SI20070A - Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze - Google Patents

Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze Download PDF

Info

Publication number
SI20070A
SI20070A SI9800240A SI9800240A SI20070A SI 20070 A SI20070 A SI 20070A SI 9800240 A SI9800240 A SI 9800240A SI 9800240 A SI9800240 A SI 9800240A SI 20070 A SI20070 A SI 20070A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
hmg
coa reductase
alkyl
salts
group
Prior art date
Application number
SI9800240A
Other languages
English (en)
Inventor
Zlatko Pflaum
Original Assignee
LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. filed Critical LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority to SI9800240A priority Critical patent/SI20070A/sl
Priority to CA002343646A priority patent/CA2343646A1/en
Priority to JP2000574060A priority patent/JP3834203B2/ja
Priority to PCT/IB1999/001554 priority patent/WO2000017150A1/en
Priority to IL14205599A priority patent/IL142055A/en
Priority to SI9930627T priority patent/SI1114021T1/sl
Priority to NZ509583A priority patent/NZ509583A/en
Priority to EP04011699A priority patent/EP1466886A3/en
Priority to KR1020017000758A priority patent/KR100699368B1/ko
Priority to AU55285/99A priority patent/AU765373C/en
Priority to DE69918697T priority patent/DE69918697T2/de
Priority to AT99941798T priority patent/ATE271026T1/de
Priority to US09/787,387 priority patent/US6583295B1/en
Priority to HU0103007A priority patent/HUP0103007A3/hu
Priority to CNB998110736A priority patent/CN1228304C/zh
Priority to EP99941798A priority patent/EP1114021B1/en
Publication of SI20070A publication Critical patent/SI20070A/sl
Priority to IS5891A priority patent/IS2113B/is
Priority to US10/320,285 priority patent/US6838566B2/en
Priority to US10/966,000 priority patent/US20050049422A1/en
Priority to US11/901,634 priority patent/US20080188552A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/09—Diamines
    • C07C211/10—Diaminoethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C07C211/07—Monoamines containing one, two or three alkyl groups, each having the same number of carbon atoms in excess of three
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/09—Diamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/14—Amines containing amino groups bound to at least two aminoalkyl groups, e.g. diethylenetriamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, atorvastatin njihovi derivati in analogi so poznani kot inhibitorji HMG-CoA reduktaze in se uporabljajo kot antihiperholesterolemiki. Večino jih proizvajajo s fermentacijo z mikroorganizmi različnih vrst, ki pripadajo rodovom Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor ali Penicillium, nekateri pa so rezultat obdelave fermentacijskih produktov z metodami kemijske sinteze oziroma so produkti totalne kemijske sinteze. Predloženi izum se nanaša na nove aminske soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze, njihovo pripravo, pripravo čistih inhibitorjev HMG-CoA reduktaze preko njihovih aminskih soli, uporabo aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze v postopku polsintetične priprave inhibitorjev HMG-CoA reduktaze, uporabo aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze v postopku biotehnološke modifikacije inhibitorjev HMG-CoA reduktaze in pretvorbo aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze v farmacevtsko sprejemljive soli inhibitorjev GMG-CoA reduktaze ter pretvorbo aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze v inhibitorje HMG-CoA reduktaze v obliki laktona.ŕ

