药业股份有限公司 一种制备莫那可林j的方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
JPS572240A (en) * 1980-06-06 1982-01-07 Sankyo Co Ltd Ml-236b derivative
JPS5889191A (ja) * 1981-11-20 1983-05-27 Sankyo Co Ltd ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法
CA2040865C (en) 1990-05-15 2002-07-23 James L. Bergey Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor
KR100210482B1 (ko) * 1997-04-10 1999-07-15 김종인 스트렙토마이세스엑스포리아투스(streptomycesexfoliatus)yj-118과이를이용한프라바스타틴나트륨의제조방법
US6098031A (en) 1998-03-05 2000-08-01 Gsi Lumonics, Inc. Versatile method and system for high speed, 3D imaging of microscopic targets
SI20070A (sl) * 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
SI20305A (sl) * 1999-08-06 2001-02-28 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Kristali natrijeve soli pravastatina
SI20072A (sl) * 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
US6682913B1 (en) * 1999-02-03 2004-01-27 Institute For Drug Research Ltd. Microbial process for preparing pravastatin
MXPA01007807A (es) † 1999-02-03 2003-06-04 Inst Drug Res Ltd Proceso microbiano para preparar pravastatina.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001010813A1 (en) 2001-02-15
EP1200385B2 (en) 2011-09-21
IL148050A (en) 2008-11-03
BG65368B1 (bg) 2008-04-30
IL148050A0 (en) 2002-09-12
ZA200200437B (en) 2003-03-26
DK1200385T3 (da) 2005-05-23
KR100766928B1 (ko) 2007-10-17
SI1200385T2 (sl) 2012-02-29
US7078558B1 (en) 2006-07-18
BG106389A (en) 2002-09-30
ES2235911T3 (es) 2005-07-16
PT1200385E (pt) 2005-04-29
US6740775B1 (en) 2004-05-25
IL187261A0 (en) 2008-02-09
KR20070086847A (ko) 2007-08-27
ES2235911T5 (es) 2012-02-27
SI1200385T1 (en) 2005-08-31
ATE287389T1 (de) 2005-02-15
CZ2002414A3 (cs) 2002-07-17
RU2247711C2 (ru) 2005-03-10
NZ516685A (en) 2004-01-30
SK1742002A3 (en) 2002-06-04
YU5402A (sh) 2005-03-15
CA2379335A1 (en) 2001-02-15
DE60017568D1 (de) 2005-02-24
CN1368948A (zh) 2002-09-11
HUP0202536A2 (hu) 2003-01-28
CN1205172C (zh) 2005-06-08
JP2003506424A (ja) 2003-02-18
US20060183929A1 (en) 2006-08-17
HRP20020106A2 (en) 2003-04-30
DE60017568T2 (de) 2006-03-30
HUP0202536A3 (en) 2003-04-28
EP1200385A1 (en) 2002-05-02
PL365850A1 (en) 2005-01-10
EP1200385B1 (en) 2005-01-19
KR20020025204A (ko) 2002-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20305A (sl) Kristali natrijeve soli pravastatina
KR101440982B1 (ko) 라퀴니모드 나트륨의 결정 및 이의 제조방법
CA2551050C (en) Crystal form of quinoline compound and process for its production
IL226616A (en) Polymorph of chemically pure nor – udca, methods for its preparation and uses for the treatment of liver disease
US11673918B2 (en) Method of manufacturing a pharmaceutical composition
AU2008209271B2 (en) A novel crystalline mycophenolate sodium polymorph and processes to manufacture same
AU782143B2 (en) Crystals of the sodium salt of pravastatin
US20040242670A1 (en) Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium
CN111217781B (zh) 贝前列素-314d晶体和其制备方法
KR20090056527A (ko) 아토르바스타틴 칼슘염의 개선된 제조방법
NZ237002A (en) Method for resolving cis 3-amino-4-(2-(2-furyl)eth-1-yl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one into its enantiomers and the resolved keto-l-gulonic acid hydrate salt thereof
AU2013204129B2 (en) Crystal Form of Quinoline Compound and Process for its Production
KR20100034465A (ko) 불순한 비결정성 프라바스타틴 나트륨염을 정제하여 결정성프라바스타틴 나트륨염을 제조하는 방법
WO2013155592A1 (en) Crystal forms of golotimod and process for its manufacturing
JPH0971575A (ja) 新規な結晶型スルホンアミド化合物
MXPA06007435A (en) Crystal form of quinoline compound and process for its production

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20090827