KR0177840B1 - 콜레스테롤 생합성 억제를 위한 옥타히드로나프탈렌 옥심 유도체 및 그의 제법 - Google Patents

콜레스테롤 생합성 억제를 위한 옥타히드로나프탈렌 옥심 유도체 및 그의 제법 Download PDF

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데이이찌로 고가
도루 고마이
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가와무라 요시부미
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Abstract

콜레스테롤 생합성 억제 능력을 가지며, 그러므로 고 혈압 콜레스테롤 레벨에 관한 질병의 치료 및 예방에 유용한 하기식(I)의 화합물.
[식중 : R은 수소, 메틸 또는 히드록시이고 ; X는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 복소환식기이며 ; A는 단일 결합, 또는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알카디에닐렌기이며 ; Y는 수소, 아릴, 시클로알킬 또는 복소환식기이다. ]

Description

콜레스테롤 생합성 억제를 위한 옥타히드로나프탈렌 옥심 유도체 및 그의 제법
본 발명은 콜레스테롤의 생합성을 억제하는 능력을 갖는 일련의 신규 옥타히드로나프탈렌 옥심 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 뿐만 아니라 이들 화합물을 사용한 조성물 및 사용 방법을 제공하는 것이다.
일반적으로 7 - [치환 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 1 - 나프틸] - 3, 5 - 디히드록시헵타노에이트로 기재될 수 있는 수개의 화합물이 공지되었으며, 그중에서 가장 밀접한 것으로 생각되어지는 것은 하기식(A)의 화합이다.
[식중, A, R, X 및 Y는 본 발명의 화합물에 대하여 이후에 정의되는 것과 본질적으로 같다. ] 그중에서도 특히 이들 화합물은 유럽 특허 공고 제 314 435호에 개시되어 있으며, 또한 이러한 형태의 화합물에 대한 개발 및 선구자로서 여기에서 보다 더 상세히 기술하고 있다. 이러한 식(A)의 화합물은 본 발명의 화합물과 가장 밀접한 화합물인 것으로 여겨진다. 이러한 선행 기술의 화합물은 본 발명의 화합물처럼 콜레스테롤의 생합성을 억제하는 능력을 가지므로, 아테롬성동맥 경화증 및 각종 심장질환등과 같은 고콜레스테롤혈증에 의해 유발되는 각종 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 어느정도 유사한 화합물의 부류는 일본 특허 공개출원, 소화 60 - 123445 호(유럽 특허 공고 제 142 146 호) 및 문헌 [Journal of medicinal Chemistry 32, 197(1989)] 에 기재되어 있는 화합물이다. 그들은 하기식(B)및(C)로 표시될 수 있다 :
[식중 : E 는 식 - CH2CH2- , - CH=CH - 또는 -(CH2)3- 의 기를 나타내고 ; A1은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며 ; A2는 저급알킬기를 나타내고 ; A3는 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ; A4, A5및 A6는 각기 서로 동일하거나 상이하며, 각기 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 또는 비치환 페닐기를 나타낸다.]
5 위치에 5 - 옥소기 대신에 히드록시기를 가지며, 식(B)및(C)의 상기 화합물에 대응하는 화합물이 또한 공지되었다. 그들은 대응하는 5 - 옥소화합물보다 일관되게 더큰 콜레스테롤의 생합성 억제 능력을 갖는 것으로 알려졌다.
식(A)의 5 - 히드록시 화합물에 대응하는 5 - 옥소 화합물이 식(A)의 5 - 히드록시 화합물보다 상당히 더큰 콜레스테롤 생합성 억제 능력을 갖는 다른 것을 놀랍게도 알아내었다.
그러므로 본 발명은 하기 화학식 1 의 신규 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르를 제공한다 :
여기에서, R은 수소원자, 메틸기 또는 히드록시기를 나타내고 ; X는 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 10 의 알케닐기, 탄소수 3 ∼ 10 의 시클로알킬기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 탄소수 6 ∼ 10 을 갖는 카르보시클릭 아릴기 하나 이상으로 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기를 갖는 아르알킬기, 또는 질소, 산소 및 황원자로 이루어진 군에서 선택된 1 ~ 3 개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 ~ 6 인 복소환기를 나타내고, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나, 하기에서 정의되는 치환기 A로 이루어진 군으로부터 선택된 이상의 치환기를 가지며, 상기 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 및 복소환기는 비치환되거나 하기에서 정의되는 치환기 B로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가지며 ; A는 단일 결합, 탄소수 1 ~ 10 을 갖는 알킬렌기, 탄소수 3 ~ 10 을 갖는 알케닐렌, 탄소수 3 ~ 10 을 갖는 알키닐렌기 또는 탄소수 5 ~ 10 을 갖는 알카디에닐렌기이고, 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 및 알카디에닐렌기는 비치환되거나, 하기에서 정의되는 치환기 C로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가지며 ;
Y는 수소원자, 탄소수 6 ~ 14 의 아릴기, 탄소수 3 ~ 10 의 시클로알킬기, 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 이루어진 군에서 선택된 1 ~ 3 개의 헤테로 원자를 갖는 고리 원자수 5 또는 6의 복소환기 또는 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 이루어진 군에서 선택된 1 ~ 3 개의 헤테로 원자를 가지며 벤젠 고리에 결합된 고리 원자수 5 또는 6의 복소환기를 나타내고, 상기 아릴, 시클로알킬 및 복소환기는 비치환되거나 하기에서 정의되는 치환기 D로 이루어진 선택된 하나 이상의 치환기를 갖는다 ;
[치환기 A]
할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기, 탄소수 2 ~ 5 의 지방족 카르복실릭 아실옥시기, 아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기 ;
[치환기 B]
할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기, 탄소수 2 ~ 5 의 지방족 카르복실릭 아실옥시기, 아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기, 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기 및 탄소수 1 ~ 5 의 할로알킬기 ;
[치환기 C]
할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기, 탄소수 6 ~ 14 의 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 탄소수 2 ~ 5 의 지방족 카르복실릭 아실옥시기, 탄소수 7 ~ 15 의 방향족 카르복실릭 아실옥시기, 아미노기, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬아미노기, 각각의 알킬기가 탄소수 1 ~ 4 인 디알킬아미노기, 탄소수 6 ~ 14 의 아릴아미노기, 각각의 아릴기가 탄소수 6 ~ 14 인 디아릴아미노기, 아르알킬아미노기, 디아르알킬아미노기, 탄소수 2 ~ 5 의 지방족 카르복실릭 아실아미노기, 탄소수 7 ~ 15 의 방향족 카르복실릭 아실아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기, 여기에서 상기 아릴옥시, 아르알킬옥시, 방향족 카르복실릭 아실옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아르알킬아미노, 디아르알킬아미노 및 방향족 카르복실릭 아실아미노기의 아릴기는 비치환되거나 하기에서 정의되는 치환기 E 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가지며, 여기에서 상기 아르알킬옥시, 아르알킬아미노 및 디아르알킬아미노기 각각에 대한 아르알킬 부분은 탄소수 6 ~ 10 의 하나 이상의 아릴기로 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기이다 :
[치환기 D]
할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기, 탄소수 6 ~ 14 의 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 탄소수 2 ~ 5 의 지방족 카르복실릭 아실옥시기, 탄소수 7 ~ 15 의 방향족 카르복실릭 아실옥시기, 메르캅토기, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬티오기, 탄소수 6 ~ 14 의 아릴티오기, 아르알킬티오기, 아미노기, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬아미노기, 각각의 알킬기가 탄소수 1 ~ 4 를 갖는 디알킬아미노기, 탄소수 6 ~ 14 의 아릴아미노기, 각각의 아릴기가 탄소수 6 ~ 14 를 갖는 디아릴아미노기, 아르알킬아미노기, 디아르알킬아미노기, 탄소수 2 ~ 5 의 지방족 카르복실릭 아실아미노기, 탄소수 7 ~ 15 의 방향족 카르복실릭 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기 및 탄소수 1 ~ 5 를 가지며 하기에서 정의되는 치환기 F로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬기, 여기에서, 상기 아릴옥시, 아르알킬옥시, 방향족 카르복실릭 아실옥시, 아릴티오, 아르알킬티오, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아르알킬아미노, 디아르알킬아미노 및 방향족 카르복실릭 아실아미노기의 아릴기는 비치환되거나 하나에서 정의되는 치환기 E로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가지며, 여기에서 상기 아르알킬옥시, 아르알킬티오, 아르알킬아미노 및 디아르알킬아미노기 각각에 대한 아르알킬 부분은 탄소수 6 ~ 10 을 갖는 하나 이상의 아릴기에 의해 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기이다 ;
[치환기 E]
탄소수 1 ~ 4 의 알킬기, 히드록시기, 할로겐 원자, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기 및 아미노기 ;
[치환기 F]
할로겐 원자, 히드록시기 및 탄소수 2 ~ 5 의 지방족 카르복실릭 아실옥시기.
본 발명은 또한 약제학적 허용 가능한 담체 또는 희석제와 부가 혼합된, 상기에서 정의한 화학식 1의 화합물과 그의 약제학적 허용 가능한 염 및 에스테르로 이루어진 군에서 선택된 콜레스테롤 생합성 억제를 위한 제제로 이루어진 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 상기에서 정의한 화학식 1의 화합물과 그의 약제학적 허용 가능한 염 및 에스테르로 이루어진 군에서 선택된 콜레스테롤 생합성 억제 물질의 유효량을 혈 콜레스테롤 불균형으로 유발된 질병을 앓고 있는 포유 동물에게 투여하는 것으로 이루어진 상기 포유동물의 치료 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공하는데, 이후에 더 상세히 설명된다.
상기 화학식 1 에서, X 가 알킬기를 나타낼때, 이것은 탄소수 1 ∼ 10, 바람직하게는 탄소수1 ∼ 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있으며, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, S - 부틸, 이소부틸, t - 부틸, 펜틸, 1 - 메틸부틸, 2 - 메틸부틸, 이소펜틸, 1, 1 - 디메틸프로필, 네오펜틸, 1, 2 - 디메틸프로필, 1 - 에틸프로필, 헥실, 1 - 메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 1, 1 - 디메틸부틸, 1, 3 - 디메틸부틸, 1 - 에틸부틸, 2 - 에틸부틸, 1 - 메틸 - 1 - 에틸프로필, 헵틸, 1 - 메틸 - 1 - 에틸부틸, 2 - 메틸 - 2 - 에틸부틸, 옥틸, 1 - 메틸헵틸, 2 - 에틸헥실, 1, 1, 3, 3 - 테트라메틸부틸, 노닐, 데실 또는 3, 7 - 디메틸옥틸기이다. 이러한 기는 상기 정의되고 하기에 예시된 치환기 A로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있거나 비치환된기 일 수 있다. 치환 가능한 위치의 수(예. 메틸기에서 3개, 에틸기에서 5개 등등)또는 입체 장애에 의해 부과되는 것 이외에는 상기 치환기수에 대한 특별한 제한은 없다. 그러나, 일반적으로 1 ∼ 4, 더 바람직하게는 1 ∼ 3의 치환기가 바람직하다. 치환기의 구체적인 수를 언급하지 않은 기타 치환기에 대해서도 동일하게 적용된다. 바람직한 치환알킬기의 구체적인 예로는 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 히드록시 메틸, 카르복시메틸, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 부톡시메틸, 아미노메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 2, 2, 2 - 트리클로로에틸, 2, 2, 2 - 트리플루오로에틸, 1 - 클로로에틸, 2 - 클로로에틸, 1 - 플루오로에틸, 2 - 플루오로에틸, 2 - 브로모에틸, 2 - 요오도에틸, 1 - 히드록시에틸, 2 - 히드록시에틸, 2 - 카르복시에틸, 2 - 메톡시카르보닐에틸, 2 - 에톡시카르보닐에틸, 2 - 메톡시에틸, 2 - 에톡시에틸, 2 - 프로폭시에틸, 2 - 부톡시에틸, 1 - 아미노에틸, 2 - 아미노에틸, 2 - 아세톡시에틸, 2 - 프로피오닐옥시에틸, 2 - 부티릴옥시에틸, 2 - 피발로일옥시에틸, 3 - 클로로프로필, 1 - 플루오로프로필, 3 - 플루오로프로필, 3 - 브로모프로필, 3 - 요오도프로필, 1, 1 - 디플루오로프로필, 3 - 히드록시프로필, 3 - 카르복시프로필, 3 - 메톡시카르보닐프로필, 3 - 에톡시카르보닐프로필, 1 - 에톡시카르보닐 - 1 - 메틸에틸, 1 - 아미노 - 3 - 메톡시카르보닐프로필, 1 - 플루오로 - 1 - 메틸프로필, 1 - 에틸 - 1 - 플루오로프로필, 1 - 아미노 - 2 - 메틸프로필, 4 - 히드록시부틸, 3 - 아세톡시 - 1,1 - 디메틸프로필, 4 - 아세톡시 - 1 - 메틸부틸, 3 - 히드록시 - 1, 1 - 디메틸프로필, 4 - 에톡시카르보닐 - 1 - 메틸부틸, 1 - 클로로 - 1 - 메틸프로필 및 4 - 히드록시 - 1, 1 - 디메틸부틸기를 포함한다.
X가 알케닐기를 나타낼때, 탄소수 3 ∼ 10, 바람직하게는 탄소수 3 ~ 7의 직쇄 또는 측쇄 알케닐기 일 수 있다. 예를들면 1 - 프로페닐, 2 - 프로페닐, 1 - 메틸비닐, 2 - 부테닐, 3 - 부테닐, 1 - 메틸 - 1 - 프로페닐, 2 - 메틸 - 2 - 프로페닐, 3 - 메틸 - 2 - 부테닐, 2 - 펜테닐, 3 - 펜테닐, 4 - 헥세닐, 1 - 헥세닐, 5 - 헵테닐, 2 - 옥테닐, 4 - 옥테닐, 2 - 노네닐, 3 - 노네닐, 4 - 노네닐, 3 - 데세닐 또는 5 - 데세닐기를 포함한다. 이러한 기는 상기에서 정의되고 하기에서 예시되는 치환기 A로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다.
X 가 시클로알킬기를 나타낼때, 이것은 탄소수 3 ∼ 10 의 시클로알킬, 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 7의 시클로알킬 일 수 있으며, 모노시클릭 또는 예를 들어 비시클릭인 폴리시클릭기일 수 있으며 폴리시클릭 기인 경우, 결합 또는 가교된 고리 탄화수소기 일 수 있다. 상기 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 보르닐, 노르보르닐 및 아다만틸기를 포함한다. 이중에서, 3 ∼ 7개의 고리 탄소 원자를 가진 모노시클릭기가 특히 바람직하고, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 가장 특히 바람직하다.
X가 아릴기를 나타낼때, 이것은 카르보시클릭 방향족기이고 6 ~ 10 개 고리탄소원자, 더욱 바람직하게는 6또는 10개의 고리탄소원자를 가질 수도 있다. 그의 예로는 페닐, 1 - 나프틸 및 2 - 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 들수 있다. 이러한 기는 비치환될 수도 있고, 또는 상기 정의되고 하기 예시된 치환기 B로 구성된 군에서 선택되는 적어도 한개의 치환기로 치환될 수도 있다. 치환된 아릴기의 바람직한 특정예는 2 - 클로로페닐, 3 - 클로로페닐, 4 - 클로로페닐, 2 - 플루오로페닐, 3 - 플루오로페닐, 4 - 플루오로페닐, 2 - 트리플루오로메틸페닐, 3 - 트리플루오로메틸페닐, 4 - 트리플루오로메틸페닐, 2 - 히드록시페닐, 3 - 히드록시페닐, 4 - 히드록시페닐, 2 - 메톡시페닐, 3 - 메톡시페닐, 4 - 메톡시헤닐, 2 - 아세톡시페닐, 3 - 아세톡시페닐, 4 - 아세톡시페닐, 2 - 메틸페닐, 3 - 메틸페닐, 4 - 메틸페닐, 2 - 에틸페닐, 3 - 에틸페닐, 4 - 에틸페닐, 2 - 프로필페닐, 3 - 프로필페닐, 4 - 프로필페닐, 2 - 이소프로필페닐, 3 - 이소프로필페닐, 4 - 이소프로필페닐, 2, 6 - 디메틸페닐, 3, 4 - 디메틸페닐, 3, 5 - 디메틸페닐 및 2, 5 - 디메틸페닐기를 포함한다.
X 가 아르알킬기를 나타낼때, 이것은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 아릴기로 치환된 탄소수1 ∼ 6의 알킬기이다. 이것은 바람직하게는 총 7 ∼ 12개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 7 ∼ 9개의 탄소원자를 가지며 ; 그의 알킬 부분은 바람직하게는 1 ∼ 6개의 탄소원자, 더욱바람직하게는 1 ∼ 3 개의 탄소원자, 가장 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소원자를 갖고 ; 아릴 부분은 바람직하게는 6 ∼ 10 개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 6 또는 10개의 탄소원자를 갖고, 가장 바람직하게는 페닐기이다. 이것은 하나 이상, 바람직하게는 1 ∼ 3개의 아릴기, 가장바람직하게는 1개의 아릴기를 가질 수도 있다. 이러한기의 예로는 벤질, 벤즈히드릴, 트리틸, α - 메틸벤질, α - 나프틸 메틸, β - 나프틸메틸, 펜에틸, 3 - 페닐프로필, 1, 1 - 디메틸벤질, 4 - 페닐부틸, 1 - 메틸 - 3 - 페닐 프로필, 5 - 페닐펜틸 및 6 - 페닐헥실기를 들수 있다. 이러한 기는 비치환될 수도 있고, 또는 상기 정의되고 하기 예시된 치환기 B로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있다. 바람직한 치환된 아릴기의 특정예는, X로 표시될 수도 있는 치환된 아릴 기에 관해서 상기 예시된 치환된 아릴기중의 어느 하나로 페닐기가 대체된 상기 비치환된 기를 포함한다.
X가 복소환기를 나타낼때, 이것은 5 또는 6개 고리원자를 함유하며, 이중에서 1 ∼ 3개는 산소원자 및/또는 황원자 및/또는 질소원자이다. 기가 1또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 이것 또는 이것들은 질소, 산소 및 황 헤테로 - 원자로부터 자유롭게 선택될 수도 있다. 기가 3개의 헤테로 원자를 함유하는 경우, 이들 중 1, 2 또는 3개가 반드시 질소원자인 것이 바람직하고, 그에 상응하여 2, 1 또는 0개는 산소 또는 황원자이어야 한다. 이것은 완전히 불포화된 복소환기 일 수도 있고, 이러한 기의 예로는 2 - 푸릴, 3 - 푸릴, 2 - 티에닐, 3 - 티에닐, 2 - 티아졸릴, 4 - 티아졸릴, 1 - 피롤릴, 2 - 피롤릴, 3 - 피리딜, 4 - 피리딜, 2 - 피리미디닐, 5 - 피리미디닐, 2 - 피라닐, 4 - 피라닐, 3 - 이속사졸릴, 5 - 이속사졸릴, 2 - 옥사졸릴 및 5 - 옥사졸릴기를 들수 있다. 대안적으로는 완전히 또는 부분적으로 포화된 기, 예를들면 2 - 테트라히드로푸릴, 3 - 테트라히드로푸릴, 2 - 테트라히드로티에닐, 3 - 테트라히드로티에닐, 1 - 피롤리디닐, 3 - 피롤리디닐, 2 - 피페라질, 피페리디노, 2 - 피페리딜, 모르폴리노, 3 - 모르폴리닐, 2 - 테트라히드로피라닐, 4 - 테트라히드로피라닐, 1, 4 - 디옥산 - 2 - 일, 1, 3 - 디옥산 - 4 - 일 또는 1, 3 - 디옥산 - 5 - 일기를 들수 있다. 이들중에서, 1 ∼ 3개의 산소원자 및/또는 황원자 및/또는 질소원자를 함유하는 5 - 및 6 - 원 불포화 복소환기가 바람직하다.
X가 알킬기 또는 알케닐기를 나타낼때, 이러한 기는 치환되거나 비치환될 수도 있고, 치환된다면, 치환기는 상기 정의된 바와 같은 치환기 A 로 구성된 군에서 선택된다. 원칙적으로, 치환가능한 위치의 수 및 가능하다면 입체 장해에 의해 강요되는 것을 제외하고는 X 로 표시되는 알킬 또는 알케닐기에 대한 치환기의 수는 제한되지 않는다. 그러나, 일반적으로, 바람직하게는 1 ∼ 4개, 더욱 바람직하게는 1또는 2개의 치환기가 있어야 한다. 이러한 치환기가 2 개 이상 존재한다면, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수도 있고, 그의 예로는 하기 기 및 원자를 들 수 있다 :
염소, 브롬, 요오드 및 불소원자와 같은 할로겐원자 ; 히드록시기 ; 메톡시 및 에톡시기와 같은 탄소수 1 ∼ 4의 알콕시기 ; 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시 및 피발로일옥시기와 같은 C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, 특히 C2∼ C5알카노일옥시기 ; 아미노기 ; 카르복시기 ; 및 보호기가 바람직하게는 하기 정의된 바와 같은 보호된 카르복시기. 카르복시기에 대한 보호기는 당 기술분야에 공지되어 있으며, 당 기술 분야의 숙련자라면 어떠한 기를 사용할 수 있을지를 결정하는데 별어려움이 없을 것이다. 단지 예증을 위하여, 이러한 기의 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t - 부톡시카르보닐기와 같은 보호된 기를 형성하기 위한 저급 알킬기(예. 탄소수 1 ∼ 4); 벤질옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 4 - 니트로벤질옥시카르보닐 및 2 - 니트로벤질옥시카르보닐기와 같은 아르알킬옥시카르보닐기를 형성하기 위한 아르알킬기(바람직하게는 X 로 표시될 수도 있는 기로서 상기 정의된 바와 같음); 알릴옥시카르보닐 및 2 - 클로로알릴옥시 카르보닐기와 같은 알케닐옥시카르보닐 또는 할로알케닐옥시카르보닐기를 형성하기 위한 저급 알케닐 및 할로알케닐기(예.탄소수 1 ∼ 4); 2, 2, 2 - 트리클로로에톡시카르보닐 및 2, 2, 2 - 트리브로모에톡시카르보닐기와 같은 할로알콕시카르보닐기를 형성하기 위한 저급 할로알킬기(예. 탄소수 1 ∼ 4); 및 2 -(트리메틸실릴)에톡시카르보닐기와 같은 실릴알콕시 카르보닐기를 형성하기 위한, 치환기가 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기 및/또는 페닐기이고 알킬기가 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 트리(치환된)실릴알킬기를 들수 있다. 본 발명의 화합물의 에스테르를 형성하기 위한 에스테르 기로서, 사용될 수도 있는 기타 보호기를 이하 기재한다. 예를 들어 치환기 A, B, C, D 및 E와 관련하여 보호된 카르복시기를 본 명세서에서 언급하는 경우, 이러한 모든 보호기가 포함된다.
이들 치환기 중에서, 가장 바람직한 것은 할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 2∼ 5 의 지방족 카르복실릭 아실옥시기, 카르복시기, 및 보호된 카르복시기를 들수 있고, 이중에서 가장 바람직한 것은 할로겐 원자 및 카르복시기이다.