Description

LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d.
Naziv izuma
Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
C07C 13/00, B01D 9/02
Področje tehnike
Lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, atorvastatin, njihovi derivati in analogi so poznani kot inhibitorji HMG-CoA reduktaze in se uporabljajo kot antihiperholesterolemiki. Večino jih proizvajajo s fermentacijo z mikroorganizmi različnih vrst, ki pripadajo rodovom Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor ali Penicillium, nekateri pa so rezultat obdelave fermentacijskih produktov z metodami kemijske sinteze oziroma so produkti totalne kemijske sinteze.
Predloženi izum se nanaša na nov industrijski postopek za izolacijo inhibitorjev HMG-CoA reduktaze preko njihovih aminskih soli. Uporaba izuma nam omogoča pridobivanje čistih aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze iz fermentacijske brozge oziroma reakcijske zmesi v primeru substanc, ki se proizvajajo s kemijsko sintezo. Stopnja tvorbe aminskih soli lahko predstavlja tudi le eno izmed stopenj v postopku čiščenja in izolacije inhibitorjev HMGCoA reduktaze. Aminske soli so uporabne kot sestavine gojišč v postopkih biotehnološke modifikacije inhibitorjev HMG-CoA reduktaze. Te soli lahko uporabimo kot izhodne substance za pripravo njihovih polsintetičnih derivatov in analogov, oziroma jih ob uporabi preprostih tehnik poznanih iz literature po potrebi pretvorimo v farmacevtsko sprejemljive soli oziroma laktone.
Stanje tehnike
Postopki za izolacijo in čiščenje antihiperholesterolemikov, ki so poznani iz patentne in strokovne literature obsegajo različne kombinacije ekstrakcij skih, kromatografskih, laktonizacijskih in kristalizacij skih metod. Nekatere med njimi zaobsegajo tudi izolacijo in čiščenje preko različnih soli, kot je na primer amonijeva sol (US 4.342.767, US 4.319.039). V istem patentu je opisana tudi priprava etilendiaminske, tetrametilamonijeve, kalijeve in N-metilglukaminske soli ter soli različnih aminokislin, kot so L-lizin, L-arginin in L-ornitin. Omenjene soli pripravljajo iz že prečiščene substance in ne omenjajo možnosti njihove uporabe v postopku izolacije. Tudi v patentu GB 2055100 je opisana tvorba natrijeve in kalcijeve soli lovastatina, ki zaobsega ekstrakcijo v metanol, dve stopnji preparativne tekočinske reverzno-fazne kromatografije, kristalizacijo iz metanola in rekristalizacijo iz etanola ter pretvorbo v sol z vodno raztopino natrijevega ali kalcijevega hidroksida, vendar pa doseganja take čistosti produkta, kot jo omogoča predloženi izum, z opisanimi metodami brez vključevanja različnih vrst kromatografije ni moč doseči. Priprava natrijeve soli pravastatina je opisana v patentu US 4.346.227, kjer v postopku priprave ravno tako uporabljajo kromatografske tehnike, poleg tega pa končni produkt izpade šele po liofilizaciji, ki je v industrijskem merilu zelo neekonomičen proces. V patentu EP 65.835 je opisana priprava L-ornitinske in t-oktilaminske soli pravastatina kot končnih produktov in ne kot intermediatov preko katerih poteka izolacija. Tudi v patentu GB 2073199 je opisana priprava različnih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze iz že izolirane substance v laktonski obliki.
V patentih US 5.763.653 in 5.763.646 je opisana priprava ciklopropilaminskih in n-butilamainskih soli lovastatina in njihova uporaba v postopku kemične polsinteze simvastatina.
Prikaz tehničnega problema
V industriji vedno obstaja potreba po racionalizaciji proizvodnje in po skrajševanju proizvodnih postopkov ter po uporabi čim cenejših izhodnih surovin. Do sedaj je bila izolacija končnih produktov v primeru inhibitorjev HMG-COA reduktaz večstopenjski proces, pri katerem je vsaka stopnja dodala svoj delež k izgubam, tako da je bil končni izkoristek le redko več kot 60%. Poleg tega se kot izhodiščna substanca v procesu polsinteze (na primer vprocesu priprave simvastatina) ali biokemijske konverzije (na primer v procesu priprave pravastatina) uporablja produkt v obliki laktona, oziroma lakton pretvorjen v natrijevo sol. Priprava laktona je ena najbolj neekonomičnih stopenj v proizvodnji inhibitorjev HMG-CoA reduktaze, saj so izgube pri pretvorbah iz kislinske v laktonsko obliko in po možnosti še naprej v soli več kot 20%. Tako je vedno obstajala potreba po izhodiščnih substancah, ki bi bile dovolj čiste, ob enem pa bi bile izgube ob njihovi pripravi majhe, stroški nizki, sama priprava pa tehnološko preprosta.
Opis izuma
Pri svojem razvojno-raziskovalnem delu smo nepričakovano ugotovili, da tvorijo inhibitorji HMG-CoA reduktaze soli z nekaterimi amini, ki takoj ob svojem nastanku kristalizirajo iz matične lužnice. Nepričakovana je bila tudi ugotovitev, da tudi iz lužnic z velikim številom nečistoč in nezaželjenih analogov inhibitorjev HMG-CoA reduktaze lahko dobimo kristale aminske soli željenega inhibitorja HMG-CoA reduktaze visoke čistosti. V nasprotju s trditvami iz patenta US 5.403.806, da ob uporabi soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze v postopku priprave substanc (I) dobijo slabše izkoristke, smo mi nepričakovano ugotovili, da so izkoristki ob uporabi aminskih soli, ki so predmet tega izuma, enaki oziroma višji in da je čistost tako pripravljenih substanc (I) enaka oziroma višja kot v primeru, da izhajamo iz inhibitorjev HMG-CoA reduktaze v laktonski obliki.
Formula I
Rp CH3, CH2OH, OH a in b: lahko sta obe dvojni vezi, lahko je ena izmed njiju enojna vez, lahko pa sta obe enojne vezi
Presenetljiva je bila tudi ugotovitev, da lahko v postopkih biotehnološke modifikacije inhibitorjev HMG-CoA reduktaze v gojišče dodajamo aminske soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze, ki so predmet tega izuma, in ne le metalne soli, kot je to opisano v javnosti dostopni literaturi. Kljub temu, da so nekateri amini za uporabljene mikroorganizme toksični, je bila stopnja biotehnološke modifikacija inhibitorjev HMG-CoA reduktaze ob uporabi aminske soli enaka kot ob uporabi naprimer natrijeve soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze, kot sestavnine gojišča.
