CN1368948A - 普伐他汀钠盐晶体 - Google Patents

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Abstract

洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、atorvastatin、氟伐他汀、cervastatin及其衍生物和类似物已知是HMG－CoA还原酶抑制剂并被用作抗高胆固醇血药。它们中的大部分是通过用属于曲霉属、红曲属、诺卡菌属、拟无枝酸菌属、毛霉菌属或青霉属的不同物种微生物发酵生产的,它们中的一些通过用化学合成的方法处理发酵产物而得到,或者它们是产物。本发明涉及普伐他汀钠盐的新的晶体形式,其化学名为1,2,6,7,8,8a－六氢－β,δ,6－三羟基－2－甲基－8－(2－甲基－1－氧丁氧基)－1－萘庚酸单钠盐(1－naphthaleneheptanoidacid,1，2，6，7，8，8a－hexahydro－β,δ,6－trihydroxy－2－methyl－8－(2－methyl－1－oxobutoxy)－,mono sodium salt),它作为药物有用,本发明还涉及其制备和分离方法,并涉及含有晶体形式的普伐他汀钠盐的药物配方和药物治疗方法。普伐他汀钠盐的新的晶体形式在高胆固醇血症和高脂血症的治疗中有用。

Description

普伐他汀钠盐晶体
本发明涉及普伐他汀钠盐的晶体形式，其化学名为1，2，6，7，8，8a-六氢-β，δ，6-三羟基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧丁氧基)-1-萘庚酸单钠盐，它作为药物有用。本发明进一步涉及其制备和分离方法，并涉及含有晶体形式的普伐他汀钠盐和药学可接受的载体的药物配方，并涉及药物治疗方法。
洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、atorvastatin、氟伐他汀、cervastatin及其衍生物和类似物已知是HMG-CoA还原酶抑制剂并被用作抗高胆固醇血药。它们中的大部分是通过用属于曲霉属、红曲属、诺卡菌属、拟无枝酸菌属、毛霉菌属或青霉属的不同物种微生物发酵生产的，它们中的一些通过用化学合成的方法处理发酵产物而得到(辛伐他汀)，或者它们是全化学合成的产物(氟伐他汀、atrorvastatin和cervastatin)。
已有技术中已知的固体形式的普伐他汀钠盐的制备方法包括，例如，冷冻干燥步骤。冷冻干燥后，只有溶剂被去除，而杂质与普伐他汀钠盐一起留下。除以上所述外，冷冻干燥在大规模生产操作中不太经济。由于方法的非选择性，在沉淀期间杂质与期望物质一起沉淀。与上述两种固体形式的药物的制备方法相比，结晶是唯一的选择性方法，其中期望物质的分子被选择性地引入晶体矩阵。晶体中含有杂质的可能性很小，因为只有小体积的分子才能进入晶体内的分子间空隙(通常在期望物质体积范围内的相关杂质很难进入这种空隙)，对于其它分子的进入晶体矩阵，在热力学方面是不利的。
与无定形结构相比，晶体结构的优点在于其理化参数更为确定，而且它们更加稳定。对于天然状态下不稳定、对不同的周围环境影响敏感的物质而言，后一特性尤为重要，周围环境影响如光、pH、大气和温度的影响。普伐他汀钠对这些负面影响极其敏感。
已知迄今普伐他汀钠盐只能以无定形形式存在。Merck Index1996中描述普伐他汀钠盐为无定形物质。
普伐他汀钠盐的制备方法在许多专利中均有描述，例如美国专利44,537,859、美国专利4,448,979、美国专利4,410,629和美国专利4,346,227，这些方法仅实现了无定形形式的制备方法。在所公开的方法中，用色谱柱分离后，将所得的含有普伐他汀钠盐的部分进行冷冻干燥，得到固体-无定形形式的钠盐。
WO-A-98/45410公开了用反向色谱法纯化普伐他汀钠盐后，通过在乙醇/乙酸乙酯混合物中沉淀可以得到所谓的晶体；但是，我们已经进行的试验表明，此溶剂组合只实现制备无定形形式的普伐他汀，而不是晶体形式的普伐他汀。
本发明的目的是提供普伐他汀钠盐，与上述已有技术中描述的盐相比，其纯度和稳定性改善。
本发明的另一目的是提供这种普伐他汀钠盐的制备方法。
这些和其它目的由本发明实现。
在第一方面，本发明提供晶体形式的普伐他汀钠盐。另外，本发明还提供特定晶体形式的普伐他汀钠盐，其中所述晶体在X射线衍射测定中产生与图2中所示的衍射图中显示的信号类似的信号。