X가 시클로알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 복소환기를 나타낼 때, 이러한 기는 치환되거나 비치환될 수도 있고, 치환된다면 치환기는 상기 정의된 치환기 B로 구성된 군에서 선택된다. 치환 가능한 위치의 수, 및 가능하다면 입체 장해에 의해 강요되는 것을 제외하고는, X로 표시되는 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 복소환기상의 치환기의 수는 원래 제한되지 않는다. 그러나, 일반적으로, 이들치환기는 바람직하게는 1 ∼ 4개, 더욱 바람직하게는 1또는 2개이어야 한다. 두개이상의 치환기가 존재하는 경우에, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수도 있고, 그의 예로는 하기 기 및 원자를 들수 있다 :
염소, 브롬, 요오드 및 불소원자와 같은 할로겐원자 ; 히드록시기 ; 메톡시 및 에톡시기와 같은 탄소수1 ∼ 4의 알콕시기 ; 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시 및 피발로일옥시기와 같은 C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, 특히 C2∼ C5알카노일옥시기 ; 아미노기 ; 카르복시기 ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t - 부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 4 - 니트로벤질옥시카르보닐, 2 - 니트로벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 2 - 클로로알릴옥시카르보닐, 2, 2, 2 - 트리클로로에톡시카르보닐, 2, 2, 2 - 트리브로모에톡시카르보닐 및 2 -(트리메틸실릴)에틸옥시카르보닐기와 같이, 바람직하게는 치환기 A의 보호된 기에 대해 상기 정의된 것과 같은 보호기를 갖는 보호된 카르복시기 ; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 펜틸기와 같은 C1∼ C5알킬기 ; 및 트리플루오로메틸기와 같은 할로겐 - 치환된 C1∼ C5알킬기.
이들 치환기 중에서, 할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 ∼ 4의 알콕시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, C1∼ C5알킬기 및 할로겐 - 치환된 C1∼ C5알킬기가 가장 바람직하고, 이중에서 할로겐 원자 및 할로겐 - 치환된 C1∼ C5알킬기가 가장 바람직하다.
A가 2가 포화 비고리형 탄화수소기를 나타낼때, 이것은 탄소수 1 ∼ 10, 바람직하게는 탄소수1 ∼ 5의 알킬렌기일수도 있다. 기는 직쇄 또는 측쇄기일 수도 있고, 두개의 자유원자가가 동일한 탄소 원자상에 있을 수도 있거나(이 경우에, 기는 때로는 알킬리덴기로 알려졌다), 또는 상이한 탄소 원자상에 있을 수도 있다. 이러한 기의 예로는 메틸렌, 에틸리덴, 에틸렌, 1 - 메틸에틸렌, 트리메틸렌, 1, 2 - 디메틸에틸렌, 1 - 에틸에틸렌, 1 - 메틸트리메틸렌, 2 - 메틸트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1 - 프로필에틸렌, 1 - 에틸 - 2 - 메틸에틸렌, 1 - 에틸트리메틸렌, 2 - 에틸트리메틸렌, 1, 3 - 디메틸트리메틸렌, 1 - 메틸테트라메틸렌, 2 - 메틸테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 1 - 부틸에틸렌, 1 - 메틸 - 2 - 프로필에틸렌, 1, 2 - 디에틸에틸렌, 1 - 메틸 - 1 - 프로필 - 에틸렌, 2 - 프로필트리에틸렌, 1 - 에틸 - 3 - 메틸트리메틸렌, 1 - 에틸테트라메틸렌, 2 - 에틸테트라메틸렌, 1, 3 - 디메틸테트라메틸렌, 1 - 메틸펜타메틸렌, 2 - 메틸펜타메틸렌, 3 - 메틸펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 1 - 펜틸에틸렌, 1 - 부틸 - 2 - 메틸에틸렌, 1 - 에틸 - 2 - 프로필에틸렌, 1 - 부틸트리메틸렌, 2 - 부틸트리메틸렌, 1, 3 - 디에틸트리메틸렌, 1 - 메틸 - 3 - 프로필트리메틸렌, 1 - 프로필테트라메틸렌, 2 - 프로필테트라메틸렌, 1 - 에틸 - 4 - 메틸테트라메틸렌, 3 - 에틸 - 1 - 메틸테트라메틸렌, 1 - 에틸펜타메틸렌, 3 - 에틸펜타메틸렌, 1, 3 - 디메틸펜타메틸렌, 1 - 메틸헥사메틸렌, 3 - 메틸헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 1 - 헥실에틸렌, 1 - 메틸 - 2 - 펜틸에틸렌, 1 - 부틸 - 2 - 에틸에틸렌, 1, 2 - 디프로필에틸렌, 1 - 펜틸트리메틸렌, 2 - 펜틸트리메틸렌, 1 - 부틸 - 3 - 메틸트리메틸렌, 1 - 부틸 - 2 - 메틸트리메틸렌, 1 - 에틸 - 3 - 프로필트리메틸렌, 1, 2 - 디메틸 - 3 - 프로필트리메틸렌, 1 - 부틸테트라메틸렌, 1 - 메틸 - 4 - 프로필테트라메틸렌, 1 - 프로필펜타메틸렌, 3 - 프로필펜타메틸렌, 2 - 에틸 - 4 - 메틸펜타메틸렌, 1 - 에틸헥사메틸렌, 3 - 에틸헥사메틸렌, 1, 3 - 디메틸헥사메틸렌, 1 - 메틸헵타메틸렌, 4 - 메틸헵타메틸렌, 옥타메틸렌 및 2, 6 - 디메틸옥타메틸렌을 들수 있다.
A 가 2 가 불포화 비고리형 탄화수소기를 나타낼때, 이것은 탄소수 3 ~ 10, 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 7, 가장 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 5 의 알케닐렌기일 수도 있다. 기는 직쇄 또는 측쇄기일 수도 있고, 두개의 자유원자가는 동일한 탄소 원자상에 있을수도 있고 상이한 탄소원자상에 있을 수도 있다. 이러한 기의 예로는 2 - 프로페닐렌, 2 - 메틸 - 2 - 프로페닐렌, 2 - 부테닐렌, 3 - 부테닐렌, 2 - 펜테닐렌, 4 - 펜테닐렌, 2 - 메틸 - 2 - 부테닐렌, 2 - 헥세닐렌, 2 - 헵테닐렌, 3 - 메틸 - 2 - 헥세닐렌, 3 - 에틸 - 2 - 펜테닐렌, 2 - 메틸 - 3 - 헥세닐렌, 2 - 옥테닐렌, 4 - 옥테닐렌, 3 - 메틸 - 2 - 헵테닐렌, 3, 5 - 디메틸 - 2 - 헥세닐렌, 2 - 노네닐렌, 3 - 메틸 - 2 - 옥테닐렌, 3, 5 - 디메틸 - 3 - 헵테닐렌, 2 - 데세닐렌 및 3, 7 - 디메틸 - 2 - 옥테닐렌기를 들수 있다. 대안적으로, 탄소수 5 ∼ 10, 바람직하게는 탄소수, 5 ~ 8의 알카디에닐렌기일 수도 있다. 기는 직쇄 또는 측쇄기 일 수도 있고, 두개의 자유원자가는 동일한 탄소원자상에 있을수도 있고 또는 상이한 탄소원자상에 있을수도 있다. 이러한기의 예로는, 2, 4 - 펜타디에닐렌, 2, 4 - 헥사디에닐렌, 4 - 메틸 - 2, 4 - 펜타디에닐렌, 2, 4 - 헵타디에닐렌, 2, 6 - 헵타디에닐렌, 3 - 메틸 - 2,4 - 헥사디에닐렌, 2, 6 - 옥타디에닐렌, 3 - 메틸 - 2, 6 - 헵타디에닐렌, 2 - 메틸 - 2, 4 - 헵타디에닐렌, 2, 8 - 노나디에닐렌, 3 - 메틸 - 2, 6 - 옥타디에닐렌, 2, 6 - 데카디에닐렌, 2, 9 - 데카디에닐렌 및 3, 7 - 디메틸 - 2, 6 - 옥타디에닐렌기를 들수 있다.
이것은 탄소수 3 ∼ 10, 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 5 의 알키닐렌기일 수도 있다. 기는 직쇄 또는 측쇄기일 수도 있고, 두개의 자유 원자가는 동일한 탄소원자상에 있을 수도 있고 또는 상이한 탄소원자상에 있을 수도 있다. 이러한 기의 예로는 2 - 프로피닐렌, 2 - 부티닐렌, 2 - 펜티닐렌, 2 - 헥시닐렌, 4 - 메틸 - 2 - 펜티닐렌, 2 - 헵티닐렌, 3 - 옥티닐렌 및 4 - 데시닐렌기를 들수 있다.
이들 2 가 포화 또는 불포화 비고리형 탄화수소기는 치환되거나 비치환될 수도 있고, 치환된다면 치환기는 상기 정의된 치환기 C로 구성된 군에서 선택된다. 원래, 치환 가능한 위치의 수 및 가능한 입체 장해에 의해 강요되는것을 제외하고는, 이러한 기상의 치환기의 수는 제한되지 않는다. 그러나, 일반적으로, 바람직하게는 1 ∼ 4개, 더욱바람직하게는 1 또는 2개의 이들 치환기가 있어야 한다. 이러한 치환기가 2개 이상 존재하는 경우, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수도 있고, 그의 예로는 하기 기 및 원자를 들 수 있다 :
염소, 브롬, 요오드 및 불소원자와 같은 할로겐원자 ; 히드록시기 ; 메톡시 및 에톡시기와 같은 탄소수 1 ∼ 4 의 알콕시기 ; 아릴 부분이 비치환될 수도 있고, 또는 예를 들어 치환기 A 에 관련하여 상기 예시된 바와같은 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, C1∼ C4알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 및 아미노기와 같이 서로 동일하거나 상이할 수도 있는 치환기 E 로 구성된 군에서 선택되는 1 ∼ 5 개, 바람직하게는 1 ∼ 3 개의 치환기를 가질 수도 있는 아릴 부분을 가진, 페녹시, 1 - 나프틸옥시 또는 2 - 나프틸옥시기와같은 탄소수 6 ∼ 14의 아릴옥시기 ; 이러한 기의 예로는 4 - 톨릴옥시, 4 - 히드록시페녹시, 4 - 클로로페녹시, 4 - 플루오로페녹시, 4 - 메톡시페녹시, 4 - 카르복시페녹시, 4 - 메톡시카르보닐페녹시 및 4 - 아미노페녹시기를 들수 있다.
알콕시 부분이 1 ∼ 6개의 탄소원자를 갖고, 6 ∼ 10개, 더욱 바람직하게는 6 또는 10개의 고리탄소원자를 갖는 적어도 하나의 아릴기로 치환되는 아르알킬 옥시기 ; 일반적으로 총 7 ∼ 13 개의 탄소원자를 갖고, 예컨대 벤질옥시 또는 펜에틸옥시기등과 같이 그의 아릴부분은 바람직하게는 페닐기이고 알킬 부분은 바람직하게는 C1∼ C3인 아르알킬옥시기 ; 그의 아릴 부분은 비치환될 수도 있고, 또는 예를들면 치환기 A에 관련하여 상기 예시된 바와 같은 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 및 아미노기와 같은 서로 동일하거나 상이할 수도 있는 치환기 E로 구성된 군에서 선택된 1 ∼ 5개의 치환기, 바람직하게는 1 ∼ 3개의 치환기로 치환될 수도 있으며 ; 이러한 기의 예로는 벤질옥시, 펜에틸옥시, 1 - 페닐에톡시, 4 - 메틸벤질옥시, 4 - 히드록시벤질옥시, 4 - 클로로벤질옥시, 4 - 메톡시벤질옥시, 4 - 카르복시벤질옥시, 4 - 메톡시카르보닐벤질옥시 및 4 - 아미노벤질옥시기를 들수 있다 :
아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시 및 피발로일옥시기와 같은 C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, 특히 C2∼ C5알카노일옥시기 ;
아릴 부분이 비치환될 수도 있고, 또는 예를 들어 치환기 A에 관련하여 상기 예시된 바와 같은 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 히드록시기, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기 및 아미노기와 같은 서로 동일하거나 상이할 수도 있는 치환기 E 로 구성된 군에서 선택되는 1 ~ 5개의 치환기, 바람직하게는 1 ∼ 3개의 치환기를 가질 수도 있는 아릴 부분을 가진, 치환 또는 비치환된 C7∼ C15방향족 카르복실릭 아실옥시기, 특히 벤조일옥시 및 나프토일옥시기 ; 이러한 기의 예로는 벤조일옥시, 1 - 나프토일옥시, 2 - 나프토일옥시, 4 - 메틸벤조일옥시, 2 - 히드록시벤조일옥시, 4 - 히드록시 벤조일옥시, 4 - 클로로벤조일옥시, 4 - 메톡시벤조일옥시, 4 - 카르복시벤조일옥시, 4 - 메톡시카르보닐벤조일옥시 및 4 - 아미노벤조일옥시기를 들수 있다 :
아미노기 ; 모노 - 및 디 - C1∼ C4알킬 치환된 아미노기, 여기에서 디알킬아미노기의 경우에는, 2개의 알킬기가 동일하거나 상이할 수 도있고, 예를들면 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, t - 부틸아미노, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸부틸아미노 및 디에틸아미노기이다 ;
아릴 부분이 비치환될 수도 있고, 또는 예를들어 치환기 A에 관련하여 상기 예시된 바와 같은 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 및 아미노기와 같은 서로 동일하거나 상이할 수도 있는 치환기 E로 구성된 군에서 선택되는 1 ∼ 5개의 치환기, 바람직하게는 1 ∼ 3개의 치환기를 가질 수도 있는 아릴부분을 가진, 치환 또는 비치환된 모노 - 및 디 - C6∼ C14아릴 치환된 아미노기, 특히 페닐아미노 및 나프틸아미노기 ; 이러한 기의 예로는 페닐아미노, 1 - 나프틸아미노, 2 - 나프틸아미노, 4 - 톨릴아미노, 4 - 히드록시페닐아미노, 4 - 클로로페닐아미노, 4 - 메톡시페닐아미노, 4 - 카르복시페닐아미노, 4 - 메톡시카르보닐페닐아미노 및 4 - 아미노페닐아미노기를 들수 있다 ;
아르알킬기가 6 - 10개의 고리탄소원자를 갖는 적어도 하나의 아릴기로 치환된 탄소수 1 ∼ 6의 알킬기이고, 가장 바람직하게는 아르알킬기에 총 7 ∼ 9 개의 탄소원자를 갖는 모노 - 및 디 - 아르알킬 - 치환된 아미노기 ; 특히 치환 또는 비치환된 벤질아미노 및 펜에틸아미노기, 여기에서 아릴부분은 비치환될 수도 있고 또는 예를 들어 치환기 A 에 관련하여 상기 예시된 바와같은 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기, 히드록시기, 할로겐 원자, 탄소수 1 ~ 4의 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 및 아미노기와 같은 서로 동일하거나 상이할 수도 있는 치환기 E 로 구성된 군에서 선택되는 1 ∼ 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 ∼ 3개의 치환기를 가질 수도 있으며 ; 이러한 기의 예로는 벤질아미노, 펜에틸아미노, 4 - 메틸벤질아미노, 4 - 히드록시벤질아미노, 4 - 클로로벤질아미노, 4 - 메톡시벤질아미노, 4 - 카르복시벤질아미노, 4 - 메톡시카르보닐벤질아미노 및 4 - 아미노벤질아미노기를 들수 있다 :
아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 발레르아미도, 이소발레르아미도 및 피발로일아미노기와 같은 C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실 치환된 아미노기 특히 C2∼ C5알카노일아미노기 ; C7∼ C15방향족 카르복실릭 아실 치환된 아미노기, 특히 치환되거나 비치환된 벤즈아미도 및 나프토일아미도기, 여기에서 아릴 부분은 비치환될 수도 있거나 또는 예를 들어 치환기 A에 관련하여 상기 예시된 바와같은 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, 탄소수1 ∼ 4의 알콕시기, 카르복시기, 보호된, 카르복시기, 및 아미노기와 같은 서로 동일하거나 상이할 수도 있는 치환기 E로 구성된 군에서 선택되는 1 ∼ 5개의 치환기, 바람직하게는 1 ∼ 3개의 치환기를 가질 수도 있고; 이러한 기의 예로는 벤즈아미도, 나프토일아미도, 4 - 메틸벤즈아미도, 4 - 히드록시벤즈아미도, 4 - 클로로벤즈아미도, 4 - 메톡시벤즈아미도, 4 - 카르복시벤즈아미도, 4 - 메톡시카르보닐벤즈아미도 및 4 - 아미노벤즈아미도기를 들수 있다 :
카르복시기 ; 및 그의 보호기가 바람직하게는 치환기 A의 보호된 기에 대해 상기 정의된 바와 같은 보호된 카르복시기, 예를들어 ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t - 부톡시카르보닐기 등과 같은 알콕시카르보닐 ; 벤질옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 4 - 니트로 벤질옥시카르보닐 또는 2 - 니트로 벤질옥시카르보닐기 등과 같은 아르알킬옥시카르보닐기 ; 알릴옥시카르보닐 또는 2 - 클로로알릴옥시카르보닐기 등과 같은 알케닐옥시카르보닐 또는 할로알케닐옥시카르보닐기 ; 2, 2, 2 - 트리클로로에톡시카르보닐 또는 2, 2, 2 - 트리브로모에톡시카르보닐기 등과 같은 할로알콕시카르보닐기 ; 및 2 -(트리메틸실릴)에틸옥시카르보닐기와 같은 치환 실릴알콕시카르보닐기.
이와 같은 치환기중에서 하기의 것들이 바람직하다 :
할로겐 원자 ; 히드록시기 ; 탄소수 1 ∼ 4 의 알콕시기 ; 탄소수 6 ∼ 14 의 아릴옥시기(여기에서, 아릴 부분은, 서로 동일 또는 상이해도 무방한 예컨대 C1∼ C4알킬, 히드록시, 할로젠, C1∼ C4알콕시, 카르복시, 보호된 카르복시 및 아미노와 같은 1 ∼ 3개의 치환기를 가질수 있다); C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기 ; 아미노기 ; 모노 - 및 디 - C1∼ C4알킬 치환 아미노기 ; C2∼ C5지방족 카르복실릭아실 치환 아미노기 ; C7∼ C15방향족 카르복실릭 아실 치환 아미노기(여기에서, 아릴 부분은 서로 동일 또는 상이해도 무방한, 예컨대 C1∼ C4알킬, 히드록시, 할로 겐, C1∼ C4알콕시, 카르복시, 보호된 카르복시 및 아미노와 같은 1 ∼ 3개의 치환기를 가질 수 있다); 카르복시기 ; 및 보호된 카르복시기; 보다 바람직한 것은 하기이다 :
할로겐 원자 ; 히드록시기 ; 탄소수 1 ∼ 4 의 알콕시기 ; 아미노기 ; 모노 - 또는 디 - C1∼ C4알킬 치환 아미노기 ; 및 C2∼ C5지방족 카르복실릭아실치환 아미노기 ; 및 가장 바람직한 것은 히드록시기 및 탄소수 1 ∼ 4의 알콕 시기이다.
Y 가 아릴기를 나타내는 경우, 아릴기는 탄소수 6 ∼ 14, 바람직하게는 탄소수 6 ∼ 10, 보다 바람직하게는 6 또는 10 개의 고리탄소원자를 가지는 아릴기도 무방하며 그 예는 페닐, 1 - 나프틸, 2 - 나프틸, 안트라세닐 및 페난트릴기를 포함하며 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환된다면 상기에 정의되고, 하기에서 예시되는 치환기 D로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 가진다. 이중에서, 페닐 및 나프틸기가 바람직하고, 페닐기가 가장 바람직하다.
Y 가 시클로알킬기를 나타내는 경우, 탄소수 3 ∼ 10, 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 8, 가장 바람직하게는 탄소수 5 ∼ 7 의 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예. 비시클릭 또는 트리시클릭)시클로알킬기(본 명세서에서 사용된 바와 같이, 이 용어는 테르페닐 탄화수소기를 포함한다)가 될 수 있으며, 그 예는 치환되거나 비치환되어도 무방하며, 치환된다면 상기에 정의되고 하기에서 예시되는 치환기 D로 구성되는 군에서 선택되는 적어도하나의 치환기를 가지는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 아다만틸, 피나닐, 보르닐 및 멘틸기를 포함한다.
Y 가 복소환기를 나타내는 경우, 복소환기는 1 ∼ 3 개의 산소원자 및 /또는 황원자 및/또는 질소원자를 함유하는 치환 또는 비치환되어도 무방한 간단한 5 - 또는 6 - 원 불포화 복소환기가 될 수 있다. 이 복소환기가 3개의 헤테로 - 원자를 함유하는 경우, 이 헤테로 - 원자의 1, 2 또는 3개는 질소원자이고, 대응하는 2, 1 또는 0개는 산소 또는 황원자인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 이 복소환기는 1 또는 2개의 헤테로 - 원자를 가지며 ; 여기서 하나의 헤테로 - 원자가 있는 경우, 질소, 산소, 또는 황원자도 무방하며 또는 2개의 헤테로 - 원자가 있는 경우, 이들중 하나는 질소 원자이고, 나머지는 질소, 산소 또는 황원자인 것이 바람직하다. 비치환기의 예는 2 - 푸릴, 3 - 푸릴, 2 - 티에닐, 3 - 티에닐, 2 - 티아졸릴, 4 - 티아졸릴, 1 - 피롤릴, 2 - 피롤릴, 3 - 피리딜, 4 - 피리딜, 2 - 피리미디닐, 5 - 피리미디닐, 2 - 피라닐, 4 - 피라닐, 3 - 이속사졸릴, 4 - 이속사졸릴, 5 - 이속사졸릴, 2 - 옥사졸릴 및 5 - 옥사졸릴기를 포함한다.
선택적으로, 복소환기는 1 ~ 3개의 산소원자 및/또는 황원자 및/또는 질소원자를 함유하고 치환 또는 비치환되어도 무방한 5 - 또는 6 - 원의 포화 복소환기이다. 이 기가 3개의 헤테로 - 원자를 함유하는 경우, 이들중 1, 2 또는 3개의 질소원자가 바람직하고 대응하는 2, 1 또는 0개는 산소 또는 황원자가 바람직하다. 보다 바람직하게는 이 기는 1 또는 2개의 헤테로 - 원자를 함유하며 ; 여기서, 하나의 헤테로원자가 있는 경우, 질소, 산소 또는 황원자이어도 무방하며, 또는 2개의 헤테로 - 원자가 있는 경우, 이들 중 하나는 질소원자이고 나머지는 질소, 산소 또는 황원자이거나 모두 산소원자인 것이 바람직하다. 비치환기의 예는 2 - 테트라히드로푸릴, 3 - 테트라히드로푸릴, 2 - 테트라히드로티에닐, 3 - 테트라히드로티에닐, 1 - 피롤리디닐, 3 - 피롤리디닐, 2 - 피페라질, 피페리디노, 2 - 피페리딜, 모르폴리노, 3 - 모르폴리닐, 2 - 테트라히드로피라닐, 4 - 테트라히드로피라닐, 1, 4 - 디옥산 - 2 - 일, 1,3, - 디옥산 - 4 - 일 및 1,3 - 디옥산 - 5 - 일기를 포함한다.