Predmet predloženega izuma so:
a) aminske soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
b) postopek priprave novih aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
c) postopek priprave čistih inhibitorjev HMG-CoA reduktaze iz/preko njihovih aminskih soli
d) postopek polsintetične priprave inhibitorjev HMG-CoA reduktaze, označen s tem, da kot izhodne substance uporabljamo aminske soli inhibitorjev HMGCoA reduktaze
e) postopek biotehnološke modifikacije inhibitorjev HMG-CoA reduktaze, označen s tem, da je ena izmed sestavin gojišča gojišča aminska sol inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
f) postopek pretvorbe aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze v farmacevtsko sprejemljive soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
g) postopek pretvorbe aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze v inhibitorje HMG-CoA reduktaze v obliki laktona.
Z izrazom aminske soli so mišljene soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z naslednjimi amini:
a) Ris ί zR3 ’ N-{CH2)m-CH-(CH2)n-Nx R2Z R4 kjer Ri, R2, R3 in R4 lahko vsak posamezno predstavljajo:
- vodik, ali
- ravno ali razvejano alkilno skupino z 1 do 8 ogljikovimi atomi, ali
- cikloakilno skupino z 3 do 8 ogljikovimi atomi, ali
- arilalkilno skupino, kjer je alkilna skupina metil ali etil in aril je fenil, možnostno substituiran z N-alkilno ali Ν,Ν-dialkilno skupino, kjer je alkilna skupina alkil z 1 do 4 ogljikovimi atomi, ali
- arilalkilno skupino možnostno substituirano z eno ali več inertnih substituent
- hidroksialkilno skupino z 2 do 4 ogljikovimi atomi, ali
- aminoalkilno skupino z 2 do 4 ogljikovimi atomi, ki je možnostno substituirana z N-alkilno ali Ν,Ν-dialkilno skupino, kjer je alkilna skupina alkil z 1 do 4 ogljikovimi atomi;
X lahko predstavlja vodikov atom ali hidroksilno skupino ali halogen ali metilno skupino;
n in m predstavlja celo število med 0 in 5;
NRjR.2 ali NR3R4 predstavljata heterociklični obroč z 3 do 7 metilenskimi skupinami vezanimi na dušikov atom, ena od opisanih skupin je lahko možnostno zamenjana s kisikovim ali žveplovim atomom ali iminsko skupino. Izraz inertne substituente zaobsega substituente kot so halogeni, hidroksilna skupina, alkil z 1 do 4 ogljikovimi atomi, alkoksil z 1 do 4 ogljikovimi atomi, aciloksil z 1 do 4 ogljikovimi atomi in zaestren karboksil z 1 do 4 ogljikovimi atomi.
R1X
b) n-r3
1) kjer so Rb R2 in R3 enake ali različne in lahko predstavljajo:
vodik, alkil, alkenil, amino- ali hidroksi- ali alkoksi- substituiran alkil ali alkenil, ali substituiran amino- substituiran alkil ali alkenil
2) kjer Rj in R2, in možnostno R3, tvorijo skupaj z dušikovim atomom možnostno substituiran heterociklični sistem, z dušikovim atomom kot delom cikličnega sistema, v katerega je lahko možnostno vključen še dodatni hetero atom, in v kolikor R3 ni del cikličnega sistema, lahko predstavlja neodvisno vodik, alkil, alkenil, amino- ali hidroksi- ali alkoksi- substituiran alkil, ali substituiran amino- substituiran alkil
3) kjer je Ri možnostno substituirana ciklična skupina s splošno formulo II,
II R-(CHR4)m kjer je m 0 ali celo število med 1 in 5, R je možnostno substituiran alifatski ogljikovodikov ciklični sistem z 3 do 8 ogljikovimi atomi v obroču, R4 je vodik, ali alkil, amino- ali hidroksi- ali alkoksi- substituiran alkil, ali substituiran amino- substituiran alkil, ali skupina enaka splošni formuli ali R1? kot je navedeno zgoraj, R2 in R3 pa sta lahko enake skupine kot R1? ali vodik, alkil, alkenil, amino- ali hidroksi- ali alkoksi- substituiran alkil, ali substituiran amino- substituiran alkil ali alkenil.
4) kjer je RI možnostno substituirana arilna skupina s splošno formulo III, kjer
je R4 vodik, ali ena ali več substituent, in m je 0 ali celo število med 1 in 5, ter R2 in R3 sta lahko neodvisno vodik, alkil, amino- ali hidroksi- ali alkoksi- substituiran alkil, ali substituiran amino- substituiran alkil ali skupine enake splošni formuli Rb pri čemer v primeru, da je R4 vodik, R2 in R3 nista oba enaka metilu; z izjemo benziltercbutilamina.
Z izrazom aminske soli so prednostno mišljene soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z amini: (±)-l,2-dimetilpropilamin, 3-(2-aminoetilamino)-propilamin, N,N’-diizopropiletilendiamin, Ν,Ν’-dietiletilendiamin, N-metil-l,3-propandiamin, Nmetiletilendiamin, sekundarni butilamin, terciarni butilamin, terciarni amilamin, N,N,N’,N’-tetrametil-l,2-diaminoetan, N,N,N’,N’-tetrametil-l,4-diaminobutan,
N,N,N’,N’-tetrametil-l,6-diaminoheksan, 1,2-dipiperidinoetan in dipiperidinometan, ciklopentil amin, cikloheptilamin, cikloheksilamin, neopentilamin, 2-amino-3,3dimetilbutan, Ν,Ν-dimetilcikloheksilamin, dicikloheksilamin, adamantilamin, N,Ndietilciklheksiloamin, N-izopropilcikloheksilamin, N-metilcikloheksilamin, ciklobutilamin in norborilamin.
Z izrazom postopek polsintetične priprave inhibitorjev HMG-CoA reduktaze je mišljena priprava inhibitorjev HMG-CoA reduktaze s katero od poznanih kemijskih modifikacij inhibitorjev HMG-CoA reduktaze. Primer takega postopka je polsinteza simvastatina iz lovastatina kot izhodne substance.
Z izrazom postopek biotehnološke modifikacije inhibitorjev HMG-CoA reduktaze je mišljena priprava inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z uporabo mikroorganizmov oziroma njihovih encimatskih sistemov za modifikacijo inhibitorjev HMG-CoA reduktaze. Primer takega postopka je biotehnološka pretvorba mevastatina v pravastatin.
Z izrazom farmacevtsko sprejemljive soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze so mišljene soli, ki se lahko uporabijo za pripravo končnih farmacevtskih proizvodov.
