CN1293874C - 以洛伐他汀盐为主要活性成分的中药红曲及其制剂 - Google Patents
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Abstract
以洛伐他汀盐为主要活性成分的中药红曲及其制剂，它能有效安全地预防和治疗心脑血管疾病，适用于他汀类药物所有适应症，中药红曲为天然或人工发酵产物，或发酵产物的的提取物，洛伐他汀盐为其主要活性组分，以此红曲或红曲与其他对疾病具有预防或治疗作用的化学品或中药材及其提取物作为有效成分制成的医学上可以接受的制剂为片剂、胶囊、分散片、散剂、滴丸剂、颗粒剂，该制剂可以作为药品或保健食品。
Description
技术领域：本发明涉及到化学、医药技术领域，特别是一种以洛伐他汀盐为主要活性成分的中药红曲及其制剂。
背景技术
1979年日本学者Endo等从红曲霉中分离得到HMG-CoA还原酶抑制剂Monacolin K，1980年美国研究者Alberts等从土曲霉中分离出结构相同的物质Mevinolic酸，1987年美国默东沙公司将该化合物改造为洛伐他汀(Lovastatin和Mevinolin，以商品名“Mevacor”上市，并获得了广泛应用，进而推动了他汀类药物的研发，之后，又有多个他汀药物上市，其中默东沙公司在Lovastatin基础上又推出了第二代他汀：辛伐他汀(Simvastatin)。在所有上市及研发阶段的他汀药物中，仅有默东沙公司的洛伐他汀和辛伐他丁为前药，需要在体内转化，才能变成活性化合物发挥作用。近二十年他汀药物研究与应用表明，以活性化合物进行临床应用较前药形式有明显优势：吸收效率高，服用剂量小，减轻毒副作用等。
红曲是一味食疗兼用的中药材，在中国的应用已有千年历史，《本草纲目》记载，红曲有健脾躁胃、活血、致心腹痛等功效。近来，人们运用现代技术开发出具有不同特点的药用或食用功能红曲，中国专利01119961号公开了“一种水溶性降脂红曲色素”，其目的是克服现有技术所用方法，工艺复杂，成本高，水溶性差，降脂效果不好的缺点，开发出的红曲主要功效成分为水溶性红色素。中国专利01104382公开了一种“高产洛伐他汀的红曲毒变异株及其应用”，揭示了这种红曲的活性成分为洛伐他汀(Lovastatin)。中国专利99110881号公开了一种“含洛伐他汀红曲霉菌体的制造方法”，该制造方法所得的活性物质为洛伐他汀(Lovastatin)，中国专利93100737号公开了一种“降脂红曲及制备方法”，揭示了该红曲所产活性物质为mevinolin与Mevacor相同，即洛伐他汀。
国内外对于中药红曲的研究表明：红曲的主要活性组分为洛伐他汀(见张茂良、段震文、谢申猛(1998)：血脂康有效成分研究.中国新药杂志7(3)：213-214；宓鹤鸣、宋洪涛、陈磊等(1999)：红曲中降血脂活性成分的研究.中草药30(3)：172-174；代春华、谢东杨、甘纯玑(1999)：红曲代谢产物及其药用功能.中草药30(10)：797-800；Ma，Jiyuan，Li Yongguo，Ye，Qing，Li，Jing et al(2000)：Constituents of Red Yeast Rice，aTraditional Chinese Food and Medicine.J.Argc.Food Chem.48，5220-5225)。现行中药国家标准--红曲制剂中(血脂康胶囊[中华人民共和国卫生部标准--血脂康胶囊WS-193(X-183)-97(Z)(1998年2月28日)]；脂必妥片(试行)[中华人民共和国国家药品监督管理局标准(试行)--脂必妥片CWS-11524(ZD-1524)-2002，(2002年12月1日)])中均认定的检测活性物质为洛伐他汀。在现行卫生部批准的调血脂红曲保健食品中，认定的功能因子为洛伐他汀[凌关庭(2002)：保健食品原料手册，化学工业出版社。北京P71，P105-111]。总之，目前的研究与应用中，红曲的活性成分为洛伐他汀。由于洛伐他汀为前药，本身不具生理活性，口服体内，吸收率较低，易被相关酶降解，引起毒副作用，而且，由于个体内有关水解酶活力的差异，其效率具有显著个人差异，将其以活性分子口服，将大大提高治疗效果。