선택적으로, 복소환기는 1 ~ 3개의 산소원자 및/또는 황원자 및/또는 질소원자를 함유하는 5 - 또는 6 - 원 포화 복소환기가 벤젠고리와 축합된 축합 복소환기이어도 무방하다. 이와같은 고리계의 복소환 부분은 완전히 불포화되거나 부분적으로 불포화되어도 무방하며, 이 기는 치환 또는 비치환되어도 무방하다. 비치환기의 예는 2 - 벤조푸라닐, 2 - 2H - 크로메닐, 2 - 벤조티에닐, 2 - 인돌리닐, 3 - 인돌리닐, 2 - 디히드로벤조푸라닐, 2 - 크로마닐, 1, 4 - 벤조디옥산 - 2 - 일, 4 - 퀴놀릴 및 1 - 이소퀴놀릴기를 포함한다.
이와 같은 복소환기는 1 또는 2개의 산소원자 및/또는 질소원자 및/또는 황원자를 가지는 5 - 또는 6 - 원 포화, 불포화 또는 축합 복소환기가 바람직하고, 1 또는 2개의 산소원자 및/또는 질소원자 및/또는 황원자를 함유하는 5 - 또는 6 - 원 포화 또는 불포화 복소환기가 가장 적합하다. 이러한 복소환기의 어떤 것도 치환 또는 비치환되어도 무방하며, 치환된다면, 이 복소환기는 상기에 정의되고 하기에서 예시되는 치환기 D 로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖는다.
Y로서 나타내는 이와 같은 아릴, 시클로알킬 및 복소환기는 치환 또는 비치환되어도 무방하며, 치환된다면 치환기는 상기에 정의되는 치환기 D로 구성되는 군에서 선택된다. 원칙적으로, 치환 가능한 위치의 수 및 가능한 입체적 장애로서 강요되는 것을 제외하고 이러한 기에 대한 치환기의 수에 관한 제한은 없다. 그러나, 통상 1 ~ 4개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기가 있는 것이 바람직하다. 이와 같은 치환기가 2개 이상이 있는 경우, 이들 치환기는 서로 동일하거나 상이하여도 무방하고, 그 예는 하기의 기 및 원자를 포함한다 : 염소, 브롬, 요오드 및 불소 원자 등의 할로겐 원자 ; 히드록시기; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, S - 부톡시 및 t - 부톡시기 등과 같은 탄소수 1 ∼ 4 의 알콕시기 ; 페녹시, 1 - 나프틸옥시 및 2 - 나프틸옥시기 등과 같은 탄소수 6 ∼ 14의 아릴옥시기, 여기에서 아릴부분은 비치환될 수도 있거나 또는 예를 들어 치환기 A에 관련하여 상기 예시된 바와 같은 탄소수1 ∼ 4의 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 및 아미노기와 같은 서로 동일하거나 상이할 수도 있는 치환기 E로 구성된 군에선 선택되는 1 ∼ 5개의 치환기, 바람직하게는 1 ∼ 3개의 치환기를 가질 수도 있고 ; 이러한 기의 예로는 4 - 톨릴옥시, 4 - 히드록, 시페녹시, 4 - 클로로페녹시, 4 - 플루오로페녹시, 2 - 메톡시페녹시, 4 - 메톡시페녹시, 4 - 카르복시페녹시, 4 - 메톡시카르보닐페녹시 및 4 - 아미노페녹시기를 들수 있다 :
1 ~ 6 개의 탄소원자를 갖는 알콕시기가, 6 ∼ 10 개, 더욱 바람직하게는 6 또는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 아릴기로 치환되는 아르알킬옥시기 ; 바람직하게는 총 7 - 13개의 탄소원자를 갖고, 그의 아릴부분은 바람직하게는 페닐기이고 알킬부분은 바람직하게는 C1∼ C3인 아르알킬옥시기, 예컨대 벤질옥시 및 펜에틸옥시기가 바람직하며 ; 그의 아릴 부분은 비치환될 수도 있고, 또는 예를 들면 치환기 A 에 관련하여 상기 예시된 바와 같은 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 히드록시기, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 및 아미노기와 같은 서로 동일하거나 상이할 수도 있는 치환기 E 로 구성된 군에서 선택된 1 ∼ 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 ∼ 3개의 치환기로 치환될 수도 있으며 ; 이러한 아르알킬옥시기의 구체적인 예로는 벤질옥시, 펜에틸옥시, 1 - 페닐에톡시, 4 - 메틸벤질옥시, 4 - 히드록시벤질옥시, 4 - 클로로벤질옥시, 4 - 메톡시벤질옥시, 4 - 카르복시벤질옥시, 4 - 메톡시카르보닐벤질옥시 및 4 - 아미노벤질옥시기를 포함한다 ;
아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시 및 피발로일옥시기 등와 같은 C2∼ C5지방족 카르복실릭아실옥시기, 특히 C2∼ C5알카노일옥시기 ;
C7∼ C15방향족 카르복실릭 아실 옥시기, 특히 치환되거나 비치환된 벤조일옥시 및 나프토일옥시기, 여기에서 아릴부분은 비치환될 수도 있거나 또는 예를들어 치환기 A에 관련하여 상기 예시된 바와 같은 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 및 아미노기와 같은 서로 동일하거나 상이할 수도 있는 치환기 E로 구성된 군에서 선택되는 1 ∼ 5개의 치환기, 바람직하게는 1 ∼ 3개의 치환기를 가질 수도 있고 ; 이러한 기의 예로는 벤조일옥시, 1 - 나프토일옥시, 2 - 나프토일옥시, 4 - 메틸벤조일옥시, 2 - 히드록시벤조일옥시, 4 - 히드록시벤조일옥시, 4 - 클로로벤조일옥시, 4 - 메톡시벤조일옥시, 4 - 카르복시벤조일옥시, 4 - 메톡시카르보닐벤조일옥시 및 4 - 아미노벤조일옥시기를 포함한다 :
메르캅토기 ; 메틸티오 및 에틸티오기등과 같은 탄소수1 ∼ 4의 알킬티오기 ; 탄소수 6 ∼ 14의 알킬티오기, 특히 치환되거나 비치환된 페닐티오 및 나프틸티오기, 여기에서 아릴부분은 비치환될 수도 있거나 또는 예를들어 치환기 A에 관련하여 상기 예시된 바와 같은 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 및 아미노기와 같은 서로 동일하거나 상이할 수도 있는 치환기 E 로 구성된 군에서 선택되는 1 ∼ 5개의 치환기, 바람직하게는 1 ∼ 3개의 치환기를 가질 수도 있고 ; 이러한 기의 예로는 페닐티오, 1 - 나프틸티오, 2 - 나프틸티오, 4 - 톨릴티오, 4 - 히드록시페닐티오, 4 - 클로로페닐티오, 4 - 메톡시페닐티오, 4 - 카르복시페닐티오, 4 - 메톡시카르보닐페닐티오 및 4 - 아미노페닐티오기를 포함한다 :
탄소수 1 ∼ 6의 알킬티오기가 6 ∼ 10개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 6 또는 10개의 고리 탄소 원자를 가지는 적어도 하나의 아릴기로 치환되는 아르알킬티오기 ; 상기 아르알킬티오기는 총 7 ~ 13개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하고 ; 치환되거나 비치환되어도 무방한 벤질티오 및 페네틸티오기가 특히 바람직하며 ; 이와 같은 기에서, 아릴 부분은 비치환되거나, 또는 예를들어, 서로 동일하거나 상이할 수도 있는 치환기 E로 구성된 군에서 선택된 1 ~ 5 의 치환기, 바람직하게 1 ~ 3 의 치환기를 가질 수 있으며, 이러한 치환기의 예로는, 치환기 A에 관련하여 상기 예시된 바와같은 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 및 아미노기를 포함하며 ; 이와같은 아르알킬티오기의 구체예는 벤질티오, 페네틸티오, 4 - 메틸벤질티오, 4 - 히드록시벤질티오, 4 - 클로로벤질티오, 4 - 메톡시벤질티오, 4 - 카르복시벤질티오, 4 - 메톡시카르보닐벤질티오 및 4 - 아미노벤질티오기를 포함한다 ;
아미노기 ; 메틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노기 등과 같은 모노 - 및 디 - C1~ C4알킬 치환 아미노기; 모노 - 및 디 - C6~ C14알릴 치환된 아미노기, 특히 치환되거나 비치환된 페닐아미노 및 나프틸아미노기, 여기에서 아릴 부분은 비치환될 수도 있거나 또는 예를들어 치환기 A에 관련하여 상기 예시된 바와 같은 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 및 아미노기와 같은 서로 동일하거나 상이할 수도 있는 치환기 E로 구성된 군에서 선택되는 1 ~ 5개의 치환기, 바람직하게는 1 ~ 3개의 치환기를 가질 수도 있고; 이러한 기의 예로는 페닐아미노, 1 - 나프틸아미노, 2 - 나프틸아미노, 2 - 톨릴아미노, 4 - 톨릴아미노, 4 - 히드록시페닐아미노, 4 - 클로로페닐아미노, 4 - 메톡시페닐아미노, 4 - 카르복시페닐아미노, 4 - 메톡시카르보닐페닐아미노 및 4 - 아미노페닐아미노기를 포함한다 ; 아르알킬부분이 적어도 하나(바람직하게는 하나만)의 아릴 치환기로 치환되는 탄소수 1 ∼ 6의 알킬기인 모노 - 및 디 - 아르알킬 - 치환 아미노기 ; 특히 벤질아미노 및 페네틸아미노기가 바람직하며 치환되거나 비치환될 수 있고 ; 여기에서 아릴 부분은 비치환될 수도 있거나 또는 예를 들어 치환기 A에 관련하여 상기 예시된 바와 같은 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 및 아미노기와 같은 서로 동일하거나 상이할 수도 있는 치환기 E 로 구성된 군에서 선택되는 1 ∼ 5개의 치환기, 바람직하게는 1 ∼ 3개의 치환기를 가질 수도 있고 ; 이러한 아르알킬아미노기의 구체적인 예로는 벤질아미노, 페네틸아미노, 4 - 메틸벤질아미노, 4 - 히드록시벤질아미노, 4 - 클로로벤질아미노, 4 - 메톡시벤질아미노, 4 - 카르복시벤질아미노, 4 - 메톡시카르보닐벤질아미노 및 4 - 아미노벤질아미노기를 포함한다 ;
아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 발레르아미도, 이소발레르아미도 및 피발로일아미노기 등과 같은 C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실 치환 아미노기, 특히 C2∼ C5알카노일아미노기 ; C7∼ C15방향족 카르복실릭 아실 치환된 아미노기, 특히 치환되거나 비치환된 벤즈아미도 및 나프토일아미도기, 여기에서 아릴 부분은 비치환될 수도 있거나 또는 예를 들어 치환기 A에 관련하여 상기 예시된 바와 같은 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 및 아미노기와 같은 서로 동일하거나 상이할 수도 있는 치환기 E로 구성된군에서 선택되는 1 ∼ 5개의 치환기, 바람직하게는 1 ∼ 3개의 치환기를 가질 수도 있고 ; 이러한 기의 예로는 벤즈아미도, 나프토일아미도, 4 - 메틸벤즈아미도, 4 - 히드록시벤즈아미도, 4 - 클로로벤즈아미도, 4 - 메톡시벤즈아미도, 4 - 카르복시벤즈아미도, 4 - 메톡시카르보닐벤즈아미도 및 4 - 아미노벤즈아미도기를 포함한다 :
니트로기 ; 시아노기 ; 카르복시기 ; 보호기가, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t - 부톡시카르보닐기 등과 같은 알콕시카르보닐기 ; 벤질옥시카르보닐기, 디페닐메톡시카르보닐, 4 - 니트로벤질옥시카르보닐 및 2 - 니트로벤질옥시카르보닐기 등과 같은 아르알킬옥시카르보닐기 ; 알릴옥시카르보닐 및 2 - 클로로알릴옥시카르보닐기 등과 같은 알케닐옥시카르보닐 및 할로알케닐옥시카르보닐기 ; 2, 2, 2 - 트리클로로에톡시카르보닐 및 2, 2, 2 - 트리브로모에톡시카르보닐기 등과 같은 할로알콕시카르보닐기 ; 2 -(트리메틸실릴)에톡시카르보닐기 등의 치환 실릴알콕시카르보닐기와 같은 치환기 A의 보호기에 관하여 상기에 정의된 것이 바람직한 보호된 카르복시기 ; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸기 등과 같은 직쇄 또는 측쇄이어도 무방한 C1∼ C5알킬기 ; 트리플루오로메틸기와 같은 직쇄 또는 측쇄이어도 무방한 할로겐 - 치환 C1~ C5알킬기 ; 히드록시메틸 및 히드록시에틸기 등과 같은 C1∼ C5히드록시알킬기 ; 및 하나 이상, 및 바람직하게는 단지 하나의 C2~ C5지방족 카르복실릭 아실옥시 치환기를 갖는 C1~ C5알킬기 ; 알킬기의 예는 치환기 B에 관련하여 상기 예시한 것들을 포함하며, 아실옥시기의 예는 치환기 A에 관련하여 상기 예시한 것들을 포함하며 ; 이들 아실옥시알킬기의 예는 아세톡시메틸, 1 - 및 2 - 프로피오닐옥시에틸 및 5 - 부티릴옥시펜틸기를 포함한다.
이들 치환기중에서 바람직한 것은 : 할로겐 원자 ; 히드록시기 ; C1~ C4알콕시기 ; C6~ C14아릴옥시기(여기에서, 아릴부분은 비치환이거나 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기, 예컨대 C1~ C4알킬, 히드록시, 할로겐, C1~ C4알콕시, 카르복시, 보호된 카르복시 및 아미노치환기를 가질 수 있다.); C7~ C13아르알킬옥시기(여기에서, 아릴부분은 비치환이거나 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기, 예컨대 C1~ C4알킬, 히드록시, 할로겐, C1~ C4알콕시, 카르복시, 보호된 카르복시 및 아미노 치환기를 가질 수 있다); C2~ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기 ; C7~ C15방향족 카르복실릭 아실옥시기(여기에서, 아릴 부분은 비치환이거나 서로 동일하거나 상이한 1내지 3개의 치환기, 예컨대 C1∼ C4알킬, 히드록시, 할로겐, C1~ C4알콕시, 카르복시, 보호된 카르복시 및 아미노 치환기를 가질 수 있다); 메르캅토기 ; C1∼ C4알킬티오기 ; 아미노기 ; 모노 - 및 디 - C1∼ C4알킬 - 치환 아미노기 ; C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실아미노기 ; 니트로기; 시아노기 ; 카르복시기 ; 보호된 카르복시기 ; C1∼ C5알킬기; 할로겐 - 치환 C1∼ C5알킬기 ; C1∼ C5히드록시알킬기 ; 및 C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시 - 치환 C1∼ C5알킬기이다.
이들중에서, 보다 바람직한 치환기는 ; 할로겐 원자 ; 히드록시기 ; C1∼ C4알콕시기 ; C6∼ C14아릴옥시기(여기에서, 아릴 부분은 비치환이거나 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기, 예컨대 C1∼ C4알킬, 히드록시, 할로겐, C1∼ C4알콕시, 카르복시, 보호된 카르복시 및 아미노치환기를 가질 수 있다. ); C7∼ C13아르알킬옥시기(여기에서, 아릴 부분은 비치환이거나 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기, 예컨대 C1∼ C4알킬, 히드록시, 할로겐, C1∼ C4알콕시, 카르복시, 보호된 카르복시 및 아미노치환기를 가질 수 있다. ); 아미노기 ; 모노 - 및 디 - C1∼ C4알킬치환 아미노기 ; C2- C5지방족 카르복실릭 아실아미노기 ; 니트로기 ; 시아노기; 카르복시기 ; 보호된 카르복시기 ; C1∼ C5알킬기 ; C1∼ C5할로알킬기 ; C1∼ C5히드록시알킬기 ; 및 C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시 - 치환 C1∼ C5알킬기이다.
이들 모두중에서 가장 바람직한 것은 할로겐원자 ; 히드록시기 ; C1∼ C4알콕시기 ; 아미노기 ; 모노 - 및 디 - C1∼ C4알킬 - 치환 아미노기 ; C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실아미노기 ; 니트로기 ; C1∼ C5할로알킬기 ; 및 C1∼ C5히드록시알킬기이다.
본 발명의 화합물은 필수적으로 하나 이상의 카르복시기를 함유하기 때문에, 이들 화합물은 산이므로 염 및 에스테르를 형성할 수 있다. 그러한 염 및 에스테르의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단치료학적 용도를 위해서는, 약제학적으로 허용가능해야되고, 이는 당분야의 숙련자에게 공지된 바와 같이 유리산에 비하여 감소된 활성(또는 허용불가능하게 감소된 활성)또는 증가된 독성(또는 허용불가능하게 증가된 독성)을 가지지 않아야 하는 것을 의미한다. 화합물이 비 - 치료학적 용도를 위한 것일때는, 예를들면 기타 화합물 제조를 위한 중간체로서 사용될때는 이들 제한조차 적용되지 않는다.
에스테르기의 예는 하기를 포함한다 :
C1∼ C20, 보다 바람직하게는 C1∼ C10, 보다 더 바람직하게는 C1∼ C7및 가장 바람직하게는 C1∼ C5알킬기, 예컨대 X 로 표시될 수 있는 알킬기에 대해 상기 예시한 것들 및 도데실, 트리데실, 펜타데실, 옥타데실, 노나데실 및 아이코실기와 같은 당분야에 공지된 고급 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t - 부틸 및 펜틸기, 그러나 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 및 t - 부틸기 ; C3∼ C7시클로알킬기, 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기 ; 치환되거나 비치환일 수 있으며, 비록 비치환기가 바람직하나 치환된다면 상기 정의하고 예시한 치환기 D 를 1 개 이상을 가지는, 알킬 부분이 C1~ C3이고 아릴 부분이 C6∼ C14카르보시클릭 방향족기인 아르알킬기 ; 일반적으로, 총 C7∼ C9의 아르알킬기가 바람직하며 ; 아르알킬기의 예는 벤질, 페네틸, 1 - 페닐에틸, 3 - 페닐프로필, 2 - 페닐프로필, 1 - 나프틸메틸, 2 - 나프틸메틸, 2 -(1 - 나프틸)에틸, 2 -(2 - 나프틸)에틸, 벤즈히드릴(즉, 디페닐메틸), 트리페닐메틸, 비스(o - 4 트로페닐)메틸, 9 - 안트릴메틸, 2, 4, 6 - 트리메틸벤질, 4 - 브로모벤질, 2 - 니트로벤질, 4 - 니트로벤질, 3 - 니트로벤질, 4 - 메톡시벤질 및 피페로닐기이고 ; C2~ C10, 보다 바람직하게는 C3∼ C10그리고 보다 더바람직하게는 C3∼ C5알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴, 2 - 메틸알릴, 2 - 프로페닐, 이소프로페닐, 1 - 부테닐, 2 - 부테닐, 3 - 부테닐, 1 - 펜테닐, 2 - 펜테닐, 3 - 펜테닐, 4 - 펜테닐, 1 - 헥세닐, 2 - 헥세닐, 3 - 헥세닐, 4 - 헥세닐, 5 - 헥세닐, 1 - 헵테닐, 1 - 옥테닐, 1 - 노네닐 및 1 - 데세닐기, 이들 중에서 바람직하게는 비닐, 알릴, 2 - 메틸알릴, 1 - 프로페닐, 이소프로페닐 및 부테닐기, 가장 바람직하게는 알릴 및 2 - 메틸알릴기 ; C1~ C6, 바람직하게는 C1∼ C4인 할로겐화된 알킬기, 여기에서 알킬 부분은 상기 알킬기에 대해 정의하고 예시한바와 같으며, 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드인 할로겐화 알킬기, 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 2, 2, 2 - 트리클로로에틸, 2 - 할로에틸(예를 들면, 2 - 클로로에틸, 2 - 플루오로에틸, 2 - 브로모에틸 또는 2 - 요오도에틸), 2, 2 - 디브로모에틸 및 2, 2, 2 - 트리브로모에틸기 ; 치환된 실릴알킬기, 여기에서 알킬부분은 상기 정의하고 예시한 바와 같으며 실릴기는 C1∼ C6알킬기 및 비치환이거나 상기 정의하고 예시한 바와같은 치환기 D로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 갖는 페닐기로부터 선택된 3개 이하의 치환기를 갖는 치환된 실릴알킬기, 예를 들면 2 - 트리메틸실릴에틸기; 페닐기가 비치환이거나, 바람직하게는 1개 이상의 C1∼ C4알킬기 또는 아실아미노기로치환된 페닐기, 예를들면 페닐, 톨릴 및 벤즈아미도페닐기 ; 비치환이거나 상기 정의하고 예시한 1 개 이상의 치환기 D 를 가질 수 있는 펜아실기, 예를 들면 펜아실기 자체 또는 p - 브로모펜아실기 ; 고리 및 비고리 테르페닐기, 예를들면 제라닐, 네릴, 리날릴, 피틸, 멘틸(특히 m - 및 p - 메틸), 투질, 카릴, 피나닐, 보르닐, 노르카릴, 노로 피나닐, 노르보르닐, 멘테닐, 캄페닐 및 노르보르네닐기 ; 알콕시 부분이 C1∼ C6, 바람직하게는 C1∼ C4이고 자체가 하나의 비치환 알콕시기에 의해 치환될 수 있는 알콕시메틸기, 예컨대 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 메톡시에톡시메틸기 ; 아실기가 바람직하게는 알카노일기이고 보다 바람직하게는 C2~ C6알카노일기이고, 알킬부분은 C1∼ C6, 바람직하게는 C1∼ C4인 지방족 아실, 옥시알킬기, 예컨대 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1 - 피발로일옥시에틸, 1 - 아세톡시에틸, 1 - 이소부티릴옥시에틸, 1 - 피발로일옥시프로필, 2 - 메틸 - 1 - 피발로일옥시프로필, 2 - 피발로일옥시프로필, 1 - 이소부티릴옥시에틸, 1 - 이소부티릴옥시프로필, 1 - 아세톡시프로필, 1 - 아세톡시 - 2 - 메틸프로필, 1 - 프로피오닐옥시에틸, 1 - 프로피오닐옥시프로필, 2 - 아세톡시프로필 및 1 - 부티릴옥시에틸기 ; 아실기가 바람직하게는 알카노일기이고 보다 바람직하게는 C2∼ C6알카노일기이며, 시클로알킬치환기는 C3∼ C7이고, 알킬부분은 C1∼ C6, 바람직하게는 C1∼ C4인 시클로알킬 - 치환 지방족 아실옥시알킬기, 예컨대(시클로헥실아세톡시)메틸, 1 -(시클로헥실아세톡시)에틸, 1 -(시클로헥실아세톡시)프로필, 2 - 메틸 - 1 -(시클로헥실아세톡시)프로필,(시클로펜틸아세톡시)메틸, 1 -(시클로펜틸아세톡시)에틸, 1 -(시클로 펜틸아세톡시)프로필 및 2 - 메틸 - 1 -(시클로펜틸아세톡시)프로필기 ; 알콕시 부분이 C1∼ C10, 바람직하게는 C1∼ C6및 보다 바람직하게는 C1∼ C4이고, 알킬 부분은 C1∼ C6, 바람직하게는 C1∼ C4인 알콕시카르보닐옥시알킬기, 특히 1 -(알콕시카르보닐옥시)에틸기, 예컨대 1 - 메톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 에톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 프로폭시카르보닐옥시에틸, 1 - 이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1 - 부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 이소부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - S - 부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - t - 부톡시카르보닐옥시에틸, 1 -(1 - 에틸프로폭시카르보닐옥시)에틸 및 1 -(1, 1 - 디프로필부톡시카르보닐옥시)에틸기 및 알콕시 및 알킬기 모두가 C1∼ C6, 바람직하게는 C1∼ C4인 기타 알콕시카르보닐알킬기, 예컨대 2 - 메틸 - 1 -(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 2 -(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, t - 부톡시카르보닐옥시메틸, 메톡시카르보닐옥시메틸 및 에톡시카르보닐옥시 메틸기 ;
시클로알킬기가 C3∼ C10, 바람직하게는 C3∼ C7이고 모노 - 또는 폴리 - 시클릭이며 1개 이상(바람직하게는 단지 1개)의 C1∼ C4알킬기(예를들면 상기 예시한 알킬기로부터 선택된 것들)에 의해 임의적으로 치환되고 알킬 부분은 C1∼ C6보다 바람직하게는 C1∼ C4(예를 들면 상기 예시한 알킬기로부터 선택된것들)이며 가장바람직하게는 메틸,에틸 또는 프로필인 시클로알킬카르보닐옥시알킬 및 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기, 예를 들면 1 - 메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1 - 메틸시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 1 - 시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로펜카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로헵틸옥시카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로헵틸 카르보닐옥시에틸, 1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 1 - 메틸시클로펜 틸옥시카르보닐옥시메틸, 2 - 메틸 - 1 -(1 - 메틸시클로헥실카르보닐옥시)프로필, 1 -(1 - 메틸시클로헥실카르보닐옥시)프로필, 2 -(1 - 메틸시클로헥실카르보닐옥시)프로필, 1 -(시클로헥실카르보닐옥시)프로필, 2 -(시클로헥실카르보닐옥시)프로필, 2 - 메틸 - 1 -(1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 1 -(1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 2 -(1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 1 -(시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 2 -(시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 1 -(1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시)에틸, 1 -(1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 아다만틸옥시카르보닐옥시메틸, 아다만틸카르보닐옥시메틸, 1 - 아다만틸옥시카르보닐옥시에틸 및 1 - 아다만틸카르보닐옥시에틸기 ;
알콕시기가 C3∼ C10, 바람직하게는 C3- C7이고 모노 - 또는 폴리 - 시클릭인 하나의 시클로알킬 치환기를 갖는 시클로알킬알콕시카르보닐옥시알킬기, 예를 들면 시클로프로필메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로부틸 메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실메톡시카르보닐옥시메틸, 1 -(시클로프로필메톡시카르보닐옥시)에틸, 1 -(시클로부틸메톡시카르보닐옥시)에틸, 1 -(시클로펜틸메톡시카르보닐옥시)에틸 및 1 -(시클로헥실메톡시카르보닐옥시)에틸기 ; 테르페닐기가 상기 예시한 바와 같으며, 바람직하게는 고리테르페닐기인 테르페닐카르보닐옥시알킬 및 테르페닐옥시카르보닐옥시알킬기, 예를 들면 1 -(멘틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1 -(멘틸카르보닐옥시)에틸, 멘틸옥시카르보닐옥시메틸, 메틸카르보닐옥시메틸, 1 -(3 - 피나닐옥시카르보닐옥시)에틸, 1 -(3 - 피나닐카르보닐옥시)에틸, 3 - 피나닐옥시카르보닐옥시메틸 및 3 - 피나닐카르보닐옥시메틸기; (동일하거나 상이할 수 있는)각각의 알킬기가 C1∼ C6, 바람직하게는 C1∼ C4인 5 - 알킬 또는 5 - 페닐 [상기 정의하고 예시한 바와 같은 1 개 이상의 치환기 D로 치환될 수 있다](2 - 옥소 - 1, 3 - 디옥솔렌 - 4 - 일)알킬기, 예를 들면(5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1, 3 - 디옥솔렌 - 4 - 일)메틸,(5 - 페닐 - 2 - 옥소 - 1, 3 - 디옥솔렌 - 4 - 일)메틸,(5 - 이소프로필 - 2 - 옥소 - 1, 3 - 디옥솔렌 - 4 - 일)메틸,(5 - t - 부틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일)메틸 및 1 -(5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1, 3 - 디옥솔렌 - 4 - 일)에틸기 ; 및 기타기, 특히 생체내에서 쉽게 제거될 수 있는기, 예컨대 프탈리딜, 인다닐 및 2 - 옥소 - 4, 5, 6, 7 - 테트라히드로 - 1, 3 - 벤조디옥솔렌 - 4 - 일기 이들기중에서, 바람직하게는 ; 알킬 에스테르, 특히 알킬기가 C1∼ C6인것들, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 펜틸 에스테르 ; 알케닐 에스테르, 특히 알케닐기가 C3또는 C4인 것들, 예컨대 알릴 및 메탈릴 에스테르 ; 및 아르알킬기가 바람직하게는 X 에 관련하여 전술한 바와 같은 아르알킬 에스테르, 예컨대 벤질 및 페네틸에스테르. 이들중에서, 가장 바람직한 것은 메틸, 에틸, 알릴 및 벤질에스테르이다.