Izraz postopek pretvorbe aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze v farmacevtsko sprejemljive soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze zaobsega postopke za pripravo inhibitorjev HMG-CoA reduktaze v obliki farmacevtsko sprejemljivih soli po eni izmed splošno poznanih metod, pri katerih kot izhodiščno substanco uporabimo aminske soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze. Izraz postopek pretvorbe aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze v inhibitorje HMG-CoA reduktaze v obliki laktona zaobsega postopke za pripravo inhibitorjev HMG-CoA reduktaze v obliki laktona po eni izmed splošno poznanih metod, pri kateri kot izhodiščno substanco uporabimo aminske soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze.
Postopek priprave aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze, ki ga razkriva predloženi izum vsebuje naslednje tehnološke stopnje:
a) kontaktiranje raztopine inhibitorja HMG-CoA reduktaze (obliki kisline) v organskem topilu z aminom
b) opcijsko: ustvarjanje kristalizacijskih jeder s splošno znanimi tehnikami
c) filtracija izpadlih kristalov
d) spiranje kristalov z organskim topilom
e) sušenje kristalov.
Izraz kontaktiranje zaobsega splošno poznane tehnike za pripravo soli iz substanc s kislinskimi in susbtanc z bazičnimi lastnostmi.
Z izrazom organska topila so mišljena organska topila, ki se uporabljajo v industriji, kot so etilacetat, butilacetat, eter in acetonitril.
Predloženi izum prikazujejo, vendar v ničemer ne omejujejo naslednji primeri.
PRIMERI
Primer 1
Priprava proste kisline mevastatina in njena pretvorba v njeno sol s terciarnim butilaminom (TBA)
Mevastatin (200 g) smo suspendirali v 30% volumn/volumen (v/v) vodni raztopini acetonitrila (2500 ml), dodali 3 ekvivalente trietilamina in segreli na 80°C ter mešali 30 minut. Po končani reakciji smo acetonitril odparili, preostalo raztopino pa nakisali s fosforno kislino do pH 4 in ekstrahirali v etilacetat (2 x 1000 ml). Združena ekstrakta smo posušili z dodatkom 30 g natrijevega sulfata, sušilno sredstvo odfiitrirali in raztopino skoncentrirali (950 ml). Raztopini smo dodali TBA (1,05 ekv) in pustili kristalizirati 30 minut pri 8° C. Izpadle kristale smo odfiitrirali in sprali z etilacetatom (2 x 100 ml) ter sušili 15 ur pri 40° C. Dobljeni kristali (TBA soli mevastatina 215 g) so bili bele barve s HPLC čistostjo 96.8 %. Izkoriste izkoristek hidrolize in kristalizacije je bil 91%.
Primer 2
Priprava natrijeve soli mevastatina iz TBA soli mevastatina
TBA sol mevastatina (1 g) dobljeno po v Primeru 1 opisanem postopku smo raztopili v 3 ml etanola (96% v/v)) in dodali natrijev hidroksid (40 g/1 etanola). Nastalo mešanico smo oborili v etilacetatu (60 ml). Po kristalizaciji (30 min) na 8°C smo kristale odfiitrirali in sprali z etilacetatom ter posušili. Produkt so kristali natrijeve soli mevastatina (0.65 g) rahlo rjave barve s HPLC čistostjo 98%.
Primer 3
Izolacija TBA soli lovastatina iz fermentacijske brozge
Fermentacijsko brozgo (160 1) pridobljeno s fermentacijo z mikroorganizmom Aspergillus terreus ATCC 20542, ki vsebuje 1 g/1 lovastatin, smo prenesli iz fermentorja v posodo (400 1) in naravnali pH vrednost na 10 z dodajanjem IM vodne raztopine natrijevega hidroksida. Po desetih minutah intenzivnega mešanja smo z dodatkom IM raztopine žveplene kisline znižali pH vrednost brozge na 9 in odfiltrirali biomaso. Dobljeni filtrat smo nato nakisali z IM raztopino žveplene kisline do pH vrednosti 6.5. in dodali 160 1 etil acetata. Dobljeno mešanico smo mešali nadaljnih 20 minut. Nato smo ločili vodno in etil acetatno fazo s pomočjo ekstrakcijske centrifuge in skoncentrirali etil acetatni ekstrakt na rotavaporju na volumen 14 1. Koncentracija lovastatina v obliki proste kisline je bila v skoncentriranem etil acetatnem ekstraktu 10.1 g/1. Dobljeni raztopini lovastatina (HPLC čistosti 72.7%) v obliki proste kisline v etil acetatu (800 ml) smo dodali 1.05 ekvivalenta TBA. Po izpadu kristalov, smo lete odfiltrirali in sprali z etil acetatom (2 x 50 ml) in sušili v vakuumskem sušilniku 24 ur pri 35°C. Dobili smo 8.06 g kristalov TBA soli lovastatina s HPLC čistostjo 99.2%.
Primer 4
Priprava soli lovastatina s terciarnim amilaminom
Lovastatin (5 g) smo obdelali po postopku za hidrolizo opisanem v Primeru 1 in pripravili njegovo natrijevo sol (4,8 g), ki smo jo raztopili v 100 ml vode. pH smo naravnali s fosforno kislino (10% vodna raztopina) na 4 in ekstrahirali nastalo prosto kislino lovastatina iz vodne faze v etil acetat (2 x 100 ml). Združena etil acetatna ekstrakta smo najprej posušili z natrijevim sulfatom, odfiltrirali raztopino in jo skoncentrirali na cca. 100 ml. V tako dobljeno raztopino (cca. 100 ml) smo dodali 1,05 ekvivalenta terciarnega-amilamina. Po izpadu kristalov smo le-te odfiltrirali, sprali z etil acetatom (2 x 10 ml) in posušili v vakuumskem sušilniku (35°C, 24 ur). Dobili smo 4.8 g kristalov terciarne-amilaminske soli s HPLC čistostjo 98.6%.
Primer 5
Priprava pravastatina v obliki proste kisline
Pravastatin (11 g, HPLC čistost 97.2%) v obliki Na soli smo raztopili v vodi (100 ml) in s fosforno kislino (10% raztopina v vodi) korigiral pH na 4. Nastalo prosto kislino smo ekstrahirali iz vodne faze v etilacetat (2 x 100 ml). Združena etilacetatna ekstrakta smo posušili z natrijevim sulfatom, odfiltrirali raztopino in jo skoncentrirali na volumen cca. 100 ml.
Primer 6 (±)-l,2-Dimetilpropilaminska sol pravastatina
V koncentrat (9 ml), pripravljen po postopku opisanem Primeru 5, smo dodali
1,5 ekvivalenta (±)-l,2-dimetilpropilamina. Po izpadu kristalov smo le-te odfiltrirali, sprali z etilacetatom (2 x 10 ml) in posušili v vakuumskem sušilniku pri 35°C. Dobljeni kristali so rumene barve s HPLC čistostjo 98.28%
Primer 7-14
Postopek opisan v Primeru 6 smo ponovili še z drugimi amini. Seznam uporabljenih aminov in rezultati:
Primer AMIN EFEKT HPLC čistost
7 3-(2-AMINOETILAMINO)-PROPILAMIN Izloči se olje* -
8 N,N’-DIIZOPROPILETILENDIAMIN Bledo rumenkasti kristali 99.3%
9 N,N’-DIETILETILENDIAMIN Rumeni kristali 99.3%
10 N-METIL-1,3-PROPANDIAMIN Izloči se olje* -
11 N-METILETILENDIAMIN Izloči se olje* -
12 sekundami-BUTILAMIN Beli kristali 98.9%
13 terciarni-BUTILAMIN (TBA) Rumenkasti kristali 97.4%