发明内容：
本发明提出一种以洛伐他汀盐为主要活性成分的中药红曲及其制剂，能提高口服的吸收效率，大大降低引起的毒副作用，能有效安全地预防和治疗心脑血管疾病。
本发明所涉及的是一种含有具有生理活性的HMG-CoA还原酶抑制剂盐的中药红曲及其制剂。中药红曲的产生菌是指红色红曲霉(Monascus ruber)、紫色红曲霉(Monascuspurpureus)、红曲霉(Monascus anka)、毛霉状红曲霉(Monascus mucoroides)、发白红曲霉(Monascus albidus)、烟灰色红曲霉(Monascus fulignosus)、巴克红曲霉(Monascusbarkeri)、锈色红曲霉(Monascus rubiginosus)中的任一种。HMG-CoA还原酶抑制剂是指洛伐他汀(Lovastatin)，
本发明提供的中药红曲以洛伐他汀盐为主要活性组分，活性组分可以是该盐纯化合物(I)，可以是此盐重量百分比计占50％～99％的多种类似物组成的混合物(II)，还可以是I和II中之一(A)与一种或多种有利于疾病治疗与预防的活性物质(B)按干物质重量计为A∶B＝(1％～99％)∶(99％～1％)组成的组合物(III)。
所述组合物(III)中的非洛伐他汀类似物B可以是CoQ10，可以是Fibrate类的药物，可以是一种或几种长链不饱合脂肪酸及其衍生物，如ω-脂肪酸，鱼油，可以是硬脂酸及其盐，可以是对人体小肠脂类吸收有抑制作用的物质，可以是人体内脂肪酶抑制剂，可以是抗血小板凝结剂，如阿斯匹林、川芎嗪，可以是中药及其提取物，如天麻、红花、地龙。
所指洛伐他汀盐是羟酸式洛伐他汀与金属离子及铵离子形成的医学上可以接受的盐，该盐可以是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、锌盐、铁盐，最好为钾盐、钠盐、钙盐和铵盐；该盐的存在形式可以是晶体，晶型为晶体或无定型，可以是离子状态，盐可以存在于液相，固相以及固液混合物中。
所指的洛伐他汀盐化合物(I)可以通过化学或生物转化的人工方法生产，也可以直接从天然红曲药材或人工发酵产物中提取获得，所用介质包括液相、固相，以及固液混合相。
所述的红曲制剂是指I、II、III之一作为活性物质与按常规方法与医学上可以接受的辅料，如填充剂、粘合剂、助流剂，崩解剂等组成的固体制剂，制剂型式为临床上可以接受的固体制剂形式，可以是普通型，如片剂、胶囊、软胶囊、硬胶囊、散剂、颗粒剂、滴丸剂；可以是速释型，如分散片、分散胶囊、软胶囊；可以是缓释型，如缓释片、缓释胶囊、缓释颗粒、缓释滴丸；上述制剂可按临床需要，制成多种规格。
所述的化合物(I)在组合物(III)中结构类似的化合物占主要比例，重量比例大于50％，结构类似的化合物是指monacolin类似物，这些类似物可以是盐，内酯、酯形式：混合物(II)可以是天然形成的，可以是人工提取的，可以是人工混合物，可以是经人工改造的天然产物，混合物(II)的存在方式为固态、液态、固液混合物；组合物(III)在存在体中按干重量计的含量为0.001％～100％。
所述的制剂可以适用于所有他汀类药物适应症，即化合物(I)及混合物II和III之一形成的组合物，可以作为医学上或食品应用中成为可以接受的制成品，此制成品是药品或保健品，此制成品可以治疗他汀类药物的适应症。
本发明的具体实施方式如下：
实施例1.以洛伐他汀钠盐为主要组分混合物(II)的制备
将含一定他汀含量的红曲霉固态发酵完毕的固型物50g，在不搅拌下，用1％NaOH调pH值至8.5，继续搅拌，直至使固形物的pH值均匀。之后将固形物移至70℃烘箱中干燥至恒重，得混合物(II)28g，用HPLC测量他汀含量为25mg他汀/g红曲，其中洛伐他汀钠含量占总他汀量90％。
