JP3834203B2 - 新規のHMG−CoAレダクターゼインヒビターの塩 - Google Patents
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Description
ロバスタチン(lovastatin)、プラバスタチン(pravastatin) 、メバスタチン(mevastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、ならびにそれらの誘導体およびアナログはHMG−CoAレダクターゼインヒビターとして知られているものの例であり、抗高コレステロール血症薬(antihypercholesterolemic agent)として使用されている。それらの大部分は、Aspergillus 、Monascus、Nocardia、Amycolatopsis 、Mucor またはPenicillium 属に属する種として同定された異なる種の微生物を使用する発酵によりバイオテクノロジーで製造され、そのいくつかは、化学合成法を使用する、つまり半合成物質から導かれる発酵生成物を処理することによって得られるか、またはそれらは全化学合成の生成物である。
【0001】
本発明は、特定のアミンとのHMG−CoAレダクターゼインヒビターの塩を介してHMG−CoAレダクターゼインヒビターの単離および/または精製のための新規の産業的プロセスに関する。本発明は、バイオテクノロジーでの(微生物学的)プロセスにより製造される物質の場合には発酵ブイヨンから、または半合成または全化学合成により製造される物質の場合には反応混合物から、HMG−CoAレダクターゼインヒビターの純粋なアミン塩を得ることができる。アミンとの塩を形成する工程は、HMG−CoAレダクターゼインヒビターまたはHMG−CoAレダクターゼインヒビターの前駆体物質の単離および/または精製するためのプロセスの工程の中の1工程である。本明細書で記載されるアミンは、HMG−CoAレダクターゼインヒビターまたはHMG−CoAレダクターゼインヒビターの前駆体のバイオテクノロジーでの修飾のためのプロセスにおける培地の組成における塩の形成のために非常に有用である。従って、形成された塩は、半合成誘導体およびそのアナログの調製のための出発物質または中間体として用いることができ、もしくは文献に公知の簡単な技術を使用することにより、必要であれば、薬学的に受容可能な塩およびラクトン形態のそれぞれに転化することができる。
【0002】
〔先行技術〕
特許および技術文献で公知である抗高コレステロール血症薬の単離および精製のためのプロセスは、抽出、クロマトグラフィー、ラクトニセーション(分子内ラクトン化)および結晶化法の種々の組み合わせを含む。さらに、これらのいくつかは、種々の塩を介する単離および精製を含む。US特許第4,342,767号および同4,319,139号では、ロバスタチン(カルボン酸塩形態)のアンモニウム塩が、発酵培地から抽出された有機層から直接単離される。同特許においては、エチレンジアミン、テトラメチルアンモニウム、カリウムおよびN−メチルグルカミン塩の調製ならびにL−リジン、L−アルギニンおよびL−オルニチンのような種々のアミノ酸の塩も記載されている。前記塩は、既に精製された物質から調製され、そして単離または精製のプロセスにおけるそれらの使用のための選択には、言及していない。GB2055100Aはまた、ロバスタチンのナトリウム塩およびカルシウム塩の形成を記載し、メタノールの抽出、分取液体逆相クロマトグラフィーの2工程、メタノールからの結晶化およびエタノールからの再結晶の工程の2工程、ならびに水酸化ナトリウムまたは水酸化カルシウムの水溶液を用いる塩への転化を含む。しかしながら、種々のクロマトグラフィー法を含むことのない、記載された方法は、本発明を用いることにより得られる生成物と同等の純度の生成物をもたらさない。US特許第4,346,227号は、プラバスタチンのナトリウム塩の調製のためのプロセスを開示し、クロマトグラフィー技術も使用されるが、最終生成物は、ラージスケール製造操作における経済的なプロセスではない凍結乾燥後にのみ得られる。EP65,835は、最終生成物としてテトラヒドロ−M−4またはテトラヒドロ−IsoM−4のL−オルニチンおよびt−オクチルアミン塩の調製を開示し(ここで、4Mは特定のHMG−CoAレダクターゼインヒビターを示し、M−4およびIsoM−4は6−および3−ビフェニル環の位置で加水分解された異性体をそれぞれ示し、そして「テトラヒドロ」は完全に水素化された縮合ビフェニル環系を意味する)、これらは、行われた単離を介する中間体としてではなく、それぞれ精製されたナトリウム塩から調製される。テトラヒドロ−M−4またはIsoM−4のアンモニア、アミノ酸または有機アミンとの他の塩もまた、最終生成物として考えられ、オクチルアミン、2−エチルヘキシルアミン、ベンジルアミン、α−メチル−ベンジルアミン、フェネチルアミン、ジベンジルアミン、N−メチルベンジルアミン、N,N−ジメチルベンジルアミン、N,N−ジエチルベンジルアミン、N−エチル−N−メチルベンジルアミン、トリベンジルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロヘプチルアミン、N−メチルシクロペンチルアミン、N−エチルシクロヘキシルアミン、N−エチルシクロヘプチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジメチルシクロペンチルアミン、N,N−ジメチルシクロヘキシルアミン、N,N−ジエチルシクロヘプチルアミン、ピロリジン、N−メチルピロリジン、ピペリジン、N−メチルピペリジン、およびモリホリンを含む。