화학식 1의 카르복실산의 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 금속염, 아미노산염 및 아민염을 포함한다. 금속염의 예는 ; 알칼리금속염, 예컨대 나트륨 및 칼륨염 ; 알칼리토금속염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘염 ; 및 기타 금속염, 예컨대 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염 및 코발트염을 포함한다. 이들 중에서, 알칼리 금속염, 알칼리토금속염 및 알루미늄염이 바람직하고, 가장 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 알루미늄염이다. 아미노산염의 예는 염기성 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신, 히스티딘, α, γ - 디아미노부티르산 및 오르니틴과의 염을 포함한다. 아민염의 예는 t - 옥틸아민, 디벤질아민, 디시클로헥실아민, 모르폴린, D - 페닐글리신 알킬 에스테르 및 D - 글루코사민 염을 포함한다. 이들중에서, 나트륨, 칼륨 및 칼습염이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기와 같다 :
(A)하기 화학식 1 의 화합물과 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르:
R 이 수소원자, 메틸기 또는 히드록시기를 나타내고 ; X는 C1∼ C10알킬기, C3∼ C10알케닐기, C3∼ C10시클로알킬기, 페닐기, C7∼ C9아르알킬기 또는 1 또는 2개가 산소, 황 및 질소 헤테로원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 원자인 고리원자수 5 또는 6의 불포화 복소환기를 나타내고, 여기에서 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환이거나 하기 정의하는 치환기 A1으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가지며, 상기 시클로알킬, 페닐, 아르알킬 및 복소환기는 비치환되거나 또는 상기 정의한 바와 같은 치환기 B 로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가지며 ; A 는 단일결합, C1- C10알킬렌기, C3- C10알케닐렌기, C5∼ C10알카디에닐렌기 또는 C3∼ C5알키닐렌기를 나타내고, 여기에서 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알카디에닐렌 및 알키닐렌기는 비치환이거나 하기 정의하는 치환기 C1으로 구성된 군으로 부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가지며 ; Y 는 C6∼ C10아릴기, C3∼ C8시클로알킬기를 나타내고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하기 정의되는 치환기 D1으로 구성된 군으로 부터 각기 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는다 :
[치환기 A1]
할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, 아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기 ;
[치환기 C1]
할로겐원자, 히드록시, C1∼ C4알콕시기, C6∼ C14아릴옥시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, 아미노기, 각각의 알킬부의 탄소수가 1 ∼ 4 인 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환 아미노기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실아미노기, C7∼ C15방향족 카르복실릭 아실아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기, 여기에서 상기 아릴옥시 및 방향족 카르복실릭 아실아미노기의 아릴기는 비치환되었거나 하기 정의한 치환기 E1으로 구성된 군으로부터 선택된 1 ∼ 3개의 치환기를 갖는다 :
[치환기 D1]
할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기, C6∼ C14아릴옥시기, C7∼ C9아르알킬옥시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, C7∼ C15방향족 카르복실릭 아실옥시기, 메르캅토기, C1∼ C4알킬티오기, 아미노기, 각각의 알킬부의 탄소수가 1 ∼ 4 인 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환 아미노기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C1∼ C5알킬기, C1∼ C5할로알킬기, C1∼ C5히드록시알킬기 및 아실부가 C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실기이고 알킬부가 C1∼ C5인 아실옥시 알킬기, 여기에서 상기 아릴옥시, 아르알킬옥시 및 방향족 카르복실릭 아실옥시기의 아릴기는 비치환되거나 하기 정의된 치환기 E1으로 구성된 군으로부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기를 가진다.
[치환기 E1]
C1∼ C4알킬기, 히드록시, 할로겐, C1∼ C4알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기 및 아미노기.
(B)하기 화학식 1 의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 ; R 및 X 는 상기(A)에서 정의한 것과 같고 ; A 는 C1∼ C10알킬렌기, C3∼ C10알케닐렌기, C5∼ C10알카디에닐렌기 또는 C3∼ C5알키닐렌기이며 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알카디에닐렌 및 알키닐렌기는 비치환되거나 상기(A)에서 정의된 치환기 C1으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 ; Y는 1 ∼ 3개가 질소, 산소 및 황 헤테로원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자인 고리 원자수 5 또는 6의 복소환기, 또는 1 ∼ 3개가 질소, 산소 및 황 헤테로원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자이며 벤젠고리에 결합된 고리원자수 5 또는 6인 복소환기이며, 상기 복소환기는 비치환되거나 상기(A)에서 정의된 치환기 D1으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가진다.
(C)하기 화학식 1 의 화합물과 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르: R 및 X 는 상기(A)에서 정의한 바와 같고 ; A 는 C1∼ C10알킬렌기, C3∼ C10알케닐렌기, C5∼ C10알카디에닐렌기 또는 C3∼ C10알키닐렌기이며 상기 알케닐렌, 알카디에닐렌 및 알키닐렌기는 비치환되거나 상기(A)에서 정의한 치환기 C1으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 ; Y 는 수소원자이다.
본 발명의 더욱 더 바람직한 화합물은 :
(D)하기 화학식 1 의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 ; R은 수소원자, 메틸기 또는 히드록시기이고 ; X 는 C1∼ C10알킬기, C3∼ C10알케닐기 또는 C3∼ C7시클로알킬기이며, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 하기 정의된 치환기 A2로 구성된 군으로 부터 선택된 1또는 2개의 치환기를 갖고 상기 시클로알킬기는 비치환되거나 하기 정의된 치환기 B1으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가지며 ; A 는 단일 결합, C1∼ C5알킬렌기, C3∼ C5알케닐렌기 또는 C5∼ C8알카디에닐렌기이며, 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알카디에닐렌기는 비치환되거나 하기 정의된 치환기 C2로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가지고 ; Y 는 C6∼ C10아릴기 또는 C5∼ C7시클로알킬기이며, 이들은 각각 비치환되거나 하기 정의된 치환기 D2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있다 :
[치환기 A2]
할로겐원자, 히드록시기, C2- C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기 ;
[치환기 B1]
할로겐원자, 히드록시, C1∼ C4알콕시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭아실옥시기, C1∼ C5알킬기 및 C1∼ C5할로알킬기 ;
[치환기 C2]
할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기, 아미노기, 각각의 알킬부의 탄소수가 1 ∼ 4인 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환 아미노기 및 C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실아미노기 ; 및
[치환기 D2]
할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기, C6∼ C14아릴옥시기, C7∼ C9아르알킬옥시기, 아미노기, 각각의 알킬부의 탄소수가 1 ∼ 4 인 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환 아미노기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C1∼ C5알킬기, C1∼ C5할로알킬기, C1∼ C5히드록시알킬기, 및 아실부가 C2∼ C5지방족 카르복실릭아실기이고 알킬부가 C1∼ C5인 아실옥시알킬기, 여기에서 아릴옥시, 아르알킬옥시 및 방향족 카르복실릭 아실옥시기의 아릴기는 비치환되거나 상기(A)에서 정의된 치환기 E1으로 구성된 군으로부터 선택된 1 ∼ 3 개의 치환기를 갖는다.
(E)하기 화학식 1 의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 : R 및 X 는 상기(B)에 정의한 바와 같고 ; A 는 C1∼ C5알킬렌기, C3∼ C5알케닐렌기 또는 C5∼ C8알카디에닐렌기이며, 여기에서 알킬렌, 알케닐렌 및 알카디에닐렌기는 비치환되거나 상기(D)에 정의된 치환기 C2로 구성된군으로부터 각기 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가지며 ; Y 는 1 또는 2 개가 질소 및 산소 혜테로 원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자인 고리원자수 5 또는 6 을 갖는 복소환기, 또는 1 또는 2개가 질소 및 산소 헤테로원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자인 고리 원자수 5 또는 6을 가지며 벤젠 고리에 결합된 복소환기이며, 상기 복소환기는 비치환되거나 상기(D)에 정의된 치환기 D2로 구성된 군으로부터 각기 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는다.
(F)하기 화학식 1 의 화합물과 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르 : R 및 X 는 상기(D)에서 정의한 바와 같고 ; A 는 C1∼ C10알킬렌기, C3∼ C10알케닐렌기 또는 C5∼ C10알카디에닐렌기이며 상기 알케닐렌 및 알카디에닐렌기는 비치환되거나 상기(D)에서 정의된 치환기 C2로 구성된 군으로부터 각기 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가지고 ; Y 는 수소원자를 나타낸다.
상술한 본 발명의 화합물가운데, 더욱 더 바람직한 화합물은 ;
(G)하기 화학식 1 의 화합물과 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르; R 이 수소원자를 나타내고 ; X는 C1∼ C7알킬기, C3∼ C5알케닐기 또는 C3∼ C7시클로알킬기이며, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 하기 정의된 치환기 A3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가지고 상기 시클로알킬기는 비치환되거나 하기 정의된 치환기 B2로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가지며 ; A는 단일결합, C1∼ C5알킬렌기 또는 C3∼ C5알케닐렌기이며, 이들은 각각 비치환되거나 하기 정의된 치환기 C3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있다 ;
Y는 C6∼ C10의 아릴기 또는 C5∼ C7의 시클로알킬기를 나타내고, 이들은 각기 비치환되거나 하기 정의되는 치환기 D3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는다 :
[치환기 A3]
할로겐원자 및 카르복시기 ;
[치환기 B2]
할로겐원자 및 C1∼ C5할로알킬기 ;
[치환기 C3]
히드록시기 및 C1∼ C4알콕시기 ;
[치환기 D3]
할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기, 아미노기, 각각의 알킬부의 탄소수가 1 ∼ 4 인 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환 아미노기, C2~ C5지방족 카르복실릭 아실아미노기, 니트로기, C1∼ C5알킬기, C1∼ C5할로알킬기 및 C1∼ C5히드록시알킬기 ;
(H)하기 화학식 1 의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르; R 및 X 는 상기(G)에 정의된 바와 같고 ; A는 C1∼ C5알킬렌기 또는 C3∼ C5알케닐렌기이며, 이들은 각기 비치환되거나 상기(G)에 정의된 치환기 C3로 구성된 군으로부터 각기 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있고 ; Y 는 1 또는 2 개가 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 원자인 고리 원자수 5 또는 6의 복소환기이며 이는 비치환되거나 상기(G)에 정의된 치환기 D3로 구성된 군으로부터 각기 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있다 :
(I)하기 화학식 1 의 화합물과 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르 : R 및 X는 상기(G)에 정의한 바와 같고 ; A는 C1- C10알킬렌기, C3∼ C7알케닐렌기 또는 C5~ C8알카디에닐렌기이며, 이들은 각각 비치환되거나 상기(G)에 정의된 치환기 C3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있고 ; Y 는 수소원자이다.
더욱 더 바람직한 것은 :
(J)하기 화학식 1 의 화합물과 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르 : R은 수소원자이고 ; X는 C1∼ C7알킬기이고 ; A 는 C1∼ C5알킬렌기이며 ; Y는 C6∼ C10아릴기 또는 C5∼ C7시클로알킬기이며, 이들은 비치환되거나 하기 정의된 치환기 D4로 구성된 군으로부터 선택된 1또는 2개의 치환기에 의해 치환된다 ;
[치환기 D4]
할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기 및 C1∼ C5알킬기.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 ;
(K)하기 화학식 1 의 화합물과 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르 ; R 이 수소원자이고 ; X 가 C1∼ C7알킬기이고 ; A 는 C1∼ C5알킬렌기이며 ; Y 는 비치환되거나 하기 정의된 치환기 D5로 구성된 군으로 부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환된 C6∼ C10아릴기이다 :
[치환기 D5]
할로겐원자 및 C1∼ C4알콕시기.
(L)하기 화학식 1 의 화합물과 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르;
R, X 및 A 는 상기(K)에서 정의한 바와 같고 : Y 는 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 ∼ 6의 복소환기를 나타내며, 이것은 탄소수 1 ∼ 5의 알킬기로 이루어진 군으로부터 각기 선택된 1 또는 2의 치환기를 갖거나 비치환될 수 있다.
(M)하기 화학식 1 의 화합물과 그의 약제학적 허용 가능한 염 및 에스테르 : R 및 X 는 상기(K)에서 정의한 바와 같고 ; A 는 탄소수 1 ~ 10 의 알킬렌기를 나타내며 ; Y는 수소원자를 나타낸다.
본 발명의 구체적인 화합물의 예로는 R, X, Y및 A가 하기 표 1에선 정의된 화학식 1의 화합물이다. 적절하다면, 이후에 본 발명의 화합물을 하기 표에 수를 부가하여 명시한다.
상술한 화합물중에서, 바람직한 화합물 번호는 1, 6, 17, 18, 39, 45, 47, 54, 60, 61, 122, 123, 124, 126, 128, 129, 132, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141 및 142 이고 ; 더 바람직한 화합물 번호는 1, 39, 54, 126, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141 및 142 이다
가장 바람직한 구체적인 화합물은
본 발명의 화합물은 수개의 부제 탄소원자를 함유하거나 함유할 수 있으며, 그것들은 각종 광학 이성질체를 생성시킨다. 또한, 옥심 부분(=NO -A - Y)의 존재로 본 발명의 모든 화합물인 화학식 1 유리산과 그의 염 및 에스테르 모두는 신(syn) 및 안티(anti)입체이성질체가 존재한다. 이들 이성질체 모두를 본 명세서에서는 단일 평면 식으로 나타냈지만, 각각의 분리된 이성질체 및 그들의 혼합물 모두를 본 발명으로 생각하여야한다. 화합물이 입체 특이적 합성 기술로 제조된다면, 각각의 이성질체를 제조할 수 있다. 그렇지 않으면, 보통은 이성질체의 혼합물이 수득될 수 있다. 이경우, 상기 이성질체의 혼합물을 사용하거나 또는 각각의 이성질체를 공지의 분리기술로 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이러한 형태의 제법에서 당해 공지기술인 각종 방법으로 제조할 수 있다.
[식중, X, Y, R 및 A 는 상기 정의한 바와 같고, Ra는 에스테르기에 관해서 상기에서 정의하고 예시한 바와 같이, 알킬, 알케닐 또는 아르알킬기를 나타낸다.]
예를들어, 상기 화학식 2의 화합물을 산화하여 상기 화학식 3 의 화합물을 수득하고, 필요하다면, 상기 화학식 3의 화합물을 탈-에스테르화하여 화학식 1의 화합물을 수득하고, 필요하다면 화학식 3 또는 화학식 1 의 상기 화합물을 에스테르 또는 염으로 전환하여 제조할 수 있다.
더 상세히 본 발명의 화합물 제조를 위해 제안한 방법을 하기 반응 도식에서 설명한다 :
상기 식에서, X, Y, R, Ra및 A는 상기에 정의한 바와 같다.
상기 반응 도식에서 출발 물질로서 사용된 화학식 4 의 화합물은 공지되어 있으며, 유럽 특허 공보 제 314 435호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고 그 기재 내용은 본 명세서 중에 참고적으로 포함되어 있거나, 또는 하기에 자세히 기술하였다.
반응 도식 중의 단계 1 에서 모두 공지의 반응인 화학식 4 의 화합물의 락톤 고리에 고리 - 열림 가수분해 반응을 행한 후, 생성물을 에스테르화하여 화학식 2 의 화합물을 수득한다.
락톤 고리 열림 반응은 동몰량 이상, 바람직하게는 동몰량보다 많은 알칼리, 예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리 금속수산화물과 접촉시킴으로써 수행된다. 반응은 일반적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에 수행한다. 관련된 반응이나 시약에 역영향을 미치지 않고 시약을 적어도 어느정도까지 용해할 수 있는 한 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 물 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 에틸렌글리콜과같은 알콜; 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 또는 하나 이상의 상기 유기 용매와 물과의 혼합물이 있다.
반응은 광범위한 온도에서 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로 0 ∼ 100℃, 더욱 바람직하게는 약 실온에서 수행하는 것이 편리함을 알아내었다. 반응에 필교한 시간도 여러가지 인자, 특히 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 성질에 따라 매우 광범위할 수 있다. 그러나, 반응이 상기한 바람직한 조건하에서 수행되는 한, 일반적으로 3 ∼ 48 시간, 더욱 바람직하게는 5 ∼ 24 시간이면 충분하다.
에스테르화 단계는 반응 혼합물로 부터 용매를 제거한 후, 생성된 카르복실산의 금속염을 목적하는 기 Ra, 예를들면 알킬 할라이드, 알케닐 할라이드 또는 아르알킬 할라이드에 적당한 활성 에스테르화제와 접촉시킴으로써 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 역영향을 미치지 않고 시약을 적어도 어느정도까지 용해시킬 수 있는 한 사용된 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 아미드, 특히 디메틸포름아미드와 같은 포름아미드 화합물 ; 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 디메틸술폭시드와 같은 디알킬술폭시드 ; 및 아세톤과 같은 케톤이 있다. 이와는 달리, 생성된 카르복실산의 금속염을 수성 용매 중에 용해시키고 무기산(예를 들면, 염산)의 첨가에 의해 유리 카르복실산으로 전환시킨 후, 카르복실산을 에테르성 용액의 형태로 사용하는 겄이 바람직한 디아조알칸과 접촉시킬 수 있다.
단계2에서, 단계1에 기재된 바와같이 수득된 화학식2의 화합물을 화학식3의 본 발명에 상응하는 에스테르화합물로 전환시킨다. 반응은 화학식3의 화합물을 통상적인방법에 의해 산화제와 접촉시킴으로써 수행될 수 있다. 적당한 산화제의 예로는 N - 브로모아세트아미드, N - 클로로숙신이미드 또는 N - 브로모프탈이미드와 같은 유기 활성 할로겐 화합물 ; 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 결합한 디메틸술폭시드, 옥살릴 클로라이드와 결합한 디메틸 술폭시드, 무수 트리플루오로 아세트산과 결합한 디메틸 술폭시드, 피리딘 및 무수 황산과 결합한 디메틸 술폭시드, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 크로메이트 또는 셀라이트(상표명)필터 보조제와 결합한 탄산은과 같은 산화계가 있다.