14 terciarni-AMILAMIN Bledo rumenkasti kristali 97.9%
* iz izločenega olja na 4ΐ preko noči izpadejo kristali.
Primer 15
Priprava soli pravastatina s sekundarnim butilaminom iz surove natrijeve soli pravastatina
Po postopku opisanem v Primeru 5 smo iz natrijeve soli paravastatina (HPLC čistost 83.6%) pripravili pravastatin v obliki proste kisline. V nadaljevanju smo pripravili sol pravstatina s sekundarnim butilaminom po postopku opisanem v Primeru 6. Rezultat so bili beli krstali s HPLC čistostjo 97.3%.
Primer 16
Priprava natrijeve soli pravastatina iz TBA soli pravastatina (1)
Z uporabo postopka opisanega v Primeru 13 smo pripravili 8.9 g TBA soli pravastatina, ki smo jo raztopili v 22 ml etanola (96%) in nato oborili v 450 ml etil acetata. Kristalizacija je potekla pri 8°C v 60 minutah, nato smo kristale odfiltrirali, sprali z dvema alikvotoma po 50 ml etil acetat in sušili 5 ur pri 40°C. 1 g tako dobljene prekristalizirane TBA soli pravastatina smo raztopili v 5 ml etanolne raztopine 0.43 N NaOH in oborili v 60 ml etilacetata. Po 30-ih minutah pri 8°C so izpadli kristali, ki smo jih odfiltrirali in posušili. Izpadli kristali natrijeve soli pravastatina (0.75 g) so bili temnorumene barve.
Primer 17
Priprava natrijeve soli pravastatina iz TBA soli pravastatina (2)
Postopek opisan v primeru 16 smo ponovili, pri čemer smo lg prekristalizirane TBA soli pravastatina namesto v etanolni raztopin 0.43 N NaOH raztopili v 3 ml vode, ki smo ji nato dodali vodnoraztopino natrijevega karbonata (ekvivalent). Nastalo raztopino smo razredčili z 5 ml etanola in nastalo natrijevo sol oborili z etil acetatom. Po 30-ih minutah pri 8°C so izpadli kristali, ki smo jih odfiltrirali in posušili. Izpadli kristali natrijeve soli pravastatina (0.65 g) so bili rumene barve.
Primer 18
Pridobivanje pravstatina iz TBA soli mevastatina PRIPRAVA VCEPKA ZA PROIZVODNJO
Kolonije mikroorganizma Amycolatopsis orientalis ATCC 19795 smo prenesli v sterilen poter in homogenizirali. Spoterirane kolonije so bile prenešene na poševna agarska gojišča (poševnik) in inkubirane v termostatu 7-14 dni pri 26°30°C. V tem času so zrastle na poševnikih kulture, homogenega, nagubanega, gladkega micelija - bele do svetlo sivomodre barve. V nadaljevanju smo v poševnik vlili 10 ml sterilne vode, postrgali kulturo s pipeto in vsebino preneseli v poter ter jo poterirali. Z delom (0.5-1 ml) tako pripravljene in obdelane kulture smo v nadaljevanju nacepili vegetativno gojišče.
Agarsko gojišče za pripravo poševnih agarjev in Petrijevih plošč:
NAZIV KOLIČINA
- dekstrin 10 g
- glukoza prehrambena 5 g
- kazaminske kisline 3 g
- kvasni ekstrakt 4 g
- CaCO3 1 g
- agar 15 g
sterilna voda do 1000 ml
pH se ne popravlja.
VEGETATIVNI DEL FERMENTACIJE
Z vcepkom, ki je rastel na poševniku 10 dni pri temperaturi 26°-30°C in je bil pripravljen po zgoraj opisanem postopku smo nacepili 500 mililitersko erlenmajerico s 50 ml vegetativnega gojišča. Po 24 urah stresanja pri 220 obratih na minuto pri 28°C smo kulturo prenesli v fermentacij sko gojišče. Vegetativno gojišče:
SUROVINA KOLIČINA
- koruzni škrob za fermentacijo 20 g
- sojina moka za fermentacijo 14 g
- glukoza 10 g
- ekstrakt kvasa 5 g
- NaH2PO4 χ 2H2O 3.3 g
pitna voda do 1000 ml
PRETVORBA TBA SOLI MEVASTATINA V PRAVASTATIN
Z vsebino petnajstih erlenmajeric s kulturo pripravljeno po zgoraj opisanem postopku smo nacepili fermentor (50 1) z 30 1 fermentacijskega gojišča. Po 20 urah fermentacije smo v gojišče kontinuirano dodajali raztopino TBA sol mevastatina in glukoze (1200 g glukoze in 70 g TBA soli mevastatina (vsebnost mevastatina je bila 80%) raztopljene v 5 1 vode) s pretokom 2 ml/min. Ves čas fermentacije se je vzdrževala 70% nasičenost gojišča s kisikom z mešanje s frekvenco med 300 in 600 obrati na minuto. Analize koncentracije pravastatina v fermentacijski brozgi po 76 urah po pričetku fermentacije pri temperaturi med 24° in 30°C so pokazale, da je bila končna koncentracija pravastatina v fermentacijski brozgi 690 g/kg brozge, kar pomeni 40 % pretvorbo mevastatina v pravastatin.
Fermentacijsko gojišče
SUROVINA KOLIČINA
- koruzni škrob za fermentacijo 20 g
- sojina moka za fermentacijo 5 g
- glukoza 10 g
- ekstrakt kvasa 5 g
- antipenilec 10 g
Vse surovine raztopimo v pitni vodi, nato popravimo pH do 7.4.
Primer 19
Priprava TBA soli simvastatina
Simvastatin (1.95 g) smo suspendirali v petdesetih mililitrih 30% (v/v) acetonitrila, dodali trietilamin (1 ml) in segrevali 20 minut pri 70° C). Po končani reakciji smo iz raztopine odparili acetonitril, preostalo raztopino pa nakisali s fosforno kislino na pH 4). Simvastatin v obliki kisline smo ekstrahirali v etilacetat (2 x 50 ml) in združena ekstrakta posušili z 2 g natrijevega sulfata. Sušilno sredstvo smo odfiltrirali in etilacetatno raztopino skoncentrirali na 20 ml. V raztopino smo dodali 1.05 ekvivalenta in pustili kristalizirati 1 uro pri 8° C. Produkt smo odfiltrirali in sušili 1 uro pri 40° C. Rezultat je 2g TBA soli simvastatina.
Primer 20
Pretvorba TBA soli simvastatina v simvastatin-lakton
TBA sol simvastatina (1.6 g) pripravljeno po postopku opisanem v Primeru 19 smo raztopili v vodi (36 ml), nato smo raztopino nakisali z vodno raztopino fosforne kisline na pH 3.7 in simvastatin v obliki kisline ekstrahirali v etil acetat (2 x 50 ml). Združena ekstrakta smo posušili z natrijevim sulfatom (2 g), sušilno sredstvo pa nato odfiltrirali. Etilacetatno raztopino smo skoncentrirali na 20 ml. V raztopino smo dodali trifluorocetno kislino (0.5 ml) in reakcijsko zmes segrevali 25 minut pri 50° C. Po končani reakciji smo etilacetatno raztopino ekstrahirali s 5 % (masa/masa) vodno raztopino amonijevega hidrogen karbonata. Organsko fazo smo posušili z natrijevim sulfatom (2 g), sušilno sredstvo odfiltrirali in etilacetatno raztopino skoncentrirali na 4 ml. Produkt smo pustili kristalizirati eno uro pri 8° C. Nato smo ga odfiltrirali in sušili eno uro pri 40°
C. Dobili smo 0.9 g simvastatina v obliki kisline.
LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d.