GB2073199Aはまた、既に単離されたラクトン形態の物質からHMG−CoAレダクターゼインヒビターの種々の塩の調製を開示する。US特許第5,763,653号および同5,763,646号は、ロバスタチンのシクロプロピルアミンアミドおよびn−ブチルアミンアミドの調製、ならびにシンバスタチンの化学半合成のプロセスにおけるそれらの使用を開示する。US特許第5,403,860号は、ML−236A、ML−236B、MB−530AおよびMB−530Bから誘導された誘導体である、HMG−CoAレダクターゼインヒビターのオクタヒドロナフタレンオキシム誘導体のアミン塩を最終生成物として開示する。最終アミン塩としては、t−オクチルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、D−フェニルグリシンアルキルエステルおよびD−グルコサミン塩が言及される。
【0003】
〔技術的問題〕
産業においては、製造の合理化および製造プロセスの短縮に対する、ならびに最少量の高価な出発原料または中間物質の使用に対する絶え間ない要求がある。現在まで、HMG−CoAレダクターゼインヒビターの場合における最終精製物の単離は多段プロセスであり、ここで各工程では損失する割合が増すため、最終収率はめったに60%を越えない結果となる。さらに、ラクトン形態の生成物またはナトリウム塩へ転化したラクトンは、半合成のプロセス(例えば、シンバスタチンを調製するプロセスにおいて)または生化学的転化(例えば、プラバスタチンの調製するためのプロセスにおいて)における出発物質として使用される。ラクトンの調製は、HMG−CoAレダクターゼインヒビターの調製における最も経済的でない工程の1つであり、なぜなら、酸からラクトン形態へのおよび必要に応じてさらに塩への転化中の損失が20%を越えるからである。従って、転化中の少ない損失、低コスト、およびそれ自体技術的に簡単な調製で、十分な純度にした出発物質および/または中間物質に対する絶え間ない要求がある。
【0004】
〔発明の説明〕
開発および調査において、本発明者らは、驚くべきことにHMG−CoAレダクターゼインヒビターが特定のアミンとの塩を形成し、これが一旦形成された母液から結晶化することを見出した。驚くべきことに、高純度の所望のHMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミン塩の結晶を、大量の不純物および所望でないHMG−CoAレダクターゼインヒビターアナログを含む液体から得ることができることを見出した。US特許第5,403,860号では、以下に言及する物質(Ia)を調製するためのプロセスにおいて、出発または中間物質としてHMG−CoAレダクターゼインヒビターの塩を用いた場合、低収率で得られることを記述しているのに対して、本発明者らは、驚くべきことに、本発明によるHMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミン塩を用いた場合、調製したHMG−CoAレダクターゼインヒビターの収率および純度はラクトン形態のHMG−CoAレダクターゼインヒビターを用いた場合と等しいかそれ以上であることを見出した。
例示式Ia
【0005】
【化10】
【0006】
R1 :CH3 ,CH2 OH,OH
aおよびb:両方とも二重結合であってもよく、それらの一方が単結合であってもよく、両方とも単結合であってもよい。
【0007】
さらに、本発明者らは、驚くべきことに、HMG−CoAレダクターゼインヒビターのバイオテクノロジーでの修飾のためのプロセスにおいて、発酵溶液から誘導する培地におけるHMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミン塩の形成が、周知の受け入れられている文献に記載されるような単なる金属塩と比較して、簡単な結晶化によりHMG−CoAレダクターゼインヒビターの単離および/または精製のための有効な手段を提供することを発見した。従って、本明細書に記載されているアミンおよびHMG−CoAレダクターゼインヒビターと容易に塩を形成するアミンは、HMG−CoAレダクターゼインヒビターの単離および/または精製のための補助物質または加工助剤として特に適切である。さらに、それらは、HMG−CoAレダクターゼインヒビターの半合成調製あるいはバイオテクノロジーでの修飾についての出発物質または中間体として、そしてさらに、薬学的に受容可能な塩またはそれぞれHMG−CoAレダクターゼインヒビターのラクトン形態に転化するために、うまく使用される。従って、本発明のHMG−CoAレダクターゼインヒビターの新規のアミン塩もまた、同様に非常に有用である。
【0008】
本発明は、以下を提供する:
a)請求項1に記載されるHMG−CoAレダクターゼインヒビターの有機アミンとの新規な塩であって、ここで、これら特定の塩は、上記のような種々の文脈において記載されるアミン塩のほかの先行技術に記載されるアミン塩を除く。
b)請求項4に記載されるHMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミンとの塩の調製のためのプロセス。