디시클로헥실 카르보디이미드와 결합한 디메틸 술폭시드가 사용될때, 인산 또는 트리플루오로아세트산과같은 산촉매도 바람직하게 사용된다. 옥살릴 클로라이드와 결합한 디메틸술폭시드, 무수 트리플루오로아세트산과 결합한 디메틸 술폭시드 또는 피리딘 및 무수 황산과 결합한 디메틸 술폭시드를 사용할 때, 반응은 3차 알킬아민(예 :트리에틸아민)과 같은 염기성 촉매하에 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 일반적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에 수행한다. 관련된 반응 또는 시약에 역영향을 미치지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없으며, 바람직한 용매는 사용되는 산화계의 성질에 따라 다르다. 예를 들면, 유기활성 할로겐 화합물이 사용되는 경우, 적당한 용매의 예는 수성 알콜(예 ; t - 부탄올), 수성 케톤(예 ; 아세톤)또는 수성아민(예 ; 피리딘)과 같은 수성 유기 용매이다. 디시클로헥실카르보디이미드와 결합한 디메틸 술폭시드, 옥살릴 클로라이드와 결합한 디메틸술폭시드, 무수 트리플루오로아세트산과 결합한 디메틸술폭시드, 피리딘 및 무수 황산과 결합한 디메틸술폭시드, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트 또는 셀라이트와 결합한 탄산은을 사용하는 경우, 적당한 용매는 예를 들어 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드 ; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 및 할로겐화 탄화수소 특히 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소가 있다.
반응은 광범위한 범위의 온도에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않으나, 바람직한 온도는 사용된 산화제의 성질에 따라 다를 것이다. 일반적으로, 옥살릴 클로라이드와 결합한 디메틸 술폭시드 또는 무수트리플루오로아세트산과 결합하는 디메틸술폭시드를 사용하는 경우, - 78 ∼ 40℃, 더욱 바람직하게는 - 50℃ ∼ 약 실온에서 반응을 수행하는 것이 편리하며 ; 셀라이트와 결합한 탄산은을 사용하는 경우, 적당한 온도는 0 ∼ 100℃, 더욱 바람직하게는 실온 ∼ 100℃이며 ; 그 외의 산화제를 사용하는 경우, 적당한 온도는 0 ∼ 50℃, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 30℃임을 알아내었다. 반응에 필요한 시간도 여러가지 인자, 특히 반응 온도와 사용된 시약 및 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기한 바람직한 조건하에서 수행된다면, 일반적으로 10 분 ∼ 12 시간이면 충분할 것이다.
반응 종결 후, 통상적인 방법에 의해 목적하는 화합물을 반응 혼합물로부터 수집할 수 있다. 적당한 회수 방법의 한 예로는 목적하는 화합물을 추출하기 위해 반응 혼합물에 물과 혼화되지 않는 유기 용매를 가한 후 ; 유기층을 물로 세척하고 용매를 증류제거하여 목적하는 화합물을 수득하는 것으로 구성되어 있다. 필요하다면, 목적하는 화합물을 재결정, 재침전 또는 각종 크로마토그래피법, 특히 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 더욱 정제할 수 있다.
단계 3은 임의의 단계로서, 일반화학식 1의 카르복실산 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
카르복실산을 수득하는 반응은, 화학식 4의 락톤 화합물을 가수분해하는 상기에 기재한 단계 1과 유사한 방법으로 화학식 3 의 에스테르 화합물을 처리함으로써 수행된다. 예를 들면, 반응은 화학식 3의 에스테르 화합물을 동몰량 이상, 바람직하게는 동몰량보다 많은 알칼리, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 화합물과 접촉함으로써 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 역영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있는 한 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 물 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 에틸렌 글리콜과 같은 알콜 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 또는 하나 이상의 상기 유기 용매와 물과의 혼합물이 있다.
반응은 광범위한 온도에서 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로 0 ∼ 100℃, 더욱 바람직하게는 약 실온에서 수행하는 것이 편리함을 알아내었다. 반응에 필요한 시간도 여러가지 인자, 특히 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기한 바람직한 조건하에서 수행된다면, 일반적으로 3 ∼ 48 시간, 더욱 바람직하게는 5 ∼ 24 시간이면 충분하다.
반응을 종결한 후, 무기산(예 ; 염산)을 첨가함으로써 반응 용액을 산성으로 한다. 이어서, 물과 혼화되지 않는 유기 용매를 첨가함으로써 유리 카르복실산을 추출할 수 있다. 이어서, 추출물을 물로 세척하고 용매를 제거함으로써 추출물로부터 목적하는 카르복실산을 수득한다. 필요하다면, 재결정, 재침전 또는 여러가지 크로마토그래피법, 특히 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 목적하는 카르복실산을 더욱 정제할 수 있다.
또는, 화학식 1 의 카르복실산은 불활성 용매 중에서 팔라듐 착물의 존재하에 Ra가 알케닐기를 나타내는 화학식 3의 에스테르 화합물을 프로톤 도너와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 현재 공지된 것이며 사용되는 시약은 이러한 종류의 공지의 반응에 사용되는 것일 수 있다. 예를 들면, 사용될 수 있는 적당한 팔라듐 착물은 0가의 팔라듐이 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 또는 트리에틸 포스피트와 같은 유기 인 화합물과 배위되어 있는 착물이며, 바람직한 것은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
적당한 프로톤 도너의 예로는 포름산, 아세트산 또는 벤조산과 같은 유기 카르복실산 ; 페놀 또는 크레졸과 같은 페놀 ; 및 디에틸 말로네이트 또는 에틸 아세토아세테이트와 같은 활성 메틸렌 화합물이 있다. 이들 중에서, 유기 카르복실산이 바람직하다.
반응은 일반적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 역영향을 미치지 않고 적어도 어느정도까지 시약을 용해시킬 수 있는 한 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 헥산 또는 벤젠과 같이 지방족 및 방향족탄화수소를 포함한 탄화수소 ; 할로겐화 탄화수소 특히 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 할로겐화지방족 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 메탄올, 에탄올 또는 t - 부탄올과 같은 알콜; 아세톤 또는 메틸에틸 케톤과 같은 케톤 ; 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드가 있다. 이들 중에서, 에테르가 바람직하다. 상기 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응은 산소의 부재하에, 예를 들면 질소 기류하에 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 광범위한 온도에서 수행할수 있으며 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로 0 ∼ 40℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 여러가지 인자, 특히 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응을 상기한 바람직한 조건하에서 수행하는 한, 일반적으로 30분 ∼ 24 시간이면 충분하다. 반응은 교반하에 또는 반응 혼합물을 정치시킴으로써 수행하는 것이 바람직하다.
반응을 종결한 후, 각 반응에서 수득된 목적하는 화합물은 통상적인 방법에 의해 반응혼합물로부터 회수할 수 있다. 적당한 회수방법의 한 예는 반응 용액을 냉각하고 여과에 의해 수득된 결정을 분리하거나 ; 또는, 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고, 물을 가한 후, 혼합물을 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 추출하거나; 또는 물을 가하고 수성층을 산성화한 후 혼합물을 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 추출한다. 생성된 화합물은 필요하다면, 재결정, 재침전 또는 각종의 크로마토그래피법, 특히 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제할 수 있다.
또한, 화학식 1 의 카르복실산은 수소의 존재하에 Ra가 아르알킬기를 나타내는 화학식 3의 에스테르 화합물의 촉매적 환원에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 수소의 압력은 1 ∼ 5 기압이 바람직하다.
사용될 수 있는 적당한 촉매의 예로는 팔라듐/탄소, 산화백금 및 라니니켈이 있으며, 이들중에서 팔라듐/탄소가 바람직하다.
반응은 일반적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 역영향을 미치지 않고 시약을 적어도 어느정도까지 용해할 수 있는 한 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 및 예를들어 수성 포름산 또는 수성 아세트산등과 같은 수성 유기 카르복실산인 수성 유기 용매가 있다. 이들 중에서, 수성 유기산 또는 알콜이 사용되는것이 바람직하다. 반응은 광범위한 온도에서 수행할수 있으며, 정확한 반응온도는 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로, 0 ∼ 50℃, 더욱 바람직하게는 약 실온 0 ∼ 40℃에서 반응을 행하는 것이 편리함을 알아내었다. 반응에 필요한 시간도 여러가지 인자, 특히 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기한 바람직한 조건하에서 수행되는 한, 일반적으로 1 ∼ 6시간이면 충분하다.
반응을 종결한 후, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거할 수 있으며, 이어서 용매를 예를들어, 증류에 의해 제거함으로써 목적하는 화합물을 수득할 수 있다. 필요하다면, 생성된 화합물을 재결정, 재침전 또는 각종의 크로마토그래피법, 특히 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 더 정제할 수 있다.
화학식 1 의 카르복실산의 금속염은 물 또는 수성 알콜, 수성 아세톤 또는 수성 디옥산과 같은 적당한 수성 유기 용매중에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 탄산나트륨과 같이 염을 제조하는 금속수산화물 또는 금속의 탄산염과 카르복실산을 접촉시킴으로써 제조할 수 있다. 금속화합물의 양은 중요하지 않으나, 카르복실산의 낭비를 최소로 하기 위하여 카르복실산에 대하여 동몰량 또는 그보다 많은 양으로 사용하는 것이 좋다. 일반적으로는, 카르복실산 1 몰당 1 ∼ 1.5 몰의 금속 수산화물 또는 금속 탄산염을 사용하는 것이 바람직하다.
반응을 종결한 후, 목적하는 화합물은 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로부터 수득할 수 있다. 예를들면, 목적하는 화합물은 감압하에 용매를 증류제거한 후 혼합물을 동결 건조시켜 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 생성된 화합물은 필요하다면, 재결정, 재침전 또는 각종의 크로마토그래피법, 륵히 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 더 정제할 수 있다.
상기한 바와 같이, 상기의 반응 도식에서 출발 물질로서 사용되는 화학식 4의 화합물은 공지된 것으로 일본 특허 공개출원 소화 58 - 55443 호(유럽 특허 공고 제 76601 호) 및 일본 특허 공개 출원 평성 2 - 255 호(유럽 특허 공고 제 314 435호)에 기재되어 있으며 이들 특허에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 4의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 출발 물질 ML - 236B, MB - 530B, M-4 및 M - 4' 도 또한 일본 특허 공개 출원 소화 58 - 55443호 및 일본 특허 공개 출원 평성 2 - 255호에 기재되어 있으나, 하기한 미생물을 배양함으로써 수득될 수도 있다.
ML - 236B 를 생성할 수 있는 미생물의 균주예는 페니실리움 속에 속하는 페니실리움 시트리눔 톰(Penicillium citrinum Thom)SANK 13380 으로 일본의 도오꾜에 위치한 국제 상공부의 통상 산업성 공업기술원 미생물 공업기술 연구소에 부다페스트 조약하에 기탁번호 FERM BP - 4129 로 1992년 12월 22일에 기탁되었다. 균주 SANK 13380 의 세균학적 성질은 하기와 같다 :
차페크 이스트 자기분해물 한천(Czapek yeast autolysate agar, CYA)배지상의 군체는 25℃에서 7일동안 증식 후 직경이 1.8cm 이였다. 표면 색은 백색(1A1)내지담황색(2A4)이었고 표면은 백색의 양털모양의 기생균사로 덮여 있었다. 후면은 백색(1A1)내지 담황색(2A4)이였고 방사상의 주름이 관찰되었다. 삼출물이나 가용성 안료는 발견되지 않았다.
맥아 추출물 한천(MEA)배지상의 군체는 직경이 1.3cm 이였다(25℃ 에서 7 일동안 증식 후). 표면은 담황색(2A3)이고 표면외관은 벨벳모양에서 가루모양으로 변하였다. 후면은 갈색성 오렌지색(7C7)으로 채색되었다.
25% w/v글리세롤 질산염 한천(G25N)배지상의 군체는 직경이 1.6cm이였다(25℃ 에서 7일동안 증식 후). 표면색은 백색(1Al)내지 황색성 백색(1A2)범위이였으며 표면은 양털모양의 균사로 덮어있었다. 후면은 담황색(2A3)으로 채색되었다.
이들 배지중의 어떤 것에도 5℃ 또는 37℃ 에서 증식이 관찰되지 않았다.
코니디오포르의 표면은 평탄하며 이중환생체이다. 메툴(Metulae)은 약간 소포성이 있는 9 - 15 × 3 - 4㎛크기의 원통형이다. 피알리데는 8 - 10 × 3 - 4㎛크기의 단지 형태이다. 코니디아는 2.5 내지 4㎛ 직경의 구형이며 표면은 약간 거친 평탄면이다.
이들 성질들을 공지된 종들의 것들과 비교할 경우, 이 균주의 성질들은 문헌(J. I. Pitt in The genus Penicillium and its telemorpholic states, Eupenicillium and Talaromyces, p634, Academic Press(1979))에 기술된 페니실리움 시트리눔 톰(Penicillim citrinum Thom)의 성질들과 일치함을 알았다. 따라서, 이러한 균주는 페니실리움 시트리눔 톰으로 확인되었다.
색조의 설명은 입문서(guidelines of A. Kornerup and H. H. Wansher in Methuen Handbook of Colour, 3rd Ed.(1978)Published by Eyre Methuen(London))에 따른다.
SANK 13380, 또는 ML - 236B을 생산할 수 있는 특정한 다른 균주는 계대배양되거나 생물공학적으로 교체되거나 변경되어 다른 특성을 갖는 유기체를 생성시킬 수 있다는 것이 이해될 것이다. 유일한 요구조건은 얻어지는 유기체가 원하는 화합물을 생산할 수 있으면 족하다. 변화는 예를 들면 자외선 조사, 고주파, 조사 및 화학적 돌연변이 유발요인에 의하여 유발되어 자연적으로나 인공적으로 발생할 수 있다.
이러한 교체 및 변경은 어떤 원하는 형태를 얻을 수 있거나, 예를 들면 배양조건과 같은 고려사항에 좌우될 것이다. 균주는 배양에 의하여 변경될 수 있으며 높은 성장과 같은 특성을 나타내거나 더 낮은/높은 온도에서 성장하도록 선택될 수 있다.
생물공학적 변경은 일반적으로 의도적일 것이며, 가끔 내균성 또는 감수성 또는 이들의 조합 같은 선택할 수 있는 특성을 도입하여 순도를 유지할 수 있거나, 배양물, 특히 종자배양물의 정제를 허용할 수 있도록 한다.
유전조작에 의하면 도입되어질 수 있는 다른 특성은 페니실리움 spp.에 허용될 수 있는 것이다. 예를 들면, 내성을 부여하는 플라스미드가 혼입되어질 수 있거나, 자연적으로 발생하는 플라스미드가 제거될 수 있다. 유리한 플라스미드는 옥소트로피를 부여하는 것들을 포함한다. 플라스미드는 적당한 공급원으로부터 얻어질 수 있거나, 자연적으로 발생하는 페니실리움 플라스미드를 단리하여 원하는 유전자 또는 다른 공급원으로부터 얻어진 유전자들을 삽입하는 조작이 가능할 수 있다. 천연적인 플라스미드도 바람직하다고 고려될 수 있는 특정한 다른 방법으로 변경될 수 있다.
이러한 변경된 균주는, 이 균주가 ML - 236B를 생산할 수만 있다면, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있으며, 생산여부는 간단하고 통상적인 실험에 의하여 용이하게 확인될 수 있다.
적당한 미생물의 배양물로 부터 ML - 236B 를 얻기 위하여, 미생물은 적당한 배지에서 발효되어야만 한다. 이러한 배지는 당해분야에서 일반적으로 알려져 있으며, 종종 다른 발효 생성물의 생산에서 통상적으로 사용되는 형태일 것이다.
전형적으로, 배지는 연관된 미생물에 의하여 흡수될 수 있는 탄소원, 질소원 및 하나 이상의 무기염의 배합물을 함유할 필요가 있다. 배지의 최소한 요구조건은 미생물의 성장에 필수적인 성분들을 함유하는 것일 것이다.
적당한 탄소원은 미생물에 의하여 흡수될 수 있는 탄소 - 함유물질을 포함하며, 예를 들면 탄수화물, 예컨대 글루코스, 푸룩토스, 말토스, 락토스, 슈크로스, 전분, 만니톨, 덱스트린, 글리세린, 진한 맥아 시럽, 당밀, 블랙스트랩 당밀, 귀리분말, 호밀분말, 옥수수 전분, 감자, 옥수수 분말, 콩분말 또는 맥아 추출물 ; 유지류, 예컨대 두유, 면실유, 올리브유, 간유 또는 라드유 ; 유기산, 예컨대 시트르산, 소듐 아스코르베이트, 말산, 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산 또는 글루콘산 ; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 또는 t - 부탄올 ; 및 아미노산, 예컨대 글루탐산이 있다. 이들 물질들은 단독으로 사용될 수도 있고 둘 이상의 이들 물질의 혼합물이 사용될 수 있다. 일반적인 양은 배지의 양의 약 1내지 10% w/v범위일 수 있지만, 이 양은 원하는 결과에 따라 변할 수 있다.
적당한 질소원은 미생물에 의하여 흡수될 수 있는 질소 함유 물질을 포함하며, 예를들면 단백질을 함유하는 물질 또는 질소원을 용이하게 흡수할 수 있는 다른물질을 포함한다. 질소원의 대표적인 예로는 거친 콩가루, 밀기울, 밀배종, 거친 땅콩가루, 거친 면실가루, 면실유, 콩 단백질 단리물, 카스아미노산, 카제인 가수분해물, 페르마민, 거친 생선가루, 옥수수 함침액, 펩톤, 곡물추출물, 이스트, 이스트자기분해물, 이스트추출물, 맥아추출물 및 요소와 같은 천연 공급원으로부터 추출될 수 있는 동물 및 식물로부터의 유기질소원 ; 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타민, 시스틴 또는 알라닌 ; 암모늄염, 예컨대 황산 암모늄, 질산 암모늄, 염화 암모늄 또는 인산암모늄 ; 및 무기 질소 화합물, 에컨대 질산나트륨, 또는 질산 칼륨이 있다. 탄소원의 경우처럼, 이들은 단독으로나 배합물로서 사용될 수 있다. 적당한 양은 일반적으로 배지의 양의 약 0.2 내지 6% w/v범위이다.
영양이 되는 적당한 무기염은 염의 주요 구성 성분 뿐만 아니라 미량원소를 제공하는 것들이다. 바람직하게는, 염들은 흡수가능한 형태로서 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 암모늄, 칼슘, 인산염, 황산염, 염화물 또는 탄산염, 바람직하게는 몰리브덴, 붕소, 구리, 코발트, 망간 및 철과 같은 미량금속을 제공하여야만 한다. 적합한 화합물의 예로는 염화나트륨, 염화망간, 염화코발트, 염화 칼름, 염화 칼슘, 탄산칼습, 황산 알루미늄 칼륨, 황산 망간, 황산 제 2구리, 황산코발트, 황산아연, 황산 제 1철, 황산마그네슘, 인산 일칼륨, 인산이칼륨, 인산이나트륨, 또는 몰리브덴산 암모늄이 있다. 또한, 미생물의 증식 및 ML - 236B의 형성을 촉진시키는데 필요한 다른 첨가물도 적당한 배합물로서 사용될 수 있다.
배지로부터 미생물에 의하여 흡수될 수 있는 황 화합물의 첨가는 종종 목적 화합물의 생산성을 높일 수 있다. 적합한 황 화합물로는 황산염, 예컨대 황산아연, 황산 제 1철, 황산 제 2구리 또는 황산암모늄 ; 티오황산염, 예컨대 티오황산암모늄 ; 및 아황산염, 예컨대 아황산 암모늄을 포함하는 무기황 화합물 ; 또는 시스테인, 시스틴, 또는 L - 티아졸린 - 4 - 카르복실산과 같은 황 - 함유 아미노산 ; 황산 제 1 철 또는 황산 제 2 구리와 같은 중금속 황산염 화합물 ; 비타민 B1또는 바이오틴과 같은 비타민 ; 및 티아민과 같은 세균 증식 촉진 인자를 포함하는 유기황 화합물을 포함한다.
거품억제제, 예컨대 실리콘유, 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 식물성유, 또는 적당한 계면활성제가 배지에 첨가될 수 있다. 이러한 첨가는 미생물이 배양액에서 발효되면 특히 적당할 것이다.
ML - 236B 의 생산을 위하여 사용될 경우, 페니실리움 시트리눔 톰 SANK 13380의 배양을 위한 배양 액(또는 배지)의 pH는 pH 5.0내지 8.0범위, 더욱 바람직하게는 pH 6.0 내지 7.0 범위로 유지되어야만 하지만, 유일한 요구조건은 pH가 미생물의 증식을 방해하지 않아야하거나, 비가역적으로 최종생성물의 품질에 역효과를 주지 말아야 한다.
페니실리움 시트리늄 톰 SANK 13380 는 일반적으로 15 ℃ 내지 35 ℃ 의 범위 온도에서 성장하며 22℃내지 30℃에서 잘 성장한다. 이 범위를 벗어나는 다른 온도도 당해분야에서 잘 알려진 바와 같이, 더 낮거나 높은 온도에서 성장할 수 있는 균주를 개발할 경우에 또는 다른 특별한 목적을 위하여 적용될 수 있다. ML - 236B의 생산을 위하여, 바람직한 온도는 22℃ 내지 26℃, 더욱 바람직하게는 약 24℃ 이다.
ML - 236B의 제조용으로 사용되는 배양기술에 대해서는 특정하지 않으며, 세균증식을 위하여 보통 사용되는 배양방법이 여기서도 동일하게 사용될 수 있다. 그러나, ML - 236B는 호기성 배양에 의하여 이상적으로 얻어지며, 적합한 호기성 배양기술, 예컨대 고형 배양법, 교반 배양법, 정지배양법, 진탕배양법, 또는 통기 - 교반 배양법이 사용될 수 있다.
배양을 소규모로 수행할 경우에는, 20내지 30℃, 바람직하게는 약 24℃ 에서 수일 동안 발효시킨 진탕 배양이 일반적으로 바람직하다.
발효적 배양을 시작하기 위하여, 바람직한 기술은, 에컨대 바람직하게는 배풀(수류조절벽)이 제공된 삼각플라스크에서 한단계 또는 두단계에서 제조된 초기 접종물을 사용한다. 탄소원 및 질소원은 배양물용 배합물에 사용될 수 있다. 종자 플라스크를 적당한 기간동안, 일반적으로는 2 내지 7일동안, 또는 충분한 증식이 관찰될때까지, 바람직하게는 3 내지 5일 동안 적당한 온도, 예를 들면 22 내지 26℃, 더욱 바람직하게는 약 24℃ 에서, 항온 인큐베이터에서 진탕시킨다. 이어서 얻어진 종자 배양액을 사용하여 두번째 종자 배양액 또는 생성 배양액에 접종시킬 수 있다. 두번째 접종을 행할 경우, 이것도 유사한 방법으로 수행될 수 있으며, 생성 배지에 접종하기 위하여 부분적으로 사용된다. 종자배양액에 접종시킨 플라스크를 적당한 온도에서, 예를 들면 24℃ 에서 적당한 기간 동안, 예를 들면 2 내지 7일동안, 또는 최대 생산성이 얻어질때까지 진탕시킨다. 접종이 완결되면, 플라스크 내의 내용물은 원심분리 또는 여과에 의하여 수거될 수 있다.
배양을 대규모로 수행할 경우에, 적당한 통기성 - 교반 발효기내에서의 배양이 바람직할 것이다. 이 과정에서, 영양이 있는 배지가 발효기내에서 제조될 수 있다. 배지를 우선 적당한 고온에서, 예를들면 약 120℃에서 무균화한 후, 이를 냉각하고 무균화된 배지상에 이미 증식시킨 접종물로 접종시킨다. 배양은 20 내지 26℃의 온도에서, 바람직하게는 22 내지 24℃에서 교반하고 통기하면서 수행하는것이 바람직하다. 이러한 과정은 다량의 화합물을 얻기 위하여 적합하다.