Claims (4)

1. Soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z amini, označene s tem, da izberemo amin iz skupine aminov z naslednjimi formulami:
, Rls ί ,R3 &) N-(CH2)m-CH-(CH2)n-NK
Rf R4 kjer R1? R2, R3 in R4 lahko vsak posamezno predstavljajo:
- vodik, ali
- ravno ali razvejano alkilno skupino z i do 8 ogljikovimi atomi, ali
- cikloakilno skupino z 3 do 8 ogljikovimi atomi, ali
- arilalkilno skupino, kjer je alkilna skupina metil ali etil in aril je fenil, možnostno substituiran z N-alkilno ali Ν,Ν-dialkilno skupino, kjer je alkilna skupina alkil z 1 do 4 ogljikovimi atomi, ali
- arilalkilno skupino možnostno substituirano z eno ali več inertnih substituent
- hidroksialkilno skupino z 2 do 4 ogljikovimi atomi, ali
- aminoalkilno skupino z 2 do 4 ogljikovimi atomi, ki je možnostno substituirana z N-alkilno ali Ν,Ν-dialkilno skupino, kjer je alkilna skupina alkil z 1 do 4 ogljikovimi atomi;
X lahko predstavlja vodikov atom ali hidroksilno skupino ali halogen ali metilno skupino;
n in m predstavlja celo število med 0 in 5;
NR^ ali NR3R4 predstavljata heterociklični obroč z 3 do 7 metilenskimi skupinami vezanimi na dušikov atom, ena od opisanih skupin je lahko možnostno zamenjana s kisikovim ali žveplovim atomom ali iminsko skupino; izraz inertne substituente zaobsega substituente kot so halogeni, hidroksilna skupina, alkil z 1 do 4 ogljikovimi atomi, alkoksil z 1 do 4 ogljikovimi atomi, aciloksil z 1 do 4 ogljikovimi atomi in zaestren karboksil z 1 do 4 ogljikovimi atomi;
b) R!S
N—R, Rf
1) kjer so R1? R2 in R3 enake ali različne in lahko predstavljajo:
vodik, alkil, alkenil, amino- ali hidroksi- ali alkoksi- substituiran alkil ali alkenil, ali substituiran amino- substituiran alkil ali alkenil
2) kjer Rj in R2, in možnostno R3, tvorijo skupaj z dušikovim atomom možnostno substituiran heterociklični sistem, z dušikovim atomom kot delom cikličnega sistema, v katerega je lahko možnostno vključen še dodatni hetero atom, in v kolikor R3 ni del cikličnega sistema, lahko predstavlja neodvisno vodik, alkil, alkenil, amino- ali hidroksi- ali alkoksi- substituiran alkil, ali substituiran amino- substituiran alkil
3) kjer je Rx možnostno substituirana ciklična skupina s splošno formulo II,
II R-(CHR4)m kjer je m 0 ali celo število med 1 in 5, R je možnostno substituiran alifatski ogljikovodikov ciklični sistem z 3 do 8 ogljikovimi atomi v obroču, R4 je vodik, ali alkil, amino- ali hidroksi- ali alkoksi- substituiran alkil, ali substituiran amino- substituiran alkil, ali skupina enaka splošni formuli ali Rl, kot je navedeno zgoraj, R2 in R3 pa sta lahko enake skupine kot Rb ali vodik, alkil, alkenil, amino- ali hidroksi- ali alkoksi- substituiran alkil, ali substituiran amino- substituiran alkil ali alkenil
4) kjer je Ri možnostno substituirana arilna skupina s splošno formulo III, kjer je R4 vodik, ali ena ali več substituent, in m je 0 ali celo število med 1 in 5, ter R2 in R3 sta lahko neodvisno vodik, alkil, amino- ali hidroksi- ali alkoksisubstituiran alkil, ali substituiran amino- substituiran alkil ali skupine enake splošni formuli Rb pri čemer v primeru, da je R4 vodik, R2 in R3 nista oba enaka metilu; z izjemo benziltercbutilamina.
2. Soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z amini po Zahtevku 1, označene s tem, da je izbrani amin (±)-l,2-dimetilpropilamin.
Soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z amini po Zahtevku 1, označene s tem, da je izbrani amin 3-(2-aminoetilamino)-propilamin.
Soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z amini po Zahtevku 1, označene s tem, da je izbrani amin N,N’-diizopropiletilendiamin.
Soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z amini po Zahtevku 1, označene s tem, da je izbrani amin N,N’-dietiletilendiamin.
Soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z amini po Zahtevku 1, označene s tem, da je izbrani amin N-metil-l,3-propandiamin.
Soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z amini po Zahtevku 1, označene s tem, da je izbrani amin N-metiletilendiamin.
Soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z amini po Zahtevku 1, označene s tem, da je izbrani amin sekundami butilamin.
Soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z amini po Zahtevku 1, označene s tem, da je izbrani amin terciarni butilamin (TBA).
Soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z amini po Zahtevku 1, označene s tem, da je izbrani amin terciarni amilamin.
Soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z amini po Zahtevkih 2-10, označene s tem, da je inhibitor HMG-CoA reduktaze mevastatin, pravastatin, lovastatin, simvastatin ali atorvastatin.
Soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z amini po Zahtevkih 2-10, označene s tem, da je inhibitor HMG-CoA reduktaze mevastatin.
Soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z amini po Zahtevkih 2-10, označene s tem, da je inhibitor HMG-CoA reduktaze pravastatin.
Soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z amini po Zahtevkih 2-10, označene s tem, da je inhibitor HMG-CoA reduktaze lovastatin.
Soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z amini po Zahtevkih 2-10, označene s tem, da je inhibitor HMG-CoA reduktaze simvastatin.
Soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z amini po Zahtevkih 2-10, označene s tem, da je inhibitor HMG-CoA reduktaze atorvastatin.
Postopek priprave aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze zaobseženih v Zahtevkih od 1-16, označen s tem, da kontaktiramo raztopino inhibitorja
HMG-CoA reduktaze v organskem topilu z aminom iz skupine aminov z naslednjimi formulami:
N—(CH2) m—CH—(CH2) n—
R.
kjer Rb R2, R3 in R4 lahko vsak posamezno predstavljajo:
- vodik, ali
- ravno ali razvejano alkilno skupino z 1 do 8 ogljikovimi atomi, ali
- cikloakilno skupino z 3 do 8 ogljikovimi atomi, ali
- arilalkilno skupino, kjer je alkilna skupina metil ali etil in aril je fenil, možnostno substituiran z N-alkilno ali Ν,Ν-dialkilno skupino, kjer je alkilna skupina alkil z 1 do 4 ogljikovimi atomi, ali
- arilalkilno skupino možnostno substituirano z eno ali več inertnih substituent
- hidroksialkilno skupino z 2 do 4 ogljikovimi atomi, ali
- aminoalkilno skupino z 2 do 4 ogljikovimi atomi, ki je možnostno substituirana z N-alkilno ali Ν,Ν-dialkilno skupino, kjer je alkilna skupina alkil z 1 do 4 ogljikovimi atomi;
X lahko predstavlja vodikov atom ali hidroksilno skupino ali halogen ali metilno skupino;
n in m predstavlja celo število med 0 in 5;
NRiR2 ali NR3R4 predstavljata heterociklični obroč z 3 do 7 metilenskimi skupinami vezanimi na dušikov atom, ena od opisanih skupin je lahko možnostno zamenjana s kisikovim ali žveplovim atomom ali iminsko skupino; izraz inertne substituente zaobsega substituente kot so halogeni, hidroksilna skupina, alkil z 1 do 4 ogljikovimi atomi, alkoksil z 1 do 4 ogljikovimi atomi, aciloksil z 1 do 4 ogljikovimi atomi in zaestren karboksil z 1 do 4 ogljikovimi atomi;
N—R.
1) kjer so R1; R2 in R3 enake ali različne in lahko predstavljajo:
vodik, alkil, alkenil, amino- ali hidroksi- ali alkoksi- substituiran alkil ali alkenil, ali substituiran amino- substituiran alkil ali alkenil
2) kjer R4 in R2, in možnostno R3, tvorijo skupaj z dušikovim atomom možnostno substituiran heterociklični sistem, z dušikovim atomom kot delom cikličnega sistema, v katerega je lahko možnostno vključen še dodatni hetero atom, in v kolikor R3 ni del cikličnega sistema, lahko predstavlja neodvisno vodik, alkil, alkenil, amino- ali hidroksi- ali alkoksi- substituiran alkil, ali substituiran amino- substituiran alkil
3) kjer je Ri možnostno substituirana ciklična skupina s splošno formulo II,
II R-(CHR4)m kjer je m 0 ali celo število med 1 in 5, R je možnostno substituiran alifatski ogljikovodikov ciklični sistem z 3 do 8 ogljikovimi atomi v obroču, R4 je vodik, ali alkil, amino- ali hidroksi- ali alkoksi- substituiran alkil, ali substituiran amino- substituiran alkil, ali skupina enaka splošni formuli ali Rj, kot je navedeno zgoraj, R2 in R3 pa sta lahko enake skupine kot R^ ali vodik, alkil, alkenil, amino- ali hidroksi- ali alkoksi- substituiran alkil, ali substituiran amino- substituiran alkil ali alkenil
4) kjer je Ri možnostno substituirana arilna skupina s splošno formulo III, kjer je R4 vodik, ali ena ali več substituent, in m je 0 ali celo število med 1 in 5, ter R2 in R3 sta lahko neodvisno vodik, alkil, amino- ali hidroksi- ali alkoksi- substituiran alkil, ali substituiran amino- substituiran alkil ali skupine enake splošni formuli R3, pri čemer v primeru, da je R4 vodik, R2 in R3 nista oba enaka metilu; z izjemo benziltercbutilamina.
18. Postopek priprave aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze po