在第二方面，本发明提供晶体形式的普伐他汀钠盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：(a)在低级脂肪醇中溶解普伐他汀钠盐；(b)向普伐他汀钠盐醇溶液中加入乙酸乙酯；(c)冷却所述醇/乙酸乙酯混合物；(d)结晶。
根据本发明的第三方面，本发明进一步提供含有上述晶体形式的普伐他汀钠盐的药物配方。
根据本发明的晶体普伐他汀钠盐尤其适合于制备用于治疗高胆固醇血症和高脂血症的药物产品。
以下将简要描述附图。
图1：商品化的常规无定形普伐他汀钠盐的衍射图，用X射线粉末衍射仪扫描，2θ范围(range)为2-42°，2θ步长(step)为0.025°，积分时间为1秒/步。
图2：根据本发明实施例2制备的普伐他汀钠盐晶体的衍射图，用X射线衍射仪扫描，2θ范围为2-48°，2θ步长为0.035°，积分时间为1秒/步。
图3：用于图1中X射线衍射测定的无定形普伐他汀钠盐的图象，其系在显微镜下放大400倍所得。
图4：根据本发明实施例2制备的普伐他汀钠盐晶体的图象，其系在显微镜下放大400倍所得。
用X射线粉末衍射仪(Phillips PW 1710)进行X射线衍射测定，使用Cu-Kα(20mA，40kV，λ＝1.5406)光源。为了进行显微观察，使用OLYMPUS BX 50F显微镜，其具有CCD SonnyDXC-950-P照相机，放大率为400倍。
下面将通过优选实施方案的描述对本发明作更详细的描述。
在我们的研究工作中，我们惊奇地发现，通过选择合适的溶剂和正确的溶剂使用顺序，能够制备出某种形式的普伐他汀钠盐，相对于常规固体形式，本发明的形式具有改善的结晶度。因此，与WO-A-98/45410中所描述的普伐他汀钠盐的白色外观相比，根据本发明，可能得到呈现无色或浅黄色外观的晶体，这清楚地表明改善的结晶度，这就是本发明提供的透明的晶体形式的普伐他汀钠盐。
本发明的普伐他汀钠的晶体的其它物理性质进一步显示所得的改善的结晶度。首先，本发明的晶体可以优选地以针状形式，有时以放射簇的形式得到。这种晶体形状在显微镜下可以清除地观察到，例如放大400倍观察(见图4)。相比而言，常规无定形普伐他汀钠呈颗粒状形状(见图3)。
其次，本发明的普伐他汀钠盐晶体的熔点优选在170-174℃之间，更优选在172-174℃之间。对于如此复杂的化学结构，本发明实现的熔点范围非常窄，证实所得的普伐他汀钠晶体的高结晶度。
第三，本发明的晶体普伐他汀钠的另一特性为，在X射线衍射测定(Cu-Kα，2θ)中得到的信号具有尖锐分离的峰。特别地，本发明的普伐他汀钠的X射线衍射峰的形状由小“半值宽度”定义，这证实了其高的结晶度。术语“半值宽度”指某一峰的一半峰高度时的2θ范围值。所以，用这些测定得到的信号包括分离的峰(2θ)，它们的半值宽度优选在2°以下，更优选为1°以下，最优选为0.5°以下。
根据本发明制备的示例的普伐他汀钠晶体在X射线衍射测定中产生的衍射图示于图2。由于其结晶度、纯度和稳定性大大改善，在X射线衍射测定(Cu-Kα)中产生与图2所示的衍射图中显示的信号类似的信号的普伐他汀钠晶体构成本发明的优选的实施方案。因为其角度＞20°2θ时的大小和高背景，这种晶体的晶胞无法确定。记录的衍射图与来自PDF和CSD数据库(PDF-“由″International Center for Diffraction Data″，12Campus Boulevard，Newtown Square，PA 19073-3273 USA发行的Power Diffraction File”；CSD-“由″CambridgeCrystallographic Data Centre″，12 Union Road，Cambridge CB2 1EZ，the United Kingdom发行的CambridgeCrystallographic Data Centre”)的文献的比较显示，本发明的普伐他汀钠盐晶体的确是一种新的并且是唯一已知的普伐他汀钠盐的晶体形式。作为对照，商品化的无定形普伐他汀钠的衍射图示于图1。
上述本发明的晶体制备方法包括以下步骤：
(a)提供含有普伐他汀和钠阳离子的低级脂肪醇溶液。这通过将固体和/或无定形普伐他汀钠盐溶解在优选具有1-4个碳原子的低级脂肪醇中而适当地进行。更优选地，用来溶解普伐他汀钠的醇为乙醇或甲醇。当制备普伐他汀钠的甲醇溶液时，得到最好的结晶结果。
(b)向醇溶液中加入乙酸乙酯，优选同时连续搅拌步骤(a)所得的醇溶液。向普伐他汀钠乙醇溶液中加入乙酸乙酯优选缓慢地进行，可以连续或者分批加入。