시간의 경과에 따라 배양에 의하여 생성된 ML - 236B의 양은 예를 들면 샘플링하고 고성능 액체 크로마토그라피로 ML - 236B의 양을 평가하여 검색될 수 있다. ML - 236B 는 락톤 및 히드록시 형태 모두로 존재할 수 있으며, 보통 이들 형태의 혼합물로서 생성될 것이다. 동시에 각 형태의 양을 결정할 수도 있다. 일반적으로, 생성된 ML - 236B의 양은 72시간 내지 300시간 범위의 기간 후 최대치에 도달한다.
배양에 의하여 생성된 ML - 236B는 배양 여액 및 세균 세포내 양쪽에 존재한다. ML - 236B는 히드록시 - 산 형태이거나 락톤 형태로 존재할 수 있고 이들 각각은 서로 다른 형태로 변할 수 있다. 또한, 히드록시 - 산 형태는 상응하는 염을 형성할 수 있으며, 이것이 안정할 것이다.
따라서, ML - 236B 는 다른 성질과 함께 이러한 성질을 이용하여, 예를 들면 다음과 같이 직접적으로 추출하거나 수거될 수 있다.
[방법 1]
배지에 있는 세균 세포 및 다른 고형물질은 규조토와 같은 필터 보조제를 사용하여 여과되거나 원심분리되어 상청액과 세균세포로 분리된다.
(1)상청액
상청액에 존재하는 ML - 236B 분자의 락톤 형태중의 락톤고리는 알칼리상태(바람직하게는 pH 12이상에서)하에 가수분해되므로써 이는 개환되고 ML - 236B의 모든 것이 히드록시 - 산염 형태로 전환된다. 이어서 이 염은 세심한 산성화에 의하여 상응하는 유리 히드록시 - 산으로 전환된다. 이어서 ML - 236B 는 수불용성 유기 용매, 예를 들면 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 걀은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르와 같은 에테르 ; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르로 추출하여 유리히드록시 - 산으로서 이 혼합물로부터 얻어진다. 이들 용매들 중 하나 또는 둘 이상의 혼합물이 사용될 수 있다.
(2)세균 세포
세균 세포는 수용성 유기용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 ; 아세톤과 같은 케톤; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피롤리돈, N - 메틸피롤리디논 또는 헥사메틸포스포르 트리아미드와 같은 아미드와 혼합되어 있다. 얻어진 혼합물중의 세균세포의 최종 농도는 50 내지 90%가 바람직하다. 얻어진 혼합물은 상술한 상청액의 경우와 동일한 방법으로 바람직하게 처리되어 유리 히드록시산을 얻는다.
[방법 2]
배지를 알칼리 상태(바람직하게는 pH 12 이상)하에 가열하거나 실온에서 처리하여 세포를 파괴한다음, 가수분해하여 분자내의 락톤고리를 개환시킨다. 이때, ML - 236B모두는 이의 히드록시 - 산 염 형태로 전환된다. 방법1의 상청액에 대하여 상술한 바와 유사한 처리로 염형태가 이에 상응하는 유리 히드록시산 형태로 전환된 후 유리 히드록시산 형태의 ML - 236B 가 얻어진다.
얻어지는 유리 히드록시산 형태는 알칼리 금속염기 수용액중의 염, 예를들면 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물의 형태로 용해될 수 있다. 더우기, 유리 히드록시산 형태는 쉽게 얻어질 수 있으며 가장 안정한 염으로 전환될 수 있다.
다른방법으로는, 얻어진 유리 히드록시산 형태를 가열하여 탈수화하거나 유기 용매중에서 폐환하여 그의 락톤 형태로 전환시킬 수 있다.
이로써 얻어진 유리 히드록시산, 히드록시산염 및 락톤 형태의 단리 및 정제는 유기 화합물의 단리 및 정제용으로 보통 사용되는 통상적인 수단에 의하여 수행될 수 있다. 이러한 방법의 예로는 합성 흡착제를 사용하는 방법, 예컨대 캐리어, 세파덱스 LH - 20(Pharmacia제품의 상품명), 암베르라이트 XAD - 11(Rohm and Haas 제품의 상품명)또는 다이아이온 HP - 20(Mitsubishi Chem. Ind. 제품의 상품명)을 사용한 분배 크로마토그라피를 포함한다. 다른 방법으로는, 이것은 실리카겔 또는 알킬화실리카겔을 사용한 정상 또는 역상 컬럼 크로마토그라피(바람직하게는 고성능 액체크로마토그라피)를 사용하여 단리되고 정제된 다음, 적당한 용매로 용리되어질 수 있다.
락톤 형태는 또한 실리카겔, 알루미나 또는 플로리실(마그네슘 - 실리카겔 형태의 캐리어에 대한 상표명)과 같은 캐리어를 사용한 흡착 컬럼 크로마토그라피로 정제될 수 있다.
용리제로서 사용될 수 있는 용매의 예로는 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르 ; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠 ; 에스테르, 예컨대 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트 ; 및 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 포함한다.
또는, 흡착제를 사용하는 컬럼에 추출액을 통과시켜 불순물을 제거하거나 ; 또는 상기와 같은 컬럼상에 유리 히드록시산 형태를 흡착시킨 다음 수성 메탄올, 수성 에탄올, 수성 부탄올 또는 수성 이소프로판올과 같은 수성 알콜, 또는 수성 아세톤과 같은 수성 케톤으로 용리함에 의해 상기 화합물을 수득할 수 있다. 사용되는 적절한 흡착제로는 활성 탄소, 또는 Amberlite XASD - 2, XAD - 2(Rohm Haas 사 제품의 상표명)또는 Diaion HP - 10, HP - 20, CHP - 20, HP - 50(미쓰비시 가가꾸 가부시끼가이샤 제품의 상표명)과 같은 흡착 수지를 포함한다.
유리 히드록시산 및 히드록시산의 염을 통상적인 방법에 의해 각각 다른 화합물로 전환시키고, 임의의 바람직한 형태로 정제할 수 있다.
또한, 하기 문헌에 기재된 방법에 의해 ML - 236B 를 화학적으로 제조할 수 있다.
MB - 530B 를 제조할 수 있는 미생물은 예를 들어 모나스쿠스 속에 속하는 모나스쿠스 루버 반 티에그헴(Monascus ruber van Tieghem)SANK 15679를 포함한다. 이 균주는 부다페스트조약의 조건하에서 일본 도오꾜에 위치한 국제 상공부의 통상 산업성 공업 기술원 생명과학 기술 연구소(이전에 통상 산업성 공업 기술원 미생물 공업 기술 연구소로서 알려짐)에 기탁 번호 ; FREM BP - 4246, 기탁일 ; 1993 년 3 월 24 일로 기탁되어 있다. 모나스쿠스 루버 티에그헴 SANM 15679 는 이미 영국 특허 제 2046737 호에서 모나스쿠스 루버 1005 로 기재되고 FERM BP - 682로 국제 기탁되어 있으므로 2 번 국제 기탁되어 있다. 그의 균학적 성질 및 배양 방법은 상기 영국 특허에 기재된 것과 동일하다.
ML - 236B의 위치 6에서 효소 입체 특이적 수산화 반응에 의해 M - 4 및 M - 4' 를 수득할 수 있다. 수산화 반응에 의해 ML - 236B 를 M - 4 로 전환시킬 수 있는 미생물의 예로는 아미콜라타 속에 속하는 아미콜라타 오토트로피카(Amycolate autotrophica)SANK 62981 이다. 이 균주는 부다페스트 조약의 조건하에서 국제상공부의 일본국 통상산업성 공업 기술원 미생물 공업 기술 연구소에 기탁번호 ; FERM BP - 4105, 기탁일 ; 1992 년 12 월 8 일로 국제 기탁되어 있다.
수산화 반응에 의해 ML - 236B 를 M - 4' 로 전환시킬 수 있는 미생물의 예는 신세팔라스트룸 속에 속하는 신세팔라스트룸 니그리칸스 부일레민(Syncephalastrum nigricans Vuillemin)SANK 42372 이다. 이 균주는 부다페스트 조약의 조건하에서 일본국 통상 산업성 공업기술원 미생물 공업 기술 연구소에 기탁번호 ; FERM BP - 4106, 기탁일 ; 1992 년 12 월 8 일로 국제 기탁되어 있다.
이 균주의 균학적 성질은 하기와 같다.
[아미콜라타 오토트로피카 SANK 62981의 균학적 성질]
셔링 및 고틀리엡 [International Journal of Systematic Bacteriology 16, 313 ∼ 340(1968)] 및 에스. 에이. 웍스만(The Actinomycetes)의 방법에 따라, 이 균주를 14 일 내내 관측하였다.
(1)형태학적 특성
(2)분류를 위한 다양한 종류의 배지상의 특성
이 균주는 시험한 모든 배지에서 잘 증식한다. 균주 SANK 62981 은 증식하면서 갈백색에서 담황 오렌지색을 보인다. 배양이 진행되면서, 갈색 빛 보라색 반점이 관측된다.
이스트 추출물 - 맥아 추출 한천 배지 이외의 배지상에서 담갈회색 기중균사의 삽입이 관측된다.
가용성 색소의 형성은 관측되지 않는다
표 2 에서, G, AM, R 및 SP 는 각각 증식성(growth), 기중 균사(aerial mycelium), 역전(reverse) 및 가용성 색소(soluble pigment)를 의미한다.
상기 표 2 에서 색조는 니혼 시끼사이 겐뀨죠에 의해 발행된 [표준 색표]에 기재된 컬러 팁 숫자에 따라 표시하였다.
(3)생리학적 특성
(4)각종 탄소원의 동화능
프리드함 - 고틀리엡 한천 배지(ISP 9)를 사용하여 탄소원의 동화능을 조사하고 28℃에서 14일 동안 배양후 판단하였다.
(5)세포내 성분
비. 베커 등 [Applied Microbiology, 12, 236,(1965)] 및 엠. 피. 레체발리에 등 [The Actinomycetales by H. Prauser, p 311(1970)] 의 방법에 따라, 이 균주 세포의 산 가수분해물을 종이 크로마토그래피로 분석하였다. 세포벽에는 메소 - 2, 6 - 디아미노피멜르산이 관측되었고, 아라비노오스 및 갈락토오스가 세균 세포의 당 성분으로 나타났고, 이로 부터 세균 성분들이 IV - A형임을 확인하였다.
미콜산은 관측되지 않았다.
이 결과로부터, 균주 SANK 62981은 아미콜라타 오토트로피카 종에 속하는 것으로 결정되었다.
그러나, SANK 62981 은 증식 후 아메티스틴 색조를 보이고, 따라서 아미콜라타 오토트로피카의 아종일 수 있다.
이 균주는 부다페스트 조약의 조건하에서 일본 국제 상공부의 통상 산업성 공업 기술원 미생물 공업 기술 연구소에 기탁 번호 ; FERM BP - 4105 로 기탁되어 있다.
이 균주는 국제 스트렙토마이세스 프로젝트의 기준 ; [베르제이의 세균학의 결정 지침서, 제 8 판] ; 에스. 에이. 웍스만의 [(The Actinomycetes, Vol. 2] ; 및 최근의 액티노마이세테스에 관한 보고서에 따라 확인하였다. 지금까지는 아미콜라타 속을 노카르디아 속의 일부로 분류하여 왔다. 그러나, 세균 세포 성분의 차이점 때문에 아미콜라타는 이제 노카르디아 와는 독립적인 속으로 간주되어 각각 새로운 속을 형성한다 [International Journal of Systematic Bacteriology, 36, 29(1986)].
[신세팔라스트룸 니그리칸스 부일레민 SANK 42372의 균학적 성질]
무성 균사는 매우 잘 발육하고 급속히 성장한다. 균사로부터 수직으로 직립한 포자낭병은 반근 및 불균칙 분지를 갖는 담갈색이고 격벽을 형성한다. 측생 분지는 때때로 급속히 굴곡된다.
주축 및 측생분지의 상단에서 소포가 형성된다. 소포는 약간의 구형 또는 계란, 때로는 타원형이고, 주축 상단에 형성된 것은 직경이 28 ㎛ 내지 50 ㎛이고, 측생 분지의 상단에 형성된 것은 직경이 15 ㎛내지 25 ㎛이다.
전 표면상에 많은 분절포자낭이 형성된다. 포자낭병은 단일 막대형 또는 손가락 모양이고, 주로 일렬에 5 내지 10 개의 포자가 형성된다.
포자는 대부분 직경이 3.5 ㎛내지 6.5 ㎛인 평활표면의 단세포형 및 약간 구형내지 계란형이고 무색이다.
접합 포자는 관측되지 않는다.
공지 균주의 특성과 이 균주의 특성을 비교해보면, 이 균주의 특성은 게이쓰께 스바끼 및 순이찌 우다가와, 고단사가 저술한 An Illustrated Book of Fungi ; p 303 ∼ 304(1978)에 기재된 신세팔라스트룸 니그리칸스 부일레민과 잘 일치한다.
이 균주는 일본국 국제 상공부의 통상 산업성 공업 기술원 미생물 공업 기술 연구소에 부다페스트 조약의 조건하에 기탁 번호 FERM BP - 4106 으로 기탁되어 있다.
이 미생물은 이 미생물에 의해 동화될 수 있는 영양 물질을 함유하는 배지상에, 전환 미생물의 성장에 적절한 배양 조건하에 전환 미생물을 배양한 다음, 하기 임의의 방법에 따라 처리하여, 예를 들어 ML - 236B의 6 - 위치에 히드록시기를 도입하는데 사용될 수 있다.
[방법 1]
전환 미생물의 배양중간단계에서, 출발화합물, 예를들어 ML - 236B를 배지에 가하고, 후속 배양동안 미생물과 접촉시킨다.
[방법 2]
전환 미생물을 배양하고 수집한다. 이어서, 수득한 세포를 출발 화합물과 접촉시킨다.
[방법 3]
전환 미생물의 세포로 부터 활성 효소를 함유하는 무세포 추출물을 제조하고, 무세포 추출액을 출발 화합물과 접촉시킨다.
전환 미생물에 의해 동화가능한 영양물질을 함유하는 배지의 예, 일반적인 배양 방법, 전환 미생물의 증식에 적절한 배지의 pH, 전환 미생물의 증식에 적절한 배지의 온도 및 단리 및 정제 조건은 ML - 236B의 제조에 관해 상기 기재한 것과 모두 동일하다.
상기 언급된 균주, 또는 유사한 활성을 가진 임의의 다른 균주는 계대배양(Sub - culture)또는 생물공학적으로 변화 또는 변형시켜 다른 특성을 가진 생물체를 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 유일한 요건은 생성된 생물체가 필요한 화합물을 제조할 수 있어야 한다는 것이다. 또는 유도에 의해 자연적으로, 또는 인공적으로 변화가 생길 수도 있다.
상기 변화 및 변형은 임의의 바람직한 형태를 취하거나, 또는 예를 들어 배양 조건과 같은 고려 사항에 대해 귀결되는 형태일 수 있다. 균주는 배양에 의해 변형될 수 있고 향상된 증식성 또는 저온/고온에서의 증식성과 같은 특성을 나타내도록 선택할 수 있다.
생물공학적 변형은 일반적으로 의도적이고, 순도를 유지하거나 또는 배양물, 특히 종 배양물의 정제를 위해 때때로 니세균성 또는 감수성, 또는 이들의 조합 같은 선택적 특성을 도입할 수도 있다.
유전 조작에 의해 도입될 수 있는 다른 특성은 상기 균주의 종내에 허용가능한 임의의 것이다. 예를 들어, 내성을 코딩하는 플라스미드를 접종시키거나, 또는 자연적으로 자연으로 존재하는 플라스미드를 제거할 수도 있다. 유리한 플라스미드로는 영양요구성을 부여하는 것을 포함한다. 적절한 원료로부터 플라스미드를 수득하거나, 또는 자연적으로 존재하는 플라스미드를 단리하고 다른 출처로부터 원하는 유전자(들)를 삽입하여 공학 처리할 수도 있다. 또한, 천연 플라스미드는 바람직하다고 고려될 수 있는 임의의 다른 방법으로 변형시킬 수 있다.
상기 임의의 변형 균주는 단순하고 일상적인 실험으로 쉽게 확인할 수 있는 요구활성을 가질수 있다면, 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
[생물학적 활성]
본 발명의 화합물은 혈청 콜레스테롤 수준을 감소시키는 현저한 능력을 가진다. 특히, 이 화합물은 콜레스테롤 생합성의 속도 제한효소인 3 - 히드록시 - 3 - 메틸글루타릴 - CoA환원효소(HMG - CoA)을 HMG - CoA와 경쟁함으로써 억제하여, 실험 동물로부터 분리한 효소계 또는 배양세포계 내의 콜레스테롤 생합성을 억제한다. 이것은 본 발명의 화합물이 사람 또는 다른 동물의 치료에 사용되는 경우 강력한 혈청 콜레스테롤 억제 효과를 보임을 시사한다. 본 발명의 화합물의 억제 활성의 측정은 몇가지 개선점을 갖는 디. 제이. 샤피로 등의 공지 방법 [Analytical Biochemistry Vol. 31, pp. 383 390(1969)] 의 변형인 쿠로다 등의 방법 [Biochimica et Biophysica Acta Vol. 486, pp. 70 ∼ 81(1977)] 을 사용하여 행하였다.
결과를 표 3 에 나타낸다.
표3에서, 본 발명의 화합물 모두는 그의 직접 비교가능한 히드록시 균등물 보다 양호한 활성을 가지며, 화합물 4* 및 5* 각각의 5 - 위치의 히드록시기의 산화 반응으로 수득한 화합물 6*및 7*에서, 활성은 원래의 히드록시 화합물보다 매우 낮다. 한편, 본 발명의 옥타히드로나프탈렌 - 치환된 옥심 유도체내의 5 - 옥소 화합물에서, 활성은 원래의 히드록시 화합물보다 높다.
본 발명의 화합물은 콜레스테롤 합성을 저해하여 혈액내의 지질 수준을 감소시키는 역할을 한다. 따라서, 이 화합물은 혈중지방 감소제 또는 소동 맥경화 예방약으로서 치료에 이용될 수 있다.
이 화합물은 경구적으로 또는 비경구적으로, 예를 들어 캡슐, 정제, 주사제, 또는 다른 통상의 투여형태로 투여될 수 있다. 상기 화합물의 투여량은 환자의 연령, 상태 및 체중뿐만아니라 증상의 특성 및 심각성에 따라 다르지만, 일반적으로 성인 환자에 대해서 하루 0.5mg내지 500mg을 일회 투여 또는 분할 투여로, 바람직하기로는 분할 투여, 즉 하루 2내지 4회투여로 투여할 것을 제안한다. 그러나, 필요하다면 이 범위 이상의 양을 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이러한 유형의 활성을 가진 화합물에 대해 잘 알려진 것과 같은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 혼합한 통상적인 약제학적 제제로 투여함이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 제조예를 나타내는 하기 실시예로 본 발명을 더 설명한다. 연속하는 제조예는 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 특정 출발 물질의 제조예를 설명한다.
2ml 의 무수 톨루엔에 182 ㎕(1.3 mmole)의 트리플루오로아세트산 무수물을 용해하고, 수득한 용액을 - 78℃ 까지 냉각한다. 그후 121 ㎕(1.71 nmole)의 디메틸 술폭시드가 용해된 1ml의 무수 톨루엔을 5분간에 걸쳐 냉각된 용액에 질소 대기하에서 적가한다. 적가 완료후, 혼합 용액을 3분간 교반하고, 그후 500mg(0.86 nmole)의 알릴 7 - [5 - 벤질옥시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3, 5 - 디히드록시헵타노에이트(제조예 1 에서 기재된 바와같이 제조)가 용해된 3ml의 무수 톨루엔을 15분간에 걸쳐 적가한다. 용액은 - 78℃ 에서 15분간 교반한 후, 0.6ml(4.3 mmole)의 트리에틸아민을 5분간에 걸쳐 적가한다. 수득한 반응 혼합물을 -78℃ 에서 20분간 교반하고 0℃에서 40분간 더 교반한다. 이후에, 10% w/v시트르산 수용액50ml을 반응혼합물에 가하고, 혼합물은 실온에서 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물은 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 이어서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압 증발로 농축한다. 수득한 오일 잔류물은 용리액으로 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1 부피 혼합물을 사용한 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 183mg(수율48%)의 표제 화합물을 수득한다. 이 때, 166mg의 미반응된 출발 물질도 또한 회수한다.
3.3ml 의 무수 테트라히드로푸란에 239mg(0.4 mmole)의 알릴 7 - [5 - 벤질옥시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵타노에이트(실시예 la 에서 기재한 바와 같이 제조)를 용해하고, 20.7mg(0.02 mmole)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 21.5mg(0.08 mmole)의 트리페닐포스핀 및 31 μl(0.82 mmole)의 포름산을 용액에 가하고, 수득한 혼합물은 질소 대기하 18시간동안 교반한다. 교반후, 반응 혼합물은 감압 증발로 농축하고, 잔류물은 50% v/v아세토니트릴 수용액에 용해한다. 용액은 SEP - PAK C - 18 Cartridge(Waters Co. 제품의 상표명)을 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득한 에틸 아세테이트 추출물은 무수 황산 마그네슘상에서 건조, 여과 및 감압 증발로 농축한다. 수득한 오일상 잔류물을 0.001 M 의 트리에틸아민을 함유하는 수성 인산 및 아세토니트릴의 1 : 1 부피 혼합물로 이루어진 완충액(pH 3.0)을 용리액으로 사용한 역상 로바르 컬럼(Lobar Column, RP-18, Size B, Merck)으로 정제하여 106mg(수율 48%)의 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
디옥산 및 물의 1 : 1부피 혼합물 2ml 에 103mg의 7 - [5 - 벤질옥시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵탄산(실시예 1b에서 기재한 바와 같이 제조)를 용해한다. 그후 1.8ml의 0.1 N 수산화 나트륨 수용액을 0℃에서 5분간에 걸쳐 용액에 적가한후, 용액은 실온에서 1시간 교반한다. 교반후, 용액을 동결 건조하여, 습윤에 민감한 무색 분말로서 107mg 의 표제 화합물을 수득한다.
1.33g 의 알릴 7 - [5 -(푸란 - 2 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3, 5 - 디히드록시헵타노에이트(제조예 2 에서 기재된 바와 같이 제조)를 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 1a에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여 599mg의 표제 화합물을 수득한다.
490mg 의 알릴 7 - [5 -(푸란 - 2 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵타노에이트(실시예 2a 에서 기재된 바와 같이 제조)을 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 1b 에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여, 표제 화합물 329mg을 수득한다.
10.6g 의 알릴 7 - [5 -(1, 3 - 디옥산 - 5 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3, 5 - 디히드록시헵타노에이트(제조예 3 에서 기재된 바와 같이 제조)를 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 1a에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여 4.3g의 표제 화합물을 수득한다.
4.9g 의 알릴 7 - [5 -(1, 3 - 디옥산 - 5 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵타노에이트(실시예 3a 에서 기재된 바와 같이 제조)을 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 1b 에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여, 표제 화합물 3.1g을 수득한다.