Zahtevku 17, označen s tem, da je izbrani amin (±)-l,2-dimetilpropilamin, 3(2-aminoetilamino)-propilamin, Ν,Ν’-diizopropiletilendiamin, N,N’dietiletilendiamin, N-metil-l,3-propandiamin, N-metiletilendiamin, sekundarni butilamin, terciarni butilamin, terciarni amilamin, N,N,N’,N’-tetrametil-l,2diaminoetan, N,N,N’,N’-tetrametil-l,4-diaminobutan, N,N,N’,N’-tetrametil-l,6diaminoheksan, 1,2-dipiperidinoetan in dipiperidinometan, ciklopentil amin, cikloheptilamin, cikloheksilamin, neopentilamin, 2-amino-3,3-dimetilbutan, N,Ndimetilcikloheksilamin, dicikloheksilamin, adamantilamin, N,Ndietilciklheksiloamin, N-izopropilcikloheksilamin, N-metilcikloheksilamin, ciklobutilamin ali norborilamin.
19. Postopek priprave aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze po
Zahtevku 18, označen s tem, da je izbrani amin (±)-l,2-dimetiIpropilamin, 3(2-aminoetilamino)-propilamin, Ν,Ν’-diizopropiletilendiamin, N,N’dietiletilendiamin, N-metil-l,3-propandiamin, N-metiletilendiamin, sekundarni butilamin, terciarni butilamin ali terciarni amilamin.
20. Postopek priprave aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze po
Zahtevku 19, označen s tem, da je izbrani amin terciarni butilamin.
21. Postopek priprave aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze po
Zahtevku 19, označen s tem, da je izbrani amin terciarni amilamin.
22. Postopek priprave aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze po
Zahtevku 19, označen s tem, da je izbrani amin Ν,Ν’-diizopropiletilendiamin.
23. Postopek priprave aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze po
Zahtevkih 17-22, označen s tem, da je inhibitor HMG-CoA reduktaze mevastatin, pravastatin, lovastatin, simvastatin ali atorvastatin.
24. Postopek priprave aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze po
Zahtevku 23, označen s tem, da je inhibitor HMG-CoA reduktaze mevastatin.
25. Postopek priprave aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze po Zahtevku 23, označen s tem, da je inhibitor HMG-CoA reduktaze pravastatin.
26. Postopek priprave aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze po Zahtevku 23, označen s tem, da je inhibitor HMG-CoA reduktaze lovastatin.
27. Postopek priprave aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze po Zahtevku 23, označen s tem, da je inhibitor HMG-CoA reduktaze simvastatin.
28. Postopek priprave aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze po Zahtevku 23, označen s tem, da je inhibitor HMG-CoA reduktaze atorvastatin.
29. Postopek priprave aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze po Zahtevku 17, označen s tem, da organsko topilo izberemo izmed organskih topil kot so etilacetat, eter ali acetonitril.
30. Postopek priprave aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze po
Zahtevku 17, označen s tem, da je organsko topilo etilacetat.
31. Postopek priprave aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze po
Zahtevku 23, označen s tem, da vsebuje naslednje stopnje:
a) kontaktiranje raztopine inhibitorja HMG-CoA reduktaze (obliki kisline) v organskem topilu z aminom,
b) opcijsko: ustvarjanje kristalizacijskih jeder s splošno znanimi tehnikami,
c) filtracija izpadlih kristalov,
d) spiranje kristalov z organskim topilom,
e) sušenje kristalov.
32. Postopek priprave aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze po Zahtevku 31, označen s tem, da poteka kristalizacija pri temperaturi med 0 in 30°C.
33. Postopek priprave aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze po Zahtevku 32, označen s tem, da poteka kristalizacija pri temperaturi med 4 in 22°C.
34. Postopek priprave polsintetičnih inhibitorjev HMG-CoA reduktaze, označen s tem, da kot izhodno substanco uporabimo aminsko sol inhibitorja HMG-CoA reduktaze opisano v Zahtevkih 1-16.
35. Postopek priprave simvastatina po Zahtevku 34, označen s tem, da kot izhodno substanco uporabimo aminsko sol inhibitorja HMG-CoA reduktaze opisano v Zahtevku 14.
36. Postopek priprave simvastatina po Zahtevku 35, označen s tem, da kot izhodno substanco uporabimo TBA sol lovastatina.
37. Postopek biotehnološke modifikacije inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z uporabo mikroorganizmov oziroma njihovih encimatskih sistemov, označen s tem, da kot eno izmed sestavin gojišča uporabimo aminsko sol inhibitorja HMG-CoA reduktaze opisano v Zahtevkih 1-16.
38. Postopek biotehnološke modifikacije inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z uporabo mikroorganizmov oziroma njihovih encimatskih sistemov po Zahtevku
37, označen s tem, da kot eno izmed sestavin gojišča uporabimo aminsko sol inhibitorja HMG-CoA reduktaze opisano v Zahtevku 12.
39. Postopek biotehnološke modifikacije inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z uporabo mikroorganizmov oziroma njihovih encimatskih sistemov po Zahtevku
38, označen s tem, da kot eno izmed sestavin gojišča uporabimo TBA sol mevastatina.
40. Postopek priprave farmacevtsko sprejemljivih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze označen s tem, da inhibitorje HMG-CoA reduktaze v obliki farmacevtsko sprejemljivih soli pripravimo tako, da kot izhodiščno snov uporabimo aminske soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze opisane v Zahtevkih 1-16.
41. Postopek priprave inhibitorjev HMG-CoA reduktaze v obliki laktona, označen s tem, da kot izhodiščno substanco za pripravo inhibitorjev HMG-CoA reduktaze v obliki laktona uporabimo aminske soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze opisane v zahtevkih 1-16.
42. Postopek izolacije inhibitorjev HMG-CoA reduktaze, označen s tem, da ena stopnja izolacija obsega pripravo ene od aminskih soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze opisane v zahtevkih 1-16.
43. Postopek izolacije mevastatina, pravastatina, lovastatina, simvastatina ali atorvastatina, označen s tem, da ena stopnja njihove izolacija obsega pripravo aminske soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze opisane v zahtevkih 1-16.
44. Postopek izolacije mevastatina, pravastatina, lovastatina, simvastatina ali atorvastatina po Zahtevku 43, označen s tem, da ena stopnja njihove izolacije obsega pripravo njihove aminske soli opisane v Zahtevkih 1-16.
45. Postopek izolacije mevastatina, pravastatina, lovastatina, simvastatina ali atorvastatina, označen s tem, da ena stopnja njihove izolacije obsega pripravo njihove TBA soli.
LEK, tovarna farmacevtskih in ^etničnih izdelkov, d.d.
SI9800240A 1998-09-18 1998-09-18 Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze SI20070A (sl)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9800240A SI20070A (sl) 1998-09-18 1998-09-18 Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
AU55285/99A AU765373C (en) 1998-09-18 1999-09-17 New salts of HMG-CoA reductase inhibitors
DE69918697T DE69918697T2 (de) 1998-09-18 1999-09-17 Neue sälze von hmg-coa reductase inhibitoren
PCT/IB1999/001554 WO2000017150A1 (en) 1998-09-18 1999-09-17 NEW SALTS OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
IL14205599A IL142055A (en) 1998-09-18 1999-09-17 SALTS OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS AND THEIR PREPARATION
SI9930627T SI1114021T1 (sl) 1998-09-18 1999-09-17 Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
NZ509583A NZ509583A (en) 1998-09-18 1999-09-17 Amine salts of HMG-CoA reductase inhibitors used to purify HMG-CoA reductase inhibitors
EP04011699A EP1466886A3 (en) 1998-09-18 1999-09-17 New salts of HMG-CoA reductase inhibitors
KR1020017000758A KR100699368B1 (ko) 1998-09-18 1999-09-17 신규한 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 염
CA002343646A CA2343646A1 (en) 1998-09-18 1999-09-17 New salts of hmg-coa reductase inhibitors
JP2000574060A JP3834203B2 (ja) 1998-09-18 1999-09-17 新規のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの塩
AT99941798T ATE271026T1 (de) 1998-09-18 1999-09-17 Neue sälze von hmg-coa reductase inhibitoren
US09/787,387 US6583295B1 (en) 1998-09-18 1999-09-17 Salts of HMG-CoA reductase inhibitors
HU0103007A HUP0103007A3 (en) 1998-09-18 1999-09-17 New salts of hmg-coa reductase inhibitors and process for their preparation
CNB998110736A CN1228304C (zh) 1998-09-18 1999-09-17 新的HMG－CoA还原酶抑制剂盐
EP99941798A EP1114021B1 (en) 1998-09-18 1999-09-17 NEW SALTS OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
IS5891A IS2113B (is) 1998-09-18 2001-03-15 Ný sölt HMG-CoA redúktasatálma
US10/320,285 US6838566B2 (en) 1998-09-18 2002-12-16 Salts of HMG-CoA reductase inhibitors
US10/966,000 US20050049422A1 (en) 1998-09-18 2004-10-15 New salts of HMG-CoA reductase inhibitors
US11/901,634 US20080188552A1 (en) 1998-09-18 2007-09-18 New salts of HMG-CoA reductase inhibitors