c)請求項8に記載される種々のプロセスにおける加工助剤または出発物質または中間物質としてのHMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミンとの塩の使用。
d)請求項11に記載されるHMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミン塩からの/を介する純粋なHMG−CoAレダクターゼインヒビターを調製するプロセス。
e)請求項13に記載されるHMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミン塩を出発物質として用いるHMG−CoAレダクターゼインヒビターを半合成調製するプロセス。
f)請求項15に記載される培地の成分の1つがHMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミン塩であるHMG−CoAレダクターゼインヒビターをバイオテクノロジーで修飾するプロセス。
g)請求項17に記載されるHMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミン塩をHMG−CoAレダクターゼインヒビターの薬学的に受容可能な塩へ転化するプロセス。および、
h)請求項20に記載されるHMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミン塩をラクトン形態のHMG−CoAレダクターゼインヒビターへ転化するプロセス。
【0009】
HMG−CoAレダクターゼインヒビターとの塩を形成するために本発明で用いられるアミンは、以下の式IおよびIIの有機アミンからなる群から選択される:
(a)
【0010】
【化11】
【0011】
ここで、
a1)R1 ,R2 ,R3 およびR4 は独立して以下を表す:
・水素原子
・1から8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、または
・3から8個の炭素原子を有するシクロアルキル基、または
・アルキル基がメチルまたはエチルであり、そしてアリール基がフェニルであるアリールアルキル基、これは、必要に応じてアルキル基が1から4個の炭素原子を有するアルキルであるN−アルキルまたはN,N−ジアルキル基により置換される、または
・必要に応じて1つ以上の置換基で置換されるアリールアルキル基、
・2から4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、または
・2から4個の炭素原子を有するアミノアルキル基、これは、必要に応じてアルキル基が1から4個の炭素原子を有するアルキルであるN−アルキルまたはN,N−ジアルキルによって置換される;
Xは水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲンまたはメチル基を表す;
mおよびnは、独立して0から5の整数を表す;または、
a2)NR1 R2 またはNR3 R4 は、3から7個のメチレン基を有するヘテロ環を示し、これらの基の1つは、必要に応じて酸素または硫黄原子またはイミン基によって置換される;X、mおよびnは、上記と同様に定義される;
(b)
【0012】
【化12】
【0013】
ここで、
b1)R’1 、R’2 およびR’3 は、同じであるかまたは異なり、水素、アルキル、アルケニル、アミノ−あるいはヒドロキシ−あるいはアルコキシ−置換アルキルまたはアルケニル、もしくは置換アミノ−置換アルキルまたはアルケニルを表し、ただし、R’1 、R’2 およびR’3 は同時に水素ではない;または
b2)R’1 およびR’2 、ならびに必要に応じてR’3 は、窒素原子一緒になって、環のメンバーとして上記窒素原子を含み、そして必要に応じてさらなるヘテロ原子を含む置換ヘテロ環系を必要に応じて形成し、そしてR’3 が環系の部分ではない場合、R’3 は独立して水素、アルキル、アルケニル、アミノ−あるいはヒドロキシ−あるいはアルコキシ−置換アルキル、または置換アミノ−置換アルキルから選択される;または
b3)R’1 は必要に応じて一般式IIIの置換環式基である。
【0014】
R’−(CHR’4 )m − III
ここで、mは0または1から5の整数であり、R’は必要に応じて環内に3から8個の炭素原子を有する置換脂肪族炭化水素環系であり、R’4 は水素、またはアルキル、アミノ−あるいはヒドロキシ−あるいはアルコキシ−置換アルキル、または置換アミノ−置換アルキル、または上記で定義したR’1 と同じ一般式の基である;R’2 およびR’3 は、R’1 と同じか、または水素、アルキル、アルケニル、アミノ−あるいはヒドロキシ−あるいはアルコキシ−置換アルキル、もしくは置換アミノ−置換アルキルまたはアルケニルである;または
b4)R’1 は、必要に応じて一般式IVの置換アリール基である:
【0015】
【化13】
【0016】
ここで、R’5 は、水素かまたは1つ以上の置換基であり、そしてmは0または1から5の整数である;そしてR’2 およびR’3 は、独立して水素、アルキル、アミノ−あるいはヒドロキシ−あるいはアルコキシ−置換アルキル、または置換アミノ−置換アルキル、または一般式R’1 と同様の基であってよい。
【0017】