670mg의 알릴 7 - [5 -(2 - 에톡시벤질옥시이미노)- 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3, 5 - 디히드록시헵타노에이트(제조예 4 에서 기재된 바와 같이 제조)를 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 la에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여 205mg의 표제 화합물을 수득한다.
191mg의 알릴 7 - [5 -(2 - 에톡시벤질옥시이미노)- 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵타노에이트(실시예 4a 에서 기재된 바와 같이 제조)을 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 1b 에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여, 표제 화합물 164mg을 수득한다.
960mg의 알릴 7 - [5 -(2 - 클로로벤질옥시이미노)- 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3, 5 - 디히드록시헵타노에이트(제조예 5 에서 기재된 바와 같이 제조)를 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 la에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여 334mg의 표제 화합물을 수득한다.
289mg 의 알릴 7 - [5 -(2 - 클로로벤질옥시이미노)- 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵타노에이트(실시예 5a 에서 기재된 바와 같이 제조)을 사용한다는 것만제외하고, 실시예 1b에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여, 표제 화합물 209mg을 수득한다.
1.32g 의 알릴 7 - [5 -(2, 6 - 디클로로벤질옥시이미노)- 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3, 5 - 디히드록시헵타노에이트(제조예 6 에서 기재된 바와 같이 제조)를 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 la에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여 481mg의 표제 화합물을 수득한다.
465mg 의 알릴 7 - [5 -(2, 6 - 클로로벤질옥시이미노)- 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵타노에이트(실시예 6a 에서 기재된 바와 같이 제조)을 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 Ib 에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여, 표제 화합물 339mg을 수득한다.
727mg의 알릴 7 - [5 -(3 - 메틸이속사졸 - 5 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3, 5 - 디히드록시헵타노에이트(제조예 7 에서 기재된 바와 같이 제조)를 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 la 에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여 298mg의 표제 화합물을 수득한다.
285mg 의 알릴 7 - [5 -(3 - 메틸이속사졸 - 5 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵타노에이트(실시예 7a 에서 기재된 바와 같이 제조)을 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 1b에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여, 표제 화합물 148mg을 수득한다.
1.27g 의 알릴 7 - [5 -(2 - 티에닐)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3, 5 - 디히드록시헵타노에이트(제조예 8 에서 기재된 바와같이 제조)를 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 la에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여 450mg의 표제 화합물을 수득한다.
355mg 의 알릴 7 - [5 -(2 - 티에닐)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵타노에이트(실시예 8a 에서 기재된 바와 같이 제조)을 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 1b에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여, 표제 화합물 311mg을 수득한다.
630mg 의 알릴 7 - [5 -(이속사졸 - 4 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3, 5 - 디히드록시헵타노에이트(제조예 9 에서 기재된 바와 같이 제조)를 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 la에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여 208mg의 표제 화합물을 수득한다.
196mg 의 알릴 7 - [5 -(이속사졸 - 4 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵타노에이트(실시예 9a 에서 기재된 바와 같이 제조)을 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 1b 에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여, 표제 화합물 171mg을 수득한다.
디옥산 및 물의 1 : 1부피 혼합물 2.5ml에 151mg의 7 - [5 -(이속사졸 - 4 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵탄산(실시예 9b에서 기재한 바와 같이 제조)를 용해한다. 그후 2.7ml의 0.1 N 수산화 나트륨 수용액을 0℃에서 5분간에 걸쳐 용액에 적가한 후, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한다. 교반후, 용액을 동결 건조하여, 습윤에 민감한 무색 분말로서 153mg의 표제 화합물을 수득한다.
843mg 의 알릴 7 - [5 -(5 - 메틸이속사졸 - 3 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3, 5 - 디히드록시헵타노에이트(제조예 10 에서 기재된 바와 같이 제조)를 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 la 에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여 310mg의 표제 화합물을 수득한다.
290mg 의 알릴 7 - [5 -(5 - 메틸이속사졸 - 3 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵타노에이트(실시예 10a 에서 기재된 바와 같이 제조)을 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 1b에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여, 표제 화합물 201mg을 수득한다.
243mg 의 알릴 7 - [5 -(3, 5 - 디메틸이속사졸 - 4 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3, 5 - 디히드록시헵타노에이트(제조예 11 에서 기재된 바와 같이 제조)를 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 la 에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여 95mg의 표제 화합물을 수득한다.
218mg 의 알릴 7 - [5 -(3, 5 - 디메틸이속사졸 - 4 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵타노에이트(실시예 11a에서 기재된 바와 같이 제조)을 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 1b에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여, 표제 화합물 155mg을 수득한다.
디옥산 및 물의 1 : 1 부피 혼합물 2.7ml 에 139mg의 7 - [5 -(3,5 - 리메틸이속사졸 - 4 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵탄산(실시예 11b에서 기재한 바와 같이 제조)를 용해한다. 그후 2.35ml 의 0.1 N 수산화 나트륨 수용액을 0℃ 에서 5 분간에 걸쳐 용액에 적가한후, 용액은 실온에서 1시간 교반한다. 교반후, 용액을 동결 건조하여, 습윤에 민감한 무색 분말로서 140mg의 표제 화합물을 수득한다.
515mg 의 알릴 7 - [5 -(헥실이미노)- 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3, 5 - 디히드록시헵타노에이트(제조예 12 에서 기재된 바와 같이 제조)를 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 la에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여 149mg 의 표제 화합물을 수득한다.
140mg 의 알릴 7 - [5 - 헥실 메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵타노에이트(실시예 12a에서 기재된 바와 같이 제조)을 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 1b에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여, 표제 화합물 106mg을 수득한다.
11.7g의 벤질 7 - [5 -(1, 3 - 디옥산 - 5 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3, 5 - 디히드록시헵타노에이트(제조예 13 에서 기재된 바와 같이 제조)를 사용한다는 것만 제외하고, 실시예 la 에서 기재한 바와 유사한 방법으로 반복하여 5.3g의 표제 화합물을 수득한다.
디옥산 및 물의 1 : 1 부피 혼합물 20ml 에 0.98g(1.87 mmole)의 {2 - [5 - 벤질옥시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] 에틸}- 4 - 히드록시 - 3, 4, 5, 6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 온을 용해한다. 그후 이 용액에 19.6ml 의 0.1 N 수산화나트륨 용액을 0℃ 에서 2.5 시간에 걸쳐 적가하고 ; 그후 동일 온도에서 30 분간 교반한 후 실온에서 1 시간 더 교반한다. 교반 후, 용액을 동결 건조한다. 수득한 나트륨염을 11ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 1.62ml(18.7 mmole)의 알릴 브로마이드를 가하고, 혼합물은 질소 대기하에서 17 시간 교반한다. 교반후, 감압 증류하여 디메틸 포름아미드를 반응 혼합물로 부터 제거한다. 잔류물에 40ml의 물을 가하고 수득한 혼합물은 에틸 아세테이트(각 30ml 씩 2회)로 추출한다. 그후 에틸 아세테이트 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과한후 감압증발로 농축한다. 수득한 오일상 잔류물은 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1부피 혼합물을 사용한 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.90g(수율 84%)의 표제 화합물을 수득한다.
1.31g 의 {2- [5 -(푸란 - 2 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] 에틸} - 4 - 히드록시 - 3, 4, 5, 6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 온을 사용한다는 것만 제외하고, 제조예 1에서 기재한 바와 유사한 방법을 반복하여 1.34g의 표제 화합물을 수득한다.
10.0g 의 {2 - [5 -(1, 3 - 디옥산 - 5 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] 에틸} - 4 - 히드록시 - 3, 4, 5, 6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 온을 사용한다는 것만 제외하고, 제조예 1에서 기재한 바와 유사한 방법을 반복하여 10.6g 의 표제 화합물을 수득한다.
690mg 의 {2 - [5 -(2 - 에톡시벤질옥시이미노)- 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸]에틸}- 4 - 히드록시 - 3, 4, 5, 6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 온을 사용한다는 것만 제외하고, 제조예 1에서 기재한 바와 유사한 방법을 반복하여 680mg의 표제 화합물을 수득한다.
970mg 의 {2 - [5 -(2 - 클로로벤질옥시이미노)- 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸]에틸} - 4 - 히드록시 - 3, 4, 5, 6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 온을 사용한다는 것만 제외하고, 제조예 1에서 기재한 바와 유사한 방법을 반복하여 970mg의 표제 화합물을 수득한다.
1.41g 의 {2 - [5 -(2, 6 - 디클로로벤질옥시이미노)- 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] 에틸} - 4 - 히드록시 - 3, 4, 5, 6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 온을 사용한다는 것만 제외하고, 제조예 1에서 기재한 바와 유사한 방법을 반복하여 1.33g의 표제 화합물을 수득한다.
700mg 의 {2 - [5 -(3 - 메틸이속사졸 - 5 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] 에틸}- 4 - 히드록시 - 3, 4, 5, 6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 온을 사용한다는 것만 제외하고, 제조예 1에서 기재한 바와 유사한 방법을 반복하여 736mg의 표제 화합물을 수득한다.
1.37g 의 {2 - [5 -(2 - 티에닐)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸]에틸} - 4 - 히드록시 - 3, 4, 5, 6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 온을 사용한다는 것만 제외하고, 제조예 1에서 기재한 바와 유사한 방법을 반복하여 1.28g 의 표제 화합물을 수득한다.
600mg 의 {2 - [5 -(이속사졸 - 4 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] 에틸} - 4 - 히드록시 - 3, 4, 5, 6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 온을 사용한다는 것만 제외하고, 제조예 1에서 기재한 바와 유사한 방법을 반복하여 630mg의 표제 화합물을 수득한다.
800mg 의 {2 - [5 -(5 - 메틸이속사졸 - 3 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] 에틸} - 4 - 히드록시 - 3, 4, 5, 6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 온을 사용한다는 것만 제외하고, 제조예 1에서 기재한 바와 유사한 방법을 반복하여 857mg의 표제 화합물을 수득한다.
1.01g 의 {2 - [5 -(3, 5 - 디메틸이속사졸 - 4 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] 에틸} - 4 - 히드록시 - 3, 4, 5, 6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 온을 사용한다는 것만 제외하고, 제조예 1에서 기재한 바와 유사한 방법을 반복하여 1.02g의 표제 화합물을 수득한다.
750mg 의 {2 - [5 - 헥실이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] 에틸}- 4 - 히드록시 - 3, 4, 5, 6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 온을 사용한다는 것만 제외하고, 제조예 1에서 기재한 바와 유사한 방법을 반복하여 563mg의 표제 화합물을 수득한다.
디옥산 및 물의 1 : 1 부피 혼합물 230ml 에 10.0g(18.7 mmole)의 {2 - [5 -(1, 3 - 디옥산 - 5 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] 에틸} - 4 - 히드록시 - 3, 4, 5, 6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 온을 용해한다. 그후 이 용액에 196ml 의 0.1 N 수산화 나트륨 수용액을 3.5 시간에 걸쳐 적가하고, 0℃ 에서 1시간 교반한 후 실온에서 1시간 더 교반한다. 교반후, 용액을 동결 건조한다. 수득한 나트륨염을 110ml의 디메틸포름 아미드에 용해시킨 후, 6.67ml(56.1 mmole)의 벤질 브로마이드를 가하고, 혼합물은 질소 대기하에서 17 시간 교반한다.
교반 후, 감압 증류하여 디메틸포름아미드를 반응 혼합물로 부터 제거한다. 잔류물에 400ml의 물을 가하고 수득한 혼합물은 에틸 아세테이트(각 300ml 씩 2 회)로 추출한다. 에틸 아제테이트층은 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후 감압증발로 농축한다. 수득한 오일상 잔류물은 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 2부피 혼합물을 사용한 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 11.7g 의 표제 화합물을 수득한다.
80ml 의 디메틸포름아미드에 용해된 31.1g 의 푸르푸릴 클로라이드 용액에 43.5g 의 N - 히드록시프탈이미드를 가하고, 혼합물을 0℃ 까지 냉각한다. 그후 혼합물에 40.6ml 의 트리에틸아민을 적가한 후, 반응 혼합물은 0℃에서 2시간, 그후 실온에서 24시간 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 수득한 무색 결정을 여과로 수집하여 융점이 145 ∼ 147℃ 인 53.1g의 N - 푸르푸릴옥시프탈이미드를 수득한다.
20ml의 에탄올에 4.28 g의 N - 푸르푸릴옥시프탈이미드 [상기 단계(i)에서 기재한 바와같이 제조]를 용해시키고 1.37g의 부틸아민을 수득한 용액에 가한다. 그후 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한 다음, 디에틸 에테르를 가한다. 혼합물은 염화수소의 10부피% 메탄올성 용액을 가하여 산성화하고, 수득한 결정은 여과로 수집하여 2.62g 의 표제 화합물을 수득한다.
8.10g의 o - 클로로벤질 클로라이드를 사용한다는 것만 제외하고, 제조예 14(i)에서 기재한 바와 유사한 방법을 반복하여, 융점이 161 ∼ 163℃ 인 7.63g 의 N - o - 클로로벤질옥시프탈이미드를 무색 결정으로서 수득한다.
그후, 2.87g 의 N - o - 클로로벤질옥시프탈이미드 [상기 단계(i)에서 기재한 바와 같이 제조]를 사용한다는 것만 제외하고, 제조예 14(ii)에서 기재한 바와 유사한 방법으로 수행하여, 융점이 143 ∼ 145℃ 인, 1.54g 의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
9.86g 의 2, 6 - 디클로로벤질 클로라이드를 사용한다는 것만 제외하고 제조예 14(i)에서 기재한 바와 유사한 방법을 반복하여, 융점이 201 ∼ 206℃인 8.31g 의 N -(2, 6 - 디클로로벤질옥시)프탈이미드를 무색결정으로서 수득한다.
그후, 3.22g의 N -(2, 6 - 디클로로벤질옥시)프탈이미드 [상기 단계(i)에서 기재한 바와 같이 제조] 를 사용한다는 것만 제외하고 제조예 14(ii)에서 기재한 바와 유사한 방법을 수행하여, 융점이 165 - 167℃ 인 2.11g의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
245ml의 테트라히드로푸란에 용해된 5.15g의 5 - 히드록시메틸 - 3 - 메틸이속사졸 용액에 8.17 g 의 N - 히드록시프탈이미드 및 23.9g 의 트리페닐포스핀을 가한다. 그후 20ml의 테트라히드로푸란에 용해된 13.3g의 디메틸아조디카르복실레이트 용액을 질소 대기하 실온에서 수득한 용액에 적가한다. 그후 혼합물은 30분간 방치한후에, 용매를 감압증류로 제거한다. 수득한 잔류물은 용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트의 4 : 1 부피 혼합물을 사용한 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 융점이 129∼ 131℃ 인 7.21g 의 N -(3 - 메틸이속사졸 - 5 - 일)메톡시프탈이미드를 수득한다.
80ml 의 에탄올에 용해된 7.21g 의 N -(3 - 메틸이속사졸 - 5 - 일)메톡시프탈이미드 [상기 단계(i)에서 기재한 바와 같이 제조] 용액에 2.04g 의 부틸아민을 가하고 혼합물은 60℃ 에서 1 시간 교반한다. 교반후, 반응 혼합물의 온도를 실온으로 낮추고, 그후 반응 혼합물을 300ml 의 디에틸 에테르로 희석하고 0℃에서 염화수소의 10부피%메탄올성 용액을 가하여 산성이 되게한다. 수득한 결정을 여과로 수집하고, 융점이 193 ∼ 198℃ 인 3.22g의 표제 화합물을 수득한다.
20.3ml의 트리에틸아민 및 9.0ml의 메실 클로라이드를 빙냉 및 교반하면서, 80ml의 에틸 아세테이트에 용해된 8.31g의 2 - 티오판메탄올 용액에 가하고, 혼합물은 0℃에서 1시간 교반한 후 실온에서 3시간 더 교반한다. 그후, 반응혼합물을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 10% w/v수성염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액 순으로 세척한다. 추출물은 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 후, 용매를 감압증류로 제거하여, 1.39g의 오일상 잔류물을 수득한다. 1.07g의 상기 오일상 잔류물을 5ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 그후0.91g 의 N - 히드록시프탈이미드를 생성된 용액에 가한다. 혼합물은 0℃ 까지 냉각하고, 그후 0.85g의 트리에틸아민을 가하고, 혼합물은 0℃에서 2시간 교반한 후, 실온에서 20시간, 이어서 60℃ 에서 1시간 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물로 회석한다. 수용액을 10%w/v 수성 염산을 가하여 산성화 하고 혼합물은 그후 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 5% w/v 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액의 순으로 세척한후, 무수 황산나트륨상에서 건조한다. 혼합물은 여과하고, 그후 용매를 감압증류로 제거하여, 7.23g의 오일상 잔류물을 수득한다. 상기 오일상 잔류물을 36ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 6.14g 의 N - 히드록시프탈이미드를 수득한 용액에 가한다. 그후 혼합물은 빙냉하고, 5.8ml의 트리에틸아민을 상기 용액에 가한다. 반응 혼합물을 빙냉하면서 15분간 교반하고, 그후 실온에서 17시간 교반한다. 교반후, 혼합물은 물로 회석하고 10% w/v수성 염산을 가하여 산성화하고 ; 그후 이것을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 5% w/v탄산칼륨수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액의 순으로 세척한 후 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과한다. 용매는 감압증류로 여액으로부터 제거하여 9.87g의 N -(2 - 티오펜메톡시)프탈이미드를 수득한다. 이 화합물 전부를 75ml의 에탄올에 용해시키고, 4.20ml 의 부틸아민을 수득한 용액에 가한다. 혼합물은 60℃에서 3시간 교반한다. 교반후, 반응혼합물을 실온까지 냉각하고 디에틸 에테르로 희석한다. 그후 빙냉하면서, 염화수소의 10%메탄올성 용액을 가하여 산성화한다. 수득한 결정을 여과로 수집하여, 융점이 164 ~ 167℃ 인 5.79g의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
20ml의 염화 메틸렌에 용해된 2.00g의 에틸 이속사졸 - 4 - 카르복실레이트 용액에 디이소부틸알루미늄 히드리드의 1.0 M 헥산용액 60ml을 - 78℃에서 13분에 걸쳐서 가한다. 그후 혼합물을 동일 온도에서 5분간 교반한 후에 4ml의 메탄올을 가하고, 혼합물의 온도를 실온까지 올린다.
10ml의 염화 메틸렌 및 3ml의 염화 나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 혼합물을 셀라이트(Celite,상표명)패드를 통해 여과시킨다. 여액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조한후 여과로 건조제를 제거한다. 용매를 감압증류로 제거하여 781mg의 오일상 잔류물을 수득하고, 이것을 증류 벌브를 사용한 증류(120℃ / 7 mmHg)로 정제하여 510mg 의 4 - 히드록시메틸이속사졸을 수득한다.
505mg 의 4 - 히드록시메틸이속사졸 [상기 단계(i)에서 기재된 바와 같이 제조]을 사용한다는 것만 제외하고, 제조예 17(i)에서 기재한 것과 유사한 방법을 수행하여 융점이 133 ∼ 135℃인 621mg의 N -(이속사졸 - 4 - 일)메톡시프탈이미드를 수득한다.
597mg 의 N -(이속사졸 - 4 - 일)메톡시프탈이미드(상기 단계(ii)에서 기재한 바와 같이 제조)를 사용한다는 것만 제외하고 제조예 17(ii)에서 기재한 것과 유사한 방법을 수행하여 338mg의 표제 화합물을 수득한다.
565.6mg 의 3 - 히드록시메틸 - 5 - 메틸이속사졸을 사용한다는 것만 제외하고, 제조예 17(i)에서 기재한 것과 유사한 방법을 반복하여, 1.13g의 N -(5 - 메틸이속사졸 - 3 - 일)메톡시프탈이미드를 수득한다.
그후 제조예 17(ii)에서 기재한 것과 유사한 방법으로 9.27g의 N -(5 - 메틸이속사졸 - 3 - 일)메톡시프탈이미드 [상기 단계(i)에서 기재한 것과 같이 제조] 를 처리하여, 융점이 195 ∼ 196℃ 인 표제 화합물 5.32g 을 수득한다.
291mg 의 4 - 클로로메틸 - 3, 5 - 디메틸이속사졸을 사용한다는 것만 제외하고, 제조예 14(i)에서 기재한 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 144 ∼ 146℃ 인 362mg 의 N -(3, 5 - 디메틸이속사졸 - 4 - 일)메톡시프탈이미드를 수득한다.
14.8g 의 N -(3, 5 - 디메틸이속사졸 - 4 - 일)메톡시프탈이미드를 사용한다는 것만 제외하고, 제조예14(ii)에서 기재한 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 165 ∼ 169℃ 인 8.93g의 표제 화합물을 수득한다.
상술한 조성을 갖는 50ml 의 종자 배양 배지를 500ml 삼각 플라스크에 충전하고 미생물을 접종하기전에 120℃ 에서 30분간 오토클레이브화한다. 페니실리움 시트리눔 톰 SANK 13380(Penicillium citrinum Thom SNAK 13380, FERM BP - 4129)으로부터 한 백금 루프를 상기 배지를 함유하는 플라스크에 무균 상태로 이동시킨다. 접종된 플라스크를 210 rpm속도의 회전 진탕기에서 3일 동안 24℃ 에서 배양한다.
그후 700ml 의 종자 배양 배지를 함유하는 2000ml 삼각 플라스크를 120℃에서 30분간 오토클레이브화하고, 이어서 상술한 바와 같이 수득한 발효 브로스 전체(약 50ml)로 접종한다. 상기 플라스크를 210 rpm 속도의 회전 진탕기에서 2 일 동안 24℃ 에서 배양하여 제 2 세대 배양을 제조한다.
10% w/v 수산화 나트륨 수용액을 가하여 pH 를 6.0 ∼ 6.5 의 값으로 조절하고, 그후, 수돗물을 가하여 전체 부피를 10 ℓ가 되게 조절한다. 이어서 생산 배양 배지(2)를 120℃에서 30분간 오토클레이브화하여 살균한다.
[공급 액체 4]
수돗물을 1600g의 글리세린 및 6400g의 산몰트 에스(Sanmalt S, Sanwa Starch Industry, Ltd.)혼합물에 가하고, 그후 혼합물을 90℃ 가 넘도록 가열한다. 산몰트 에스를 완전하게 용해한 후, 수돗물을 용액에 가하여 전체 부피가 10 ℓ 가 되게한다. 그후 용액을 120℃ 에서 30분간 오토클레이브화 한다.
[공급 액체 B]
600ml 의 산니크스 PP 2000(Sanyo Chemical Industries Co., Ltd.)배지를 30분간 120℃ 에서 오토클레이브화한다.
오토블레이브화한 후, 5 ℓ 의 생산 배양 배지(1) 및 10 ℓ 의 생산 배양 배지(2)를 30 1 스테인레스 강철 단지 발효기 안에 충전한다.
그후 상술한 바와같이 제조한 제 2 세대 배양액을 함유하는 삼각 플라스크(약 700ml)의 전체 내용물은 단지 발효기 안에서 오토클레이브화한 생산배양 배지를 접종하기 위해 사용된다. 발효기를 1분당 7.5 ℓ의 공기 흐름 및 3 ∼ 5 ppm의 용해된 산소농도를 유지하도록 0.5kg/cm2의 압력에서, 260 ∼ 500 rpm 의 자동 조절된 범위로 교반하면서 24℃ 에서 배양한다.