实施例2.将例1中得混合物(II)粉碎，加入pH＝9的75％乙醇60ml，用超声波处理提取3分钟，之后，静止10分钟，过滤，收集滤液，将过滤固形物转移到40ml pH＝9的75％乙醇溶液中，搅拌5分钟，提取，静止3分钟，过滤合并滤液，得92ml滤液，将滤液用减压蒸馏方法除去乙酵溶液得固体粉末混合物(II)1.8g，用HPLC测量他汀含量，其中洛伐他汀钠含量为94％。
实施例3.将例2中得到的混合物(II)溶于pH＝9水溶液中，用柱层析方法。进行多次，用HPLC检测分离组分纯度，经分离得到洛伐他汀钠23mg[化合物(I)]。
实施例4.将含500mg洛伐他汀的红曲提取物，在不断搅拌下，加入pH＝9.5的NaOH溶液中，NaOH溶液的体积为500ml，用HPLC监测，当洛伐他汀钠含量超过50％时，加入100ml乙酸乙酯提取，将乙酸乙酯提取物减压浓缩。可得固体混合物，再将混合物溶于适量NaOH溶液pH＝9，浓缩至干燥，可得混合物(II)。
实施例5.将例4中的水解反应进行完全，使洛伐他汀全部转化成羟酸形式，经乙酸乙酯提取，减压浓缩得固体粉末，再将粉溶于75％pH＝9的乙醇溶液中，上硅胶柱，收集洛伐他汀钠组分，浓缩干燥得化合物(I)200mg。
实施例6.取混合物(II)200g，此混合物(II)为发酵红曲产物，总汀含量25mg/g，洛伐他汀钠含量占总他汀的85％，磨细过80目筛，与过80目筛辅料混合均匀，加入适量3％淀粉浆制粒，加入适量辅料，压片，可制成每片含他汀量2.5mg口服片2000片。
实施例7.取混合物(II)200g，此混合物为发酵红曲产物，总他汀含量25mg/g，洛伐他汀钠含量占总他汀85％，取川芎嗪100g，分别研磨，过80目筛，取适量辅料，研磨过80目筛，将两组分混合均匀，加入适量3％淀粉浆制粒，湿颗粒过40目筛，干燥，整粒，用胶囊机灌装，得成品胶囊，此胶囊含他汀量2.5mg，100mg川芎嗪。
实施例8.取混合物(II)10g，此混合物为红曲发酵产物提取物，含洛伐他汀钠90％，总他汀含量为98％，将此混合物在80℃下，与融溶的PEG6000充分混合，加入适当辅料，使液体均匀，将此液体通过喷嘴滴入不混溶的冷却液体中，待制得的颗粒冷却后，取出，干燥，得滴丸剂，滴丸剂中的洛伐他汀钠含量可以根据PEG6000加量而不同，滴丸大小可以通过喷嘴大小和辅料加以调节，如在本例条件下，每粒滴丸直径为2mm左右，含洛伐他汀钠0.5mg。
实施例9.用例7中方法制得的红曲调脂胶囊(不含川芎嗪)
每粒胶囊含他汀2.5mg，洛伐他汀钠占80％以上，利用大鼠高血脂模型进行实验。实验采用灌胃法，剂量选高中低，即0.66g/kg·bw、0.44g/kg·bw、0.22g/kg·bw，并采用阳性、阴性对照，每组动物数为10个，经28天，大鼠的TC、TG有明显下降，HDL-C有明显升高作用，TC下降＞10％、TG下降＞15％、HDL-C升高＞4mg/dl。
Claims (5)
1、以洛伐他汀钠盐为主要活性成分的中药红曲制剂，所指中药红曲以洛伐他汀钠盐为主要活性组分，活性组分为该盐纯化合物(I)，或此盐按重量百分比计占50％～99％的多种类似物组成的混合物(II)，所述类似物是盐、内酯或酯的形式，或(I)和(II)中之一与川芎嗪按干物质重量计为(1％～99％)∶(99％～1％)组成的组合物(III)。
2、如权利要求1所述的中药红曲制剂，其特征在于：所述的洛伐他汀钠盐化合物(I)可以通过化学或生物转化的人工方法生产，也可以直接从天然红曲药材或人工发酵产物中提取获得，所用介质为液相或固相，或是固液混合相。
3、如权利要求1所述的中药红曲制剂，其特征在于：所述(I)、(II)、(III)之一作为活性物质与医学上可以接受的辅料组成临床上可以接受的固体制剂形式。
4、如权利要求1所述的中药红曲制剂，其特征在于：化合物(I)在组合物(III)中结构类似的化合物占主要比例，重量比例大于50％，结构类似的化合物是盐、内酯或酯形式。
5、如权利要求1所述的中药红曲制剂，其特征在于：混合物(II)可以是天然形成的，可以是人工提取的，可以是人工混合物，可以是经人工改造的天然产物，混合物(II)的存在方式为固态、液态或固液混合物。
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