明白に明示されていない置換基は、たとえばハロゲン、ヒドロキシル基、1から4個の炭素原子を有するアルキル、1から4個の炭素原子を有するアシルオキシル、1から4個の炭素原子を有するアシロキシルおよび1から4個の炭素原子を有するエステル化したカルボキシルのような、通常「不活性」な置換基である。
【0018】
HMG−CoAレダクターゼインヒビターとの塩を形成するアミンの有利な例は、以下である:(±)−1,2−ジメチルプロピルアミン、3−(2−アミノエチルアミノ)−プロピルアミン、n−ブチルアミン、第2級ブチルアミン、第3級ブチルアミン(TBA)、ジブチルアミン、第3級アミルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロヘプチルアミン、ジシクロヘキシルアミン(DCHA)、N−メチルシクロヘキシルアミン、N,N’−ジイソプロピルエチレンジアミン(DIPEDA)、N,N’−ジエチレンジアミン、N−メチル−1,3−プロパンジアミン、N−メチルエチレンジアミン、N,N,N’,N’−テトラメチル−1,2−ジアミノエタン、N,N,N’,N’−テトラメチル−1,4−ジアミノブタン、N,N,N’,N’−テトラメチル−1,6−ジアミノヘキサン、1,2−ジピペリジンエタン、ジピペリジンメタン、2−アミノ−3,3−ジメチルブタン、N,N−ジメチルシクロヘキシルアミン、ネオペンチルアミン、アダマンチルアミン、N,N−ジエチルシクロヘキシルアミン、N−イソプロピルシクロヘキシルアミン、N−メチルシクロヘキシルアミン、シクロブチルアミンおよびノルボリルアミン。好ましくは、低毒性および低コストを組み合わせた結晶化効率の点から、アミンは、n−ブチルアミン、第2級ブチルアミン、TBA、ジブチルアミン、第3級アミルアミン、シクロヘキシルアミン、DCHA、N−メチルシクロヘキシルアミン、およびDIPEDAからなる群から選択される。アミンは、特に、TAB、DIPEDA、DCHAおよびN−メチルシクロヘキシルアミンからなる群から選択される。
【0019】
上記に記載されるアミンは、精製効率の点からアンモニアとの塩を介する直接単離の上で有利である。さらに、より大きな有機基を有するアミン、および特にバルキーな基を有するアミンは、一般的に、小さな有機基を有するアミンと比較した場合、より容易な結晶化を示し、そして望まない副生成物との塩の形成が広がるのをより少なくする。従って、第2級および第3級炭素原子を有する、または環式炭化水素構造(芳香族または脂肪族のいずれか)を有する少なくとも1つの炭化水素残基を有するアミン、および有機ジアミンは、本発明に特に適している。
【0020】
HMG−CoAレダクターゼインヒビターのいかなる型も、本発明により使用することができる。メバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンからなる群から選択されるこれらのHMG−CoAレダクターゼインヒビターは、良好な結果を示し、そして特に好ましい。
【0021】
所望のHMG−CoAレダクターゼインヒビターを単離および精製するために、アミン塩は、それぞれのHMG−CoAレダクターゼインヒビターの粗培地から直接最も効率的に形成される。この粗培地は、通常バイオテクノロジーでのプロセスの結果としての発酵ブイヨンからか、または半合成あるいは全合成の結果としての反応混合物から誘導され、そして通常望まない副生成物および不純物とともに所望のHMG−CoAレダクターゼインヒビターを含む。粗培地は、好ましくは、酸形態のHMG−CoAレダクターゼインヒビターを含み、そしてアミン塩の形成を粗培地にアミンを単に加えることによって達成することができる。粗培地は、有機相、または有機相あるいは水相の混合物であってよく、純粋ではないHMG−CoAレダクターゼインヒビターは、例えば酢酸エチル、エーテルまたアセトニトリルのような有機溶媒中に存在する。酢酸エチルは、有機溶媒として好ましい。バイオテクノロジーでの処理の後、有機相における粗培地を、好ましくは、上記有機溶媒へHMG−CoAレダクターゼインヒビターを抽出する工程を含むプロセスによって発酵ブイヨンから得る。
【0022】
HMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミン塩を調製するプロセスは、以下の工程を含み得る:
a)好ましくは有機溶媒中で酸形態であるHMG−CoAレダクターゼインヒビターを含む培地を、少なくとも1つの上記のアミンと接触させる工程、
b)任意:公知の技術により結晶化核を形成する工程、
c)晶出した結晶を濾過する工程、
d)有機溶媒で結晶を洗浄する工程、および
e)結晶を乾燥する工程。
【0023】
用語「接触させる」は、酸性を有する物質とアルカリ性を有する物質から塩を調製する公知の技術を含む。結晶化は、好ましくは0と30℃との間の温度で行い、より好ましくは4と22℃との間の温度で行う。
【0024】
用語「有機溶媒」は、酢酸エチル、酢酸ブチル、エーテルおよびアセトニトリルような産業で用いられる有機溶媒を意味し、それらの水混合物を含む。
【0025】
上記のアミンは、HMG−CoAレダクターゼインヒビターと効率的に塩を形成するので、それらは、精製された形態でHMG−CoAレダクターゼインヒビターを調製するプロセスにおいて補助物質または加工助剤としても特に適している。従って、前もって単離されたHMG−CoAレダクターゼインヒビターを、より高い純度で得ることができる。精製された形態は、通常結晶化によって調製される。従って、本発明は、HMG−CoAレダクターゼインヒビターの単離および/または精製するプロセスを提供する。