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9800240A SI20070A (sl) 1998-09-18 1998-09-18 Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20070A true SI20070A (sl) 2000-04-30

Family

ID=20432331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9800240A SI20070A (sl) 1998-09-18 1998-09-18 Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze

Country Status (15)

Country Link
US (4) US6583295B1 (sl)
EP (2) EP1114021B1 (sl)
JP (1) JP3834203B2 (sl)
KR (1) KR100699368B1 (sl)
CN (1) CN1228304C (sl)
AT (1) ATE271026T1 (sl)
AU (1) AU765373C (sl)
CA (1) CA2343646A1 (sl)
DE (1) DE69918697T2 (sl)
HU (1) HUP0103007A3 (sl)
IL (1) IL142055A (sl)
IS (1) IS2113B (sl)
NZ (1) NZ509583A (sl)
SI (1) SI20070A (sl)
WO (1) WO2000017150A1 (sl)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0251582A (ja) * 1988-08-12 1990-02-21 Kyokado Eng Co Ltd 地盤注入用薬液
AU782143B2 (en) * 1998-09-18 2005-07-07 Lek Pharmaceuticals D.D. Crystals of the sodium salt of pravastatin
SI20305A (sl) 1999-08-06 2001-02-28 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Kristali natrijeve soli pravastatina
EP1491522A1 (en) * 1999-02-03 2004-12-29 Institute for Drug Research Ltd. Microbial process for preparing pravastatin
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6806290B2 (en) 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
CA2412326A1 (en) * 2000-06-09 2001-12-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized hmg-coa reductase inhibitor pharmaceutical compositions
PL361230A1 (en) * 2000-10-05 2004-10-04 Biogal Gyogyszergyar Rt. Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same
JP2002121172A (ja) * 2000-10-16 2002-04-23 Sankyo Co Ltd プラバスタチン又はその薬理上許容される塩の精製方法
NL1017548C2 (nl) 2001-03-09 2002-09-10 Synthon Bv Een lactonisatie proces.
WO2003000239A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical compositions containing pravastatin
JP2003026634A (ja) * 2001-07-17 2003-01-29 Mercian Corp プラバスタチンナトリウム塩の製造方法
JP2003093045A (ja) * 2001-09-26 2003-04-02 Godo Shusei Co Ltd 有用変換微生物
JP2005532362A (ja) * 2002-06-13 2005-10-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト インドール誘導スタチンのカルシウム塩
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
AU2003263581A1 (en) * 2003-08-12 2005-02-25 Biocon Limited Novel antihypercholesterolemic compound
CA2537271A1 (en) 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
CA2539158A1 (en) 2003-09-17 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of ['r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005051921A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
DE602004032465D1 (de) 2003-12-02 2011-06-09 Teva Pharma Referenzstandard zur charakterisierung von rosuvastatin
EP1709008A1 (en) * 2004-01-19 2006-10-11 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
JP2007536373A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 ファイザー・プロダクツ・インク アトルバスタチンの塩形態
CA2573857A1 (en) 2004-07-13 2006-02-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step
EP1786414A4 (en) * 2004-08-06 2008-04-09 Transform Pharmaceuticals Inc NEW PHARMACEUTICAL STATIN COMPOSITIONS AND RELEVANT TREATMENT PROCEDURES
BRPI0513082A (pt) * 2004-08-06 2008-04-22 Transform Pharmaceuticals Inc formulações de fenofibrato e métodos de tratamento relacionados
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
WO2006072963A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Concord Biotech Limited Process for preparing simvastatin from lovastatin amine salts in three steps
US7612203B2 (en) 2005-02-22 2009-11-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
JP4813841B2 (ja) * 2005-07-25 2011-11-09 キユーピー株式会社 プラバスタチンナトリウムの製造方法
WO2007022488A2 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline rosuvastatin intermediate
PL211815B1 (pl) * 2007-11-19 2012-06-29 Inst Chemii Organicznej Polska Akademia Nauk Enzym esteraza lowastatyny osadzony na nośniku nierozpuszczalnym w wodzie, sposób osadzania enzymu, zastosowanie enzymu esterazy lowastatyny osadzonego na nosniku nierozpuszczalnym w wodzie, przepływowy reaktor biokatalityczny ze złożem oraz sposób wytwarzania i/lub oczyszczania symwastatyny
WO2009078033A2 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Themis Medicare Limited Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth
WO2011089559A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited A novel polymorphic form of atorvastatin salts
WO2012063115A2 (en) 2010-11-11 2012-05-18 Jubilant Life Sciences Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin calcium via novel amine intermediate
CN114031496A (zh) * 2021-11-30 2022-02-11 广东蓝宝制药有限公司 一种高纯度普伐他汀1,1,3,3-四甲基丁胺的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4319039A (en) 1979-06-15 1982-03-09 Merck & Co., Inc. Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product
ES493726A0 (es) 1979-07-27 1981-06-16 Sankyo Co Un procedimiento para la preparacion de sales y esteres, de monacolina k utiles como agentes antitlipercolesteremicos.
US4342767A (en) 1980-01-23 1982-08-03 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
JPS57123140A (en) 1981-01-23 1982-07-31 Sankyo Co Ltd Ml-236b carboxylic acid amine salt and remedy for hyperlipemia containing said salt as active component
JPS57185275A (en) 1981-05-07 1982-11-15 Sankyo Co Ltd Tetrahydro-dum-4 and tetrahydro-isodum-4 and their derivatives
US4997848A (en) 1987-10-27 1991-03-05 Sankyo Company, Limited Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition
US5089523A (en) 1990-05-11 1992-02-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Fluorinated derivatives of mevinic acids
US5223415A (en) * 1990-10-15 1993-06-29 Merck & Co., Inc. Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid)
HU217629B (hu) * 1991-12-12 2000-03-28 Novartis Ag. Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására
US5763653A (en) 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Key intermediates in the manufacture of simvastatin
US5763646A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid
SI20305A (sl) * 1999-08-06 2001-02-28 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Kristali natrijeve soli pravastatina

Also Published As

Publication number Publication date
US20030120086A1 (en) 2003-06-26
IL142055A0 (en) 2002-03-10
NZ509583A (en) 2003-10-31
AU5528599A (en) 2000-04-10
ATE271026T1 (de) 2004-07-15
EP1466886A3 (en) 2009-02-25
US20050049422A1 (en) 2005-03-03
HUP0103007A3 (en) 2003-10-28
JP3834203B2 (ja) 2006-10-18
IS5891A (is) 2001-03-15
DE69918697T2 (de) 2005-07-28
KR100699368B1 (ko) 2007-03-27
EP1466886A2 (en) 2004-10-13
EP1114021A1 (en) 2001-07-11
US6583295B1 (en) 2003-06-24
IL142055A (en) 2004-06-20
DE69918697D1 (de) 2004-08-19
IS2113B (is) 2006-06-15
US20080188552A1 (en) 2008-08-07
JP2002526467A (ja) 2002-08-20
AU765373B2 (en) 2003-09-18
CA2343646A1 (en) 2000-03-30
HUP0103007A2 (hu) 2002-05-29
KR20010071959A (ko) 2001-07-31
US6838566B2 (en) 2005-01-04
CN1228304C (zh) 2005-11-23
AU765373C (en) 2005-05-26
CN1318046A (zh) 2001-10-17
WO2000017150A1 (en) 2000-03-30
EP1114021B1 (en) 2004-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20070A (sl) Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
AU655718B2 (en) Novel alkylenediammonium diclavulanate derivatives, a process for the preparation thereof as well as the use thereof
CS202194A3 (cs) Ochranné zařízení ráfku pro řetězy na pneumatiky, jakož i řetěz na pneumatiky s takovýmto ochranným zařízením ráfku
CZ299522B6 (cs) Zpusob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu
EP0175312B1 (en) Process for preparing optically active hydantoins
CA1103264A (en) Purification of pseudomonic acid
US6268186B1 (en) HMG-CoA reductase inhibitor preparation process
DK147914B (da) Lithiumpseudomonat og fremgangsmaade til fremstilling deraf
SI9300556A (en) Method for the purification of clavulanic acid
SI9500134A1 (en) Preparation procedure of pure alkali salts of clavulanic acid
SI9500074A (en) Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.
CZ149198A3 (cs) Způsob výroby farmaceuticky přijatelné soli klavulanové kyseliny
US20110028712A1 (en) Diamine salts of carboxylic acids
NZ519434A (en) Process for the preparation of sodium salts of statins
CN111808040B (zh) 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法
AU2018374838B2 (en) Process for preparing acylated amphetamine derivatives
EP0437567A1 (en) PHENYL-GLYCIN DERIVATIVES.
IES65748B2 (en) Process for the separation of the optical antipodes of racemic phenyl-(2-Pyridyl)-dimethylpropylamines

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20060817