(c)冷却所得的醇/乙酸乙酯混合物。
(d)结晶。
在步骤(d)中，普伐他汀钠盐晶体从冷却的混合物中形成，其优选呈现无色或浅黄色外观，且为针状或放射簇的形式。
另外，优选将用此方法所得的晶体过滤、用乙酸乙酯洗涤并干燥之。
如果符合以下条件，将有利于结晶，即普伐他汀钠盐在用于溶解的低级脂肪醇中的初始浓度优选在0.03-0.3g/ml之间，更优选为0.05-0.2g/ml，特别是约0.1g/ml，以及步骤(b)中所加入的乙酸乙酯体积优选不超过初始普伐他汀钠盐低级脂肪醇溶液体积的15倍，更优选不超过其10倍。
另外，为了实现更高的结晶率，优选的结晶温度为低于15℃，更优选低于10℃，特别是约8℃。
为强迫进一步结晶，根据本发明，优选实施本发明时采取以下附加步骤：
(e)向步骤(d)的混合物中进一步加入乙酸乙酯。这在发生结晶的第一结晶阶段的适当时间后进行。
(f)然后，在冷却的同时继续普伐他汀钠的结晶。
经过这种附加结晶阶段后，晶体普伐他汀钠的收率可以增加，通常增加5-10％。
以步骤(b)中加入的乙酸乙酯的体积计，在步骤(e)中向冷却的混合物中进一步加入的乙酸乙酯的体积范围优选是25-75％(体积)，更优选为40-60％(体积)。
另外，晶体形成的总结晶时间优选在3-20小时之间。更优选地，总结晶时间为4-12小时，尤其是约4小时。
本发明还涉及含有晶体形式的普伐他汀钠盐的药物配方。药物配方可分别以用于口服和非胃肠给药的形式存在，其用于治疗高胆固醇血症和高脂血症。本发明的药物配方可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂和栓剂以及悬浮液剂。
本发明的药物配方除了含普伐他汀钠盐外，还可以包含一种或多种填料，如微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨糖醇和其它多元醇、糊精、葡聚糖和麦芽糖糊精、碳酸钙、磷酸钙和/或磷酸氢盐、硫酸盐，一种或多种粘合剂，如乳糖、淀粉、改性淀粉、糊精、葡聚糖和麦芽糖糊精、微晶纤维素、蔗糖、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁铝，一种或多种崩解剂，如croscarmellose钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉、淀粉和微晶纤维素、硅酸镁铝、聚丙烯酸钾，一种或多种不同的助流剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山萮酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、三硅酸镁、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈腊、二氧化硅，一种或多种缓冲剂，如枸橼酸钠或钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、碳酸钙、磷酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、碳酸钠或镁、ascorbinate钠、苯甲酸盐、碳酸氢钠或钾、硫酸月桂酯或这些缓冲剂的混合物。
如果需要，配方中还可以包含表面活性剂和其它用于固体药物配方的常规成份，如着色剂、色淀、芳香剂和吸附剂。可使用下列表面活性剂：离子表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，或非离子表面活性剂，如不同的泊咯沙姆(聚氧化乙烯和聚氧化丙烯共聚物)、天然或合成的卵磷脂、脱水山梨糖醇酯和脂肪酸(如Span，AtlasChemie生产)、聚氧乙烯失水山梨糖醇和脂肪酸(如TweenAtlasChemie生产)、聚氧乙基氢化蓖麻油(如Cremophor，BASF生产)、硬脂酸聚氧乙烯酯(如Brij，Atlas Chemie生产)、二甲基聚硅氧烷或上述表面活性剂的组合。
如果固体药物配方为包衣片剂，包衣可由至少一种成膜剂制备，成膜剂如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素，至少有一种增塑剂，如聚乙二醇、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯和其它用于薄膜包衣的常规药物辅助物质，如色素、填料及其它。