【0026】
本発明のさらなる面において、上記の塩は、修飾された形態、薬学的に活性な塩の形態またはラクトン形態であるHMG−CoAレダクターゼインヒビターを調製するプロセスにおいて、出発物質または中間物質として適切に用いられる。特に、修飾された形態は、化学的修飾またはバイオテクノロジーでの修飾によって得られ、この修飾は、当業者に公知である。薬学的に活性な塩は、好ましくは、例えばナトリウム塩またカルシウム塩のような金属塩である。
【0027】
この点について、用語「HMG−CoAレダクターゼインヒビターを半合成調製するプロセス」とは、HMG−CoAレダクターゼインヒビターの公知の化学的修飾を用いるHMG−CoAレダクターゼインヒビターの調製を意味する。このようなプロセスの例は、出発物質としてのロバスタチンからのシンバスタチンの半合成である。最も好ましくは、ロバスタチンのTBA塩を、出発物質として用いる。
【0028】
さらに、用語「HMG−CoAレダクターゼインヒビターをバイオテクノロジーで修飾するプロセス」は、HMG−CoAレダクターゼインヒビターを修飾するための微生物または酵素系(enzymatic system)を用いるHMG−CoAレダクターゼインヒビターの調製を意味する。このようなプロセスの例は、メバスタチンのプラバスタチンへのバイオテクノロジーでの転化である。アミン塩は、好ましくは、TBA塩である。
【0029】
さらに、用語「HMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミン塩のHMG−CoAレダクターゼインヒビターの薬学的に受容可能な塩へ転化するプロセス」は、公知の方法の1つによってHMG−CoAレダクターゼインヒビターの調製のためのプロセスを含み、ここで、HMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミン塩が、出発物質として用いられる。転化された塩の特定の例は、プラバスタチンおよびフルバスタチンのナトリウム塩、ならびにアトルバスタチンのカルシウム塩である。
【0030】
さらに、用語「HMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミン塩のラクトン形態のHMG−CoAレダクターゼインヒビターへの転化」は、公知の方法の1つによるラクトン形態のHMG−CoAレダクターゼインヒビターを調製するプロセスを含み、ここで、HMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミン塩は出発物質として用いられる。ラクトン形態に転化したHMG−CoAレダクターゼインヒビターの例は、ロバスタチン、メバスタチンまたはシンバスタチンである。
【0031】
本発明を以下に説明するが、以下の実施例に限定されるものではない。
【0032】
〔実施例〕
(実施例1)
メバスタチンの遊離酸の調製と、その第3級ブチルアミン(TBA)との塩への転化
メバスタチン(200g)を、30%体積/体積(v/v)アセトニトリル水溶液(2500ml)に懸濁し、3当量のトリエチルアミンを加え、その混合物を80℃に加熱し、30分間攪拌した。反応が終了した後、アセトニトリルを蒸発させ、残った溶液をリン酸でpH4に酸性化し、酢酸エチル(2×1000ml)で抽出した。プールした抽出物を、30gの硫酸ナトリウムを加えることにより乾燥し、乾燥剤を濾別し、溶液を濃縮した(950ml)。TBA(1.5当量)を溶液に加え、結晶化を8℃で30分行った。形成した結晶を濾別し、酢酸エチル(2×100ml)で洗浄し、続いて40℃で15時間乾燥した。得られた結晶(メバスタチンのTBA塩215g)は、白色であり、HPLC純度は96.8%であった。加水分解および結晶の収率は、91%であった。
【0033】
(実施例2)
メバスタチンのTBA塩からのメバスタチンのナトリウム塩の調製
実施例1に開示されるプロセスによって得られたメバスタチンのTBA塩(1g)を、3mlのエタノール(96%v/v)に溶解し、水酸化ナトリウム(エタノール中の40g/L)を加えた。得られた混合物を、酢酸エチル(60ml)中で沈殿させた。8℃で結晶化(30分)した後、結晶を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。生成物は、淡い褐色のメバスタチンのナトリウム塩の結晶(0.65g)であり、HPLC純度は98%であった。
【0034】
(実施例3)
発酵ブイヨンからのロバスタチンのTBA塩の単離
微生物Aspergillus terreus ATCC 20544を用いる発酵によって得られ、1g/Lのロバスタチン含量を有する発酵ブイヨン(160L)を、発酵槽からタンク(400L)に移し、pHを1M水酸化ナトリウム溶液の添加により10に調整した。10分間激しく攪拌した後、ブイヨンのpHを1M硫酸溶液を加えることにより9に減らし、バイオマスを濾別した。得られた濾液を1Mの硫酸溶液で6.5のpH値に酸性化し、160Lの酢酸エチルを加えた。続いて、このスラリーを20分間攪拌した。水相および酢酸エチル相を抽出遠心分離(extraction centrifuge) により分離し、酢酸エチル抽出物を14Lの量まで回転蒸発器(rotavapor) で濃縮した。濃縮した酢酸エチル抽出物中の遊離酸の形態のロバスタチンの濃度は、10.1g/Lであった。酢酸エチル(800ml)中の遊離酸の形態の得られたロバスタチン溶液(HPLC純度72.7%)に、1.05当量のTBAを加えた。結晶が晶出した後、結晶を濾別し、酢酸エチル(2×50ml)で洗浄し、真空オーブンで35℃で24時間乾燥した。収量:99.2%のHPLC純度を有するロバスタチンのTBA塩の結晶8.06g。
【0035】
(実施例4)
第3級アミルアミンとのロバスタチンの塩の調製
ロバスタチン(5g)を実施例1に開示される加水分解のためのプロセスに従って処理し、ロバスタチンのナトリウム塩(4.8g)を調製し、100mlの水に溶解した。pHをリン酸(10%水溶液)で4に調整し、形成されたロバスタチンの遊離酸を水相から酢酸エチル(2×100ml)へ抽出した。プールした酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過し、約100mlまで濃縮した。上記の様式で調製されたこの溶液(約100ml)に、1.05当量の第3級アミルアミンを加えた。結晶が晶出した後、結晶を濾別し、酢酸エチル(2×10ml)で洗浄し、真空オーブン(35℃、24時間)で乾燥した。収量:98.6%のHPLC純度を有する第3級アミルアミン塩の結晶4.8g。
【0036】
(実施例5)
遊離酸形態のプラバスタチンの調製およびその(±)−1,2−ジメチルプロピルアミン塩への転化
Na塩の形態のプラバスタチン(11g、HPLC純度97.2%)を、水(100ml)に溶解し、pHをリン酸(10%水溶液)で4に調整した。得られた遊離酸を水相から酢酸エチル(2×100ml)に抽出した。プールした酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶液を濾過し、約100mlの量まで濃縮した。
【0037】
このように得られた濃縮物(9ml)に、1.5当量の(±)−1,2−ジメチルプロピルアミンを加えた。結晶が晶出した後、結晶を濾別し、酢酸エチル(2×10ml)で洗浄し、真空オーブンで35℃で乾燥した。収量:98.28%のHPLC純度で黄色の結晶。
【0038】
(実施例6−13)
プラバスタチンの遊離酸形態の実施例5に記載したようなアミン塩形態への転化を他のアミンで繰り返した。
【0039】
使用したアミンおよび結果を以下の表に示す:
【0040】
【表1】
【0041】
(実施例14)
プラバスタチンの第2級ブチルアミンとの塩の、プラバスタチンの粗ナトリウム塩からの調製
実施例5に記載のプロセスに従い、遊離酸形態のプラバスタチンを、プラバスタチンのナトリウム塩(HPLC純度83.6%)から調製した。さらに、プラバスタチンの第2級ブチルアミンとの塩を実施例5に記載のプロセスにより調製した。97.3%のHPLC純度を有する白色結晶が得られた。
【0042】
(実施例15)
プラバスタチンのTBA塩からのプラバスタチンのナトリウム塩の調製(1)
実施例12で得られたような8.9gのプラバスタチンのTBA塩を22mlのエタノール(96%)に溶解し、続いて450mlの酢酸エチル中で沈殿させた。8℃で60分間結晶化を行い、形成された結晶を濾別し、50mlの酢酸エチルで2回洗浄し、40℃で5時間乾燥した。上記の様式で得られた再結晶したプラバスタチンのTBA塩の1gを、5mlの0.43NのNaOHのエタノール溶液に溶解し、60mlのエタノールで沈殿させた。8℃で30分後、形成した結晶を濾別し、乾燥した。形成したプラバスタチンのナトリウム塩の結晶(0.75g)は暗黄色であった。
【0043】
(実施例16)
プラバスタチンのTBA塩からのプラバスタチンのナトリウム塩の調製(2)
実施例15に記載のプロセスを繰り返し、ここでは再結晶したプラバスタチンのTBA塩の1gを、0.43NのNaOHのエタノール溶液の代わりに3mlの水に溶解し、続いて炭酸ナトリウム水溶液(当量)を加えた。得られた溶液を5mlのエタノールで希釈し、結果のナトリウム塩を酢酸エチルで沈殿させた。8℃で30分後、形成した結晶を濾別し、乾燥した。形成したプラバスタチンのナトリウム塩(0.65g)は、黄色であった。
【0044】
(実施例17)
メバスタチンのTBA塩からのプラバスタチンの調製
(製造のための接種材料の調製)
微生物Amycolatopsis orientalis ATCC 19795 のコロニーを、滅菌したポッター(poter) に移し、ホモジナイズ(均一化)した。得られたコロニーを寒天スロープ(agar slope)に移し、7〜14日間、26℃〜30℃で恒温槽でインキュベートした。その間、寒天スロープの表面は、均一な(homogeneous) 、折り畳まれたみ(folded)、平滑な(smooth)、白から淡い灰色がかった青の菌糸の培養物(culture) により繁殖される。さらに、10mlの滅菌水を寒天スロープに注ぎ、培養物をピペットで擦り落とし、内容物をポッターに移した。次いで、得られた培養物の一部(0.5〜1ml)を、栄養培地に接種した。
寒天スロープおよびペトリ皿の調製のための寒天培地:
【0045】
【表2】
【0046】
(発酵の栄養相)
10日間26℃〜30℃でスロープで増殖したおよび上記の方法に従い調製された接種材料を、50mlの栄養培地を含む500mlエルレンマイヤーフラスコに接種した。28℃において220rpmで24時間振とうした後、培養物を発酵培地に移した。