药物配方可以由本领域技术人员已知的常规配方方法制备。
本发明通过以下实施例来解释，但并不局限于此。
实施例1
将普伐他汀钠盐(1克)溶于甲醇(10毫升)，在搅拌下加入乙酸乙酯。将所得透明的黄色溶液冷却至8℃，放置过夜。将形成的细长针状晶体的放射簇过滤，用乙酸乙酯(20毫升)洗涤并干燥。收率：0.87克浅黄色晶体，熔点为172-174℃。
实施例2
将普伐他汀钠盐(2克)溶于甲醇(20毫升)，在搅拌下加入乙酸乙酯(80毫升)。将透明的浅黄色溶液冷却至8℃，放置4小时。将形成的细长针状晶体的放射簇过滤，用乙酸乙酯(20毫升)洗涤并干燥。收率：1.53克无色晶体，熔点为172-174℃。实施例3
将普伐他汀钠盐(2克)溶于甲醇(20毫升)，在搅拌下加入乙酸乙酯(150毫升)。将所得的透明的浅黄色溶液冷却至8℃，放置4小时。将形成的细长针状晶体的放射簇过滤，用乙酸乙酯(20毫升)洗涤并干燥。收率：1.66克无色晶体，熔点为172-174℃。
实施例4
将普伐他汀钠盐(2克)溶于甲醇(20毫升)，在搅拌下加入乙酸乙酯(170毫升)。将所得的透明的浅黄色溶液冷却至8℃，放置4小时。将形成的细长针状晶体的放射簇过滤，用乙酸乙酯(20毫升)洗涤并干燥。收率：1.75克无色晶体，熔点为172-174℃。
实施例5
将普伐他汀钠盐(2克)溶于甲醇(12毫升)，在搅拌下加入乙酸乙酯(100毫升)。将所得的透明的浅黄色溶液冷却至8℃，放置1小时。进一步再加入乙酸乙酯(60毫升)后，迫使仍溶解在溶液中的普伐他汀结晶。置于8℃2小时后，将形成的细长针状晶体的放射簇过滤，用乙酸乙酯(20毫升)洗涤并干燥。收率：1.85克无色晶体，熔点为172-174℃。

Claims (21)

1.晶体形式的普伐他汀钠盐。
2.根据权利要求1的普伐他汀钠盐，其中所述晶体呈现无色或浅黄色外观。
3.根据权利要求1或2的普伐他汀钠盐，其中所述晶体以针状或放射簇的形式透明地呈现。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求的普伐他汀钠盐，其中熔点范围为170℃-174℃。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求的普伐他汀钠盐，其中晶体在X射线衍射测定中产生半值宽度低于2°的分离的峰(2θ)。
6.晶体形式的普伐他汀钠盐，其中晶体在X射线衍射测定中产生与图2所示的衍射图中显示的信号类似的信号。
7.制备晶体形式的普伐他汀钠盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供含有普伐他汀和钠阳离子的低级脂肪醇溶液；
(b)向所述醇溶液中加入乙酸乙酯；
(c)冷却所述醇/乙酸乙酯混合物；以及
(d)结晶。
8.根据权利要求7的方法，其在第一结晶阶段后进一步包括以下步骤：
(e)向醇/乙酸乙酯混合物中进一步加入乙酸乙酯；
(f)进一步结晶。
9.根据权利要求7或8的方法，其中低级脂肪醇为乙醇或甲醇。
10.根据权利要求7或8的方法，其中低级脂肪醇为甲醇。
11.根据权利要求7-10中任一权利要求的方法，其中在连续搅拌普伐他汀钠盐醇溶液的同时加入乙酸乙酯。
12.根据权利要求7或11中任一权利要求的方法，其中步骤(a)中普伐他汀钠盐在醇溶液中的浓度介于0.03-0.3g/ml之间。
13.根据权利要求7-12中任一权利要求的方法，其中步骤(b)中所加的乙酸乙酯的体积不超过初始普伐他汀钠盐醇溶液体积的15倍。
14.根据权利要求8-13中任一权利要求的方法，其中以步骤(b)中所加乙酸乙酯的体积计，步骤(e)中进一步加入的乙酸乙酯的体积范围为25-75％(体积)。
15.根据权利要求7-14中任一权利要求的方法，其中将醇/乙酸乙酯混合物冷却至温度低于15℃。
16.根据权利要求7-15中任一权利要求的方法，其中总结晶时间介于3-20小时之间。
17.根据权利要求7-16中任一权利要求的方法，其中将形成的晶体过滤、用乙酸乙酯洗涤并干燥之。
18.含有晶体形式的普伐他汀钠盐的药物配方。
19.根据权利要求18的药物配方，其含有权利要求2-5中任一权利要求的晶体形式的普伐他汀钠盐。
20.晶体形式的普伐他汀钠盐的药物配方，其中晶体在X射线衍射测定中产生与图2所示的衍射图中显示的信号类似的信号。
21.晶体普伐他汀钠盐在用于治疗高胆固醇血症和高脂血症的药物产品的制备中的用途。
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