栄養培地:
【0047】
【表3】
【0048】
(メバスタチンのTBA塩のプラバスタチンへの転化)
上記の方法に従って調製した培養物をいれた15個のエルレンマイヤーフラスコの内容物を用いて、30Lの発酵培地を有する発酵槽(50L)に接種した。20時間の発酵後、メバスタチンのTBA塩とグルコースの溶液(1200gのグルコースと70gのメバスタチンのTBA塩(メバスタチンのアッセイ:80%)を5Lの水に溶解した)を流速2ml/分で培地に連続的に加えた。発酵中、培地の70%の酸素飽和を300〜600rpmの間の周波数で攪拌することにより維持した。発酵ブイヨン中のプラバスタチンの濃度の分析は、24℃と30℃との間の温度での76時間の発酵後、発酵ブイヨン中のプラバスタチンの全最終濃度が、メバスタチンのプラバスタチンへの40%の転化を示す、ブイヨンの690g/kgとなることを示した。
発酵培地:
【0049】
【表4】
【0050】
全ての原料は、水道水に溶解し、そしてpHを7.4に調整した。
【0051】
(実施例18)
シンバスタチンのTBA塩の調製
シンバスタチン(1.95g)を50mlの30%(v/v)アセトニトリルに懸濁し、トリエチルアミン(1ml)を加え、そして溶液を70℃で20分間加熱した。反応の終了後、アセトニトリルを溶液から蒸発させ、残りの溶液をリン酸でpH4まで酸性化した。酸形態のシンバスタチンを、酢酸エチル(2×50ml)に抽出し、プールした抽出物を2gの硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、酢酸エチル溶液を20mlまで濃縮した。溶液に、1.05当量のTBAを加え、結晶化を8℃で1時間行った。生成物を濾別し、40℃で1時間乾燥した。収量:シンバスタチンのTBA塩の2g。
【0052】
(実施例19)
シンバスタチンのTBA塩のシンバスタチンラクトンへの転化
実施例18に記載のプロセスにより得られたシンバスタチンのTBA塩(1,6g)を、水(36ml)に溶解し、ついで、この溶液をリン酸水溶液でpH3.7に酸性化し、酸形態のシンバスタチンを、酢酸エチル(2×50ml)に抽出した。プールした抽出物を、硫酸ナトリウム(2g)で乾燥し、乾燥剤を濾別した。酢酸エチル溶液を20mlまで濃縮した。この溶液にトリフルオロ酢酸(0.5ml)を加え、反応混合物を50℃で25分加熱した。反応の終了後、酢酸エチル溶液を炭酸水素アンモニウムの5%(w/w)水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム(2g)で乾燥し、乾燥剤を濾別し、酢酸エチル溶液を4mlまで濃縮した。結晶化を8℃で1時間行った。次いで、生成物を濾別し、40℃で1時間乾燥した。収量:酸形態のシンバスタチンの0.9g。
【0053】
(実施例20)
シンバシタチンの遊離酸の調製
シンバスタチン(20g)を水(80ml)と8MのKOH(18ml)の混合物に溶解した。この溶液を窒素雰囲気下で2時間室温で攪拌した。その後、120mlの酢酸エチルを加え、そしてpHを5%のHCl水溶液で2〜3に調整した。酢酸エチル相を、水(100ml)、5%HCl水溶液および5%NaCl水溶液(50ml)の混合物で洗浄した。次いで、得られた酢酸エチル相を、20gの無水MgSO4 の添加して3時間乾燥し、濾過した。
【0054】
アミン塩の調製
その後、18mlのN−メチルシクロヘキシルアミンを酢酸エチル相に加えた。0℃と5℃とに間の温度で2日後、シンバスタチンN−メチルシクロヘキシルアミン塩の結晶が形成した。得られた結晶を濾別し、20mlの酢酸エチル、40mlの酢酸エチル/n−ヘプタン(1:1)および40mlのペンタンで洗浄した。収量:シンバシタチンのN−メチルシクロヘキシルアミン塩の20.5g。出発のシンバスタチンから計算した収率は、79%であった。
【0055】
同じ結果が、シクロヘキシルアミンでも得られた。(同じ方法を使用して)
(実施例21)
精製した形態のプラバスタチンの調製
Na塩の形態のプラバスタチン(30g、HPLC純度90.2%)を、水(100ml)に溶解し、pHをHCl(10%水溶液)で3に調整した。得られた遊離酸を水相から酢酸エチル(3×200ml)に抽出した。プールした酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶液を濾過し、そして7.604gのN−メチルシクヘキシルアミンを加えた(激しく攪拌しながら1滴ずつ)。結晶が晶出した後、結晶を濾別し、酢酸エチル/メタノールの混合物から再結晶した。収量:99.28%のHPLC純度を有するプラバスタチンN−メチルシクロヘキシルアミン塩の結晶の21gであった。
【0056】
(実施例22)
アトルバスタチンの遊離酸の調製
アトルバスタチンのカルシウム塩(3g)を100mlの水に懸濁した。pHをリン酸で4に調整し、その後、アトルバスタチンの遊離酸を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥し、遊離酸形態のアトルバスタチンを含む2.7gのオイルを得た。
【0057】
アミン塩の調製
1gの遊離酸形態のアトルバスタチンを、アセトニトリル(100ml)に溶解し、1.1モル当量のTBAを加えた。得られた混合物を30mlまで濃縮し、そして8℃で4時間後、アトルバスタチンのTBA塩は結晶化した。白色の沈殿を濾別し、ロータリーエバポレーターで乾燥した。収量:アトルバスタチンのTBA塩1g。
【0058】
(実施例23)
1gの遊離酸形態のアトルバスタチンをメタノール(20ml)に溶解し、50mlのn−ヘキサン中の1.1モル当量のジシクロヘキシルアミン(DCHA)を加えた。8℃で4時間後、アトルバスタチンのDCHA塩が結晶化した。白色沈殿を濾別し、ロータリーエバポレータで乾燥した。収量:アトルバスタチンのDCHA塩の1.1g。
Claims (7)
- HMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミンとの塩であって、前記アミンが、tert−ブチルアミン、tert−アミルアミン、(±)−1,2−ジメチルプロピルアミン、3−(2−アミノエチルアミノ)−プロピルアミン、N,N’−ジイソプロピル−エチレンジアミン、N,N’−ジエチル−エチレンジアミン、N−メチル−1,3−プロパンジアミン、N−メチルエチレンジアミン及びsec−ブチルアミンからなる群から選択されることを特徴とするHMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミンとの塩。
- 前記HMG−CoAレダクターゼインヒビターが、メバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン及びアトルバスタチンからなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載のHMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミンとの塩。
- 前記HMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミンとの塩が、
メバスタチンのtert−ブチルアミンとの塩、ロバスタチンのtert−ブチルアミンとの塩、並びにプラバスタチンの(±)−1,2−ジメチルプロピルアミン、tert−ブチルアミン、tert−アミルアミン、3−(2−アミノエチルアミノ)−プロピルアミ、N,N’−ジイソプロピル−エチレンジアミン、N,N’−ジエチル−エチレンジアミン、N−メチル−1,3−プロパンジアミン、N−メチルエチレンジアミン及びsec−ブチルアミンのいずれか1のアミンとの塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載のHMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミンとの塩。 - HMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミンとの塩の製造方法であって、
前記アミンをHMG−CoAレダクターゼインヒビターの粗培地に加えること、並びに
前記アミンがtert−ブチルアミン、tert−アミルアミン、(±)−1,2−ジメチルプロピルアミン、3−(2−アミノエチルアミノ)−プロピルアミン、N,N’−ジイソプロピル−エチレンジアミン、N,N’−ジエチル−エチレンジアミン、N−メチル−1,3−プロパンジアミン、N−メチルエチレンジアミン及びsec−ブチルアミンからなる群から選択されること
を特徴とするHMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミンとの塩の製造方法。 - 前記HMG−CoAレダクターゼインヒビターが、メバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン及びアトルバスタチンからなる群から選択されることを特徴とする請求項4記載のHMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミンとの塩の製造方法。
- 前記HMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミンとの塩が、
メバスタチンのtert−ブチルアミンとの塩、ロバスタチンのtert−ブチルアミンとの塩、並びにプラバスタチンの(±)−1,2−ジメチルプロピルアミン、tert−ブチルアミン、tert−アミルアミン、3−(2−アミノエチルアミノ)−プロピルアミ、N,N’−ジイソプロピル−エチレンジアミン、N,N’−ジエチル−エチレンジアミン、N−メチル−1,3−プロパンジアミン、N−メチルエチレンジアミン及びsec−ブチルアミンのいずれか1のアミンとの塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項4記載のHMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミンとの塩の製造方法。 - 以下の工程:
a)HMG−CoAレダクターゼインヒビターを含む培地とアミンとを接触させる工程、
b)任意:結晶化核を公知の技術により形成する工程、
c)晶出した結晶を濾過する工程、
d)前記結晶を有機溶媒で洗浄する工程、及び
e)前記結晶を乾燥する工程
を含むことを特徴とする請求項4ないし6のいずれか1項記載のHMG−CoAレダクターゼインヒビターのアミンとの塩の製造方法。
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