접종 시작 후 3 일 ∼ 6 일 동안, 150ml 의 공급 액체 B 를 하루에 한번씩(총 4번)배양 배지에 가한다. 환원당의 농도를 1%이하가 되게한 후, 브로쓰의 pH를 약 pH 4의 값이 유지 되도록 하기 위해 공급 액체 A를 연속해서 가한다.
14 일후, 생성된 브로쓰를 수확한다.
(2)단리
배양 브로쓰(40 ℓ)의 pH를 6 N수산화 나트륨 수용액 800ml 를 가하여 12가 되게하고, 생성된 혼합물을 실온에서 60분간 교반한다. 교반후 브로쓰를 1.5kg 의 셀라이트 필터 보조제(Celite filter aid, Celite #545, Johns - Manville Products Corp. 제조의 상표명)와 혼합하고, 혼합물은 교반한다. 생성된 혼합물은 필터 프레스로 여과하여 여액을 생성한다.
850ml의 6 N염산수용액을 여액에 조심스럽게 가하고, 혼합물의 pH를 5.0의 값으로 조절한다. 80 ℓ의 에틸아세테이트를 생성된 용액에 가하고, 혼합물은 교반하여 목적하는 생성물을 추출한다. 유기층을 분리하고 수성층을 40 ℓ의 에틸아세테이트로 처리하고 교반하여 목적하는 생성물을 추출한다. 그후 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 3% w/v 탄산수소나트륨 수용액 10 1 로 추출한다. 수성층을 분리하고 유기층을 다시 3% w/v 탄산수소 나트륨 수용액으로 추출한다.
혼합된 수성 추출물에 1600ml의 6 N염산수용액을 조심스럽게 가하고, 혼합물의 pH를 5.0이 되도록 조절한다. 20 ℓ의 에틸 아세테이트를 생성된 혼합물에 가하고, 혼합물을 교반하여 목적하는 생성물을 추출한다.
유기층을 분리하고 수성층을 10 ℓ의 에틸아세테이트로 처리하고 교반하여 소망하는 생성물을 추출한다. 혼합된 에틸 아세테이트추출물을 10% w/v 염화나트륨수용액 15 ℓ로 세척한다. 그후 추출물을 3000g의 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 감압하에서 증발 건조로 제거하여, 오일상 잔류물을 수득한다. 상기 오일 잔류물을 1000ml의 에틸 아세테이트에 용해한다. 0.5ml의 트리플루오로아세트산을 용액에 가하고, 혼합물은 환류 응축기가 설치된 용기에서 30분간 환류하에서 가열한다. 내용물을 10℃까지 냉각하고, 그후 각기 500ml의 3% w/v 탄산수소 나트륨 수용액으로 2 회, 및 500ml 10% w/v 염화 나트륨 수용액으로 1회 순으로 세척한다. 유기층을 100g의 무수 황산 나트륨상에서 건조하고 여과한다. 여액은 회전증발기를 사용하여 감압하에서 증발 건조하여 용매로부터 분리하여 50g의 오일상 잔류물을 수득한다.
상기 오일상 잔류물 전체를 500ml의 아세토니트릴에 용해하고 생성된 용액을 다섯 부분으로 분할한다. 각각의 부분을 ODS역상 컬럼 [ODS - 1050 - 2OSR, 10cm(내부 직경)× 50cm, 15 - 30 ㎛(입자크기); Kurita Kogyo Co., Ltd.] 크로마토그래피로 정제한다. 컬럼은 이동상으로 사용된 70 부피% 수성 아세토니트릴을 사용하여 200 m1/분의 유속으로 용리한다. 컬럼으로부터 회수한 분획을 자외선흡수로 모니터하고, 이와같이 하여 검출된 피크를 기준으로 하여 체류시간이 30 ∼ 36 분인 분획을 수집한다.
상기 분획의 순도를 이동상으로서 1.0 m1/분 유속으로 70부피%아세토니트릴 수용액을 사용한 고속 액체 크로마토그래피(ODS - 262, Senshu Kagaku Co., Ltd.)로 236 nm에서 자외선 흡수로 분획을 모니터 하면서 측정한다. 11 분의 체류시간을 갖는 분획은 특정 자외선 흡수의 단일 피크를 나타낸다.
역상 컬럼 크로마토그래피로부터 30분 ∼ 36분의 체류 시간을 갖는 상기 분획을 회전 증발기를 사용한 감압 증류로 농축하여 아세토니트릴을 증류 제거한다. 농축물은 에틸 아세테이트 부피의 1/2로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 혼합하고 감압하에서 증발 건조로 농축하여 30g의 오일상 잔류물을 수득한다.
오일을 에탄올 및 물의 혼합물로 분쇄하여 결정화를 유도한다. 무색 결정으로서 17g 의 표제 화합물을 수득한다.
상기 화합물의 물리화학적 성질은 공지이며 일본 특허 공보 소화 56 - 12114호(=GB 특허 제 1453425 호) 및 기타 문헌에 기재된 것과 동일하다.
상기 이스트 MY 배양 배지 100ml 를 함유하는 500ml 삼각 플라스크를 아미콜라타 오토트로피카 SANK 62981(Amycolate autotrophica SANK 62981, FERM BP - 4105)로 부터 백금 루프로 접종한다. 플라스크를 28℃ 에서 200 rpm 속도의 회전 진탕기에서 배양한다.
3일 후, 각기 100ml 이스트 MY 배양 배지를 함유하는 20개의 500ml 삼각플라스크를 종자배양액을 함유하는 5ml의 플라스크로 각기 접종한다. 그후 28℃ 에서 배양액을 200 rpm속도의 회전 진탕기로 배양한다. 2일후, ML - 236 B의 나트륨염 수용액을 첨가하여 최종 0.1%나트륨염의 농도가 되게하고, 혼합물은 5 일 동안 28℃ 에서 200 rpm속도의 회전 진탕기에서 배양한다.
그후, 발효 브로쓰를 여과하고, 여액은 200ml 의 비이온성 수지, Diaion HP - 20(상표명)상에 흡수 시킨다. 수지를 300ml 의 증류수로 세척하고 표제 화합물을 함유하는 분획을 800ml 의 50% v/v수성 아세톤으로 용리한다.
용리액은 감압하에서 증발 건조하여 농축하고, 농축액은 용리액으로서 아세토니트릴, 물 및 아세트산의 480 : 520 : 1 부피 혼합물을 사용한 예비 ODS 컬럼(ODS - H - 5251)크로마토그래피로 237 nm 에서 자외 흡수로 분획을 모니터 하면서 정제한다. 목적하는 분획을 수집하고 그들의 pH는 수산화 나트륨 수용액을 가하여 8.0의 값이 되도록 한다. 그후 혼합물은 감압증발로 농축한다. 농축물을 물에 용해하고, 생성된 수성 용액을 50ml의 Diaion HP - 20 으로 처리한다. 수지를 100ml 의 증류수로 세척하고 그후 200ml의 50% v/v 수성 아세톤으로 용리하여, 618mg의 표제 화합물을 수득한다.
물리 화학적 성질은 공지 되었으며 일본 특허 공보 소화 61 - 13699호(=GB 특허 제 2077264호) 및 기타 문헌에 기재된 것과 동일하다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 1로 나타낸 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르 :
    [화학식 1]
    [식중, R은 수소원자, 메틸기 또는 히드록시기를 나타내고 ; X는 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 10 의 알케닐기, 탄소수 3 ∼ 10 의 시클로알킬기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 탄소수 6 ∼ 10 을 갖는 카르보시클릭 아릴기 하나 이상으로 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기를 갖는 아르알킬기, 또는 1 ~ 3 개가 질소, 산소 및 황헤테로원자로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자를 갖는 고리원자수 5 ~ 6 인 복소환기를 나타내며, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나, 하기에서 정의되는 하나 이상의 치환기 A로 치환되고, 상기 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 및 복소환기는 비치환되거나 하기에서 정의되는 하나 이상의 치환기 B로 치환된다 ; A는 단일 결합, 탄소수 1 ~ 10 을 갖는 알킬렌기, 탄소수 3 ~ 10 을 갖는 알케닐렌기, 탄소수 3 ~ 10 을 갖는 알키닐렌기 또는 탄소수 5 ~ 10 을 갖는 알카디에닐렌기를 나타내며, 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 및 알카디에닐렌기는 비치환되거나 또는 하기에서 정의되는 하나 이상의 치환기 C로 치환되고 ; Y는 수소원자 탄소수 6 ~ 14 의 아릴기, 탄소수 3 ~ 10 의 시클로알킬기, 1 ~ 3 개가 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자를 갖는 고리 원자수 5 또는 6의 복소환기 또는 1 ~ 3 개가 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자를 가지며 벤젠 고리에 결합된 고리 원자수 5 또는 6의 복소환기를 나타내며, 상기 아릴, 시클로알킬 및 복소환기는 비치환되거나 또는 하기에서 정의되는 하나 이상의 치환기 D로 치환된다 ; [치환기 A :] 할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기, 탄소수 2 ~ 5 의 지방족 카르복실릭 아실옥시기, 아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기 ; [치환기 B :] 할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기, 탄소수 2 ~ 5 의 지방족 카르복실릭 아실옥시기, 아미노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기 및 탄소수 1 ~ 5 의 할로알킬기 ; [치환기 C :] 할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기, 탄소수 6 ~ 14 의 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 탄소수 2 ~ 5 의 지방족 카르복실릭 아실옥시기, 탄소수 7 ~ 15 의 방향족 카르복실릭 아실옥시기, 아미노기, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬아미노기, 각각의 알킬기가 탄소수 1 ~ 4 인 디알킬아미노기, 탄소수 6 ~ 14 의 아릴아미노기, 각각의 아릴기가 탄소수 6 ~ 14 인 디아릴아미노기, 아르알킬아미노기, 디아르알킬아미노기, 탄소수 2 ~ 5 의 지방족 카르복실릭 아실아미노기, 탄소수 7 ~ 15 의 방향족 카르복실릭 아실아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기, 여기에서 상기 아릴옥시, 아르알킬옥시, 방향족 카르복실릭 아실옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아르알킬아미노, 디아르알킬아미노 및 방향족 카르복실릭 아실아미노기의 아릴기는 하기에서 정의되는 하나 이상의 치환기 E 로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 상기 아르알킬옥시, 아르알킬아미노 및 디아르알킬아미노기 각각에 대한 아르알킬 부분은 하나 이상의 탄소수 6 ~ 10 의 아릴기로 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기이다 ; [치환기 D] 할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기, 탄소수 6 ~ 14 의 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 탄소수 2 ~ 5 의 지방족 카르복실릭 아실옥시기, 탄소수 7 ~ 15 의 방향족 카르복실릭 아실옥시기, 메르캅토기, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬티오기, 탄소수 6 ~ 14 의 아릴티오기, 아르알킬티오기, 아미노기, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬아미노기, 각각의 알킬기가 탄소수 1 ~ 4 를 갖는 디알킬아미노기, 탄소수 6 ~ 14 의 아릴아미노기, 각각의 아릴기가 탄소수 6 ~ 14 를 갖는 디아릴아미노기, 아르알킬아미노기, 디아르알킬아미노기, 탄소수 2 ~ 5 의 지방족 카르복실릭 아실아미노기, 탄소수 7 ~ 15 의 방향족 카르복실릭 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기 및 탄소수 1 ~ 5 를 가지며 하기에서 정의되는 하나 이상의 치환기 F로 치환된 알킬기, 여기에서, 상기 아릴옥시, 아르알킬옥시, 방향족 카르복실릭 아실옥시, 아릴티오, 아르알킬티오, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아르알킬아미노, 디아르알킬아미노 및 방향족 카르복실릭 아실아미노기의 아릴기는 하기에서 정의되는 하나 이상의 치환기 E로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 상기 아르알킬옥시, 아르알킬티오, 아르알킬아미노 및 디아르알킬아미노기 각각에 대한 아르알킬 부분은 탄소수 6 ~ 10 을 갖는 하나 이상의 아릴기에 의해 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기이다 ; [치환기 E] 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기, 히드록시기, 할로겐 원자, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기 및 아미노기 ; [치환기 F] 할로겐 원자, 히드록시기 및 탄소수 2 ~ 5 의 지방족 카르복실릭 아실옥시기.
  2. 제1항에 있어서, R 이 수소원자, 메틸기 또는 히드록시기를 나타내고 ; X는 C1∼ C10알킬기, C3∼ C10알케닐기, C3∼ C10시클로알킬기, 페닐기, C7∼ C9아르알킬기 또는 1 또는 2 개가 산소, 황 및 질소 헤테로 원자로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자인 고리 원자수 5 또는 6 의 불포화 복소환기를 나타내고, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 하기 정의하는 1 ~ 4 개의 치환기 A1으로 치환되며, 상기 시클로알킬, 페닐, 아르알킬 및 복소환기는 비치환되거나 또는 제1항에서 정의한 1 ~ 4 개의 치환기 B 로 치환된다 ; A는 단일결합, C1∼ C10알킬렌기 또는 C3∼ C10알케닐렌기, C5∼ C10알카디에닐렌기 또는 C3∼ C5알키닐렌기를 나타내고, 여기에서 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알카디에닐렌 및 알키닐렌기는 비치환되거나 하기 정의하는 1 또는 2 개의 치환기 C1으로 치환된다 ; Y는 C6∼ C10아릴기 또는 C3∼ C8시클로알킬기를 나타내고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하기 정의되는 1 또는 2개의 치환기 D1치환될 수 있다. [치환기 A1:] 할로겐원자 및 히드록시기, C1∼ C4알콕시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, 아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기 ; [치환기 C1] 할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기, C6∼ C14아릴옥시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, 아미노기, 각각의 알킬부의 탄소수가 1 ~ 4 인 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환 아미노기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실아미노기, C7∼ C15방향족 카르복실릭 아실아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기, 상기 아릴옥시기 및 방향족 카르복실릭 아실아미노기 비치환되거나 하기 정의한 1 ~ 3 개의 치환기 E1으로 치환된다 ; [치환기 D1:] 할로겐 원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기, C6∼ C14아릴옥시기, C7∼ C9아르알킬옥시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, C7∼ C15방향족 카르복실릭 아실옥시기, 메르캅토기, C1∼ C4알킬티오기, 아미노기, 각각의 알킬부의 탄소수가 1 ~ 4 인 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환 아미노기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C1∼ C5알킬기, C1∼ C5할로알킬기, C1∼ C5히드록시알킬기 및 아실부가 C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실기이고 알킬부가 C1∼ C5인 아실옥시알킬기, 여기에서 상기 아릴옥시, 아르알킬옥시기 및 방향족 카르복실릭 아실옥시기의 아릴기는 비치환되거나 하기 정의된 1 ~ 3 개의 치환기 E1으로 치환된다 ; [치환기 E1] C1∼ C4알킬기, 히드록시기, 할로겐, C1∼ C4알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기 및 아미노기인 화학식 1의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  3. 제1항에 있어서, R이 수소원자, 메틸기 또는 히드록시기를 나타내고 ; X 는 C1∼ C10알킬기, C3∼ C10알케닐기, C3∼ C10시클로알킬기, 페닐기, C7∼ C9아르알킬기 또는 1 또는 2 개가 산소, 황, 및 질소 헤테로 원자로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자인 고리 원자수 5 또는 6 의 불포화 복소환기를 나타내고, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 하기 정의하는 1 ~ 4 개의 치환기 A1으로 치환되며, 상기 시클로알킬, 페닐, 아르알킬 및 복소환기는 비치환되거나 또는 제1항에서 정의한 바와 같은 1 ~ 4 개의 치환기 B 로 치환된다 ; A는 C1∼ C10알킬렌기, C3∼ C10알케닐렌기, C5∼ C10알카디에닐렌기 또는 C3∼ C5알키닐렌기이며 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알카디에닐렌 및 알키닐렌기는 비치환되거나 또는 하기에서 정의된 1 또는 2 개의 치환기 C1으로 치환되고 ; Y 는 1 ~ 3 개가 질소, 산소 및 황 헤테로원자로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자인 고리 원자수 5 또는 6 의 복소환기 또는 1 ~ 3 개가 질소, 산소 및 황 헤테로원자로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자이며, 벤젠고리에 결합된 고리원자수 5 또는 6 인 복소환기이며, 상기 복소환기는 비치환되거나 하기에서 정의된 1 또는 2 개의 치환기 D1으로 치환된다 ; [치환기 A1] 할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4의 알콕시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, 아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기 ; [치환기 C1] 할로겐원자, 히드록시, C1∼ C4알콕시기, C6∼ C14아릴옥시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, 아미노기, 각각의 알킬부의 탄소수가 1 ~ 4 인 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환 아미노기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실아미노기, C7∼ C15방향족 카르복실릭 아실아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기, 상기에서 아실옥시기 및 방향족 카르복실릭 아실아미노기의 아릴기는 비치환되거나 하기 정의한 1 ~ 3 개의 치환기 E1으로 치환된다 ; [치환기 D1] 할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기, C6∼ C14아릴옥시기, C7∼ C9아르알킬옥시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, C7∼ C15방향족 카르복실릭 아실옥시기, 메르캅토기, C1∼ C4알킬티오기, 아미노기, 각각의 알킬부의 탄소수가 1 ~ 4 인 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환 아미노기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C1∼ C5알킬기, C1∼ C5할로알킬기, C1∼ C5히드록시알킬기 및 아실부가 C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실기이고 알킬부가 C1∼ C5인 아실옥시알킬기, 여기에서 상기 아릴옥시, 아르알킬옥시 및 방향족 카르복실릭 아실옥시기의 아릴기는 비치환되거나 하기 정의된 1 ~ 3 개의 치환기 E1으로 치환된다 ; [치환기 E1] C1∼ C4알킬기, 히드록시기, 할로겐, C1∼ C4알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기 및 아미노기인 화학식 1 의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르.
  4. 제1항에 있어서, R 이 수소원자, 메틸기 또는 히드록시기를 나타내고 ; X 는 C1∼ C10알킬기, C3∼ C10알케닐기, C3∼ C10시클로알킬기, 페닐기, C7∼ C9아르알킬기 또는 1 또는 2 개가 산소, 황 및 질소 헤테로 원자로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자인 고리 원자수 5 또는 6개 의 불포화 복소환기를 나타내고, 여기에서 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 하기 정의하는 1 ~ 4 개의 치환기 A1으로 치환되었으며, 상기 시클로알킬, 페닐, 아르알킬 및 복소환기는 비치환되거나 또는 제1항에서 정의한 바와 같은 1 ~ 4 개의 치환기 B 로 치환되며 ; A는 C1∼ C10알킬렌기, C3∼ C10알케닐렌기, C5∼ C10알카디에닐렌기 또는 C3∼ C10알키닐렌기이며, 상기 알케닐렌, 알카디에닐렌 및 알키닐렌기는 비치환되거나 하기에서 정의한 1 또는 2 개의 치환기 C1으로 치환되며 ; Y 는 수소원자이다 ; [치환기 A1] 할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4의 알콕시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, 아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기 ; [치환기 C1] 할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4의 알콕시기, C6∼ C14아릴옥시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, 아미노기, 각각의 알킬부의 탄소수가 1 ~ 4 인 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환 아미노기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실아미노기, C7∼ C15방향족 카르복실릭 아실아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기, 상기에서 아릴옥시기 및 방향족 카르복실릭 아실아미노기의 아릴기는 비치환되거나 하기 정의한 1 ~ 3 개의 치환기 E1으로 치환된다 ; [치환기 D1] 할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기, C6∼ C14아릴옥시기, C7∼ C9아르알킬옥시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, C7∼ C15방향족 카르복실릭 아실옥시기, 메르캅토기, C1∼ C4알킬티오기, 아미노기, 각각의 알킬부의 탄소수가 1 ~ 4 인 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환 아미노기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C1∼ C5알킬기, C1∼ C5할로알킬기, C1∼ C5히드록시알킬기 및 아실부가 C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실기이고 알킬부가 C1∼ C5인 아실옥시알킬기, 여기에서 상기 아릴옥시, 아르알킬옥시 및 방향족 카르복실릭 아실옥시기의 아릴기는 비치환되거나 하기 정의된 1 ~ 3 개의 치환기 E1으로 치환된다 ; [치환기 E1] C1∼ C4알킬기, 히드록시, 할로겐, C1∼ C4알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기 및 아미노기인 화학식 1 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르.
  5. 제1항에 있어서, R 은 수소원자, 메틸기 또는 히드록시기이고 ; X는 C1∼ C10알킬기, C3∼ C10알케닐기 또는 C3∼ C7시클로알킬기이며, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 하기 정의된 1 또는 2개의 치환기 A2로 치환되며, 상기 시클로알킬기는 비치환되거나 하기 정의된 1 또는 2 개의 치환기 B1으로 치환되며 ; A는 단일결합, C1∼ C5알킬렌기 C3∼ C5알케닐렌기, C5∼ C8알카디에닐렌기이며, 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알카디에닐렌기는 비치환되거나 하기 정의된 1 또는 2 개의 치환기 C2으로 치환되며 ; Y는 C6~ C10아릴기 또는 C5~ C7시클로알킬기이며, 이들은 각각 비치환되거나 하기에서 정의된 1 또는 2 개의 치환 D2로 치환될 수 있다. [치환기 A2] 할로겐원자, 히드록시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기 ; [치환기 B1] 할로겐원자, 히드록시, C1∼ C4알콕시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, C1∼ C5알킬기 및 C1∼ C5할로알킬기 ; [치환기 C2] 할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기, 아미노기, 각각의 알킬부의 탄소수가 1 ~ 4 인 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환 아미노기 및 C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실아미노기 및 [치환기 D2] 할로겐 원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기, C6∼ C14아릴옥시기, C7∼ C9아르알킬옥시기, 아미노기, 각각의 알킬부의 탄소수가 1 ~ 4 인 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환 아미노기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C1∼ C5알킬기, C1∼ C5할로알킬기, C1∼ C5히드록시알킬기, 및 아실부가 C2∼ C5지방족 카르복실릭아실기이고 알킬부가 C1∼ C5인 아실옥시알킬기, 여기에서 상기 아릴옥시, 아르알킬옥시 및 방향족 카르복실릭 아실옥시기의 아릴기는 비치환되거나 하기 정의된 1 ~ 3 개의 치환기 E1으로 치환된다 ; [치환기 E1] C1∼ C4알킬기, 히드록시기, 할로겐, C1∼ C4알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기 및 아미노기인 화학식 1의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  6. 제1항에 있어서, R 은 수소원자, 메틸기 또는 히드록시기이고 ; X 는 C1∼ C10알킬기, C3∼ C10알케닐기 또는 C3∼ C7시클로알킬기이며, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 하기 정의된 1 또는 2 개의 치환기 A2으로 치환되며, 상기 시클로알킬기는 비치환되거나 하기 정의된 1 또는 2 개의 치환기 B1으로 치환되며 ; A는 C1∼ C5알킬렌기, C3∼ C5알케닐렌기 또는 C5∼ C8알카디에닐렌기이며, 여기에서 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알카디에닐렌기는 비치환되거나 하기에서 정의된 1 또는 2개의 치환기 C2로 치환되며 ; Y 는 1 또는 2 개가 질소 및 산소 헤테로원자로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자인 고리원자수 5 또는 6을 갖는 복소환기, 또는 1 또는 2 개가 질소, 산소 헤테로원자로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자인 고리 원자수 5 또는 6을 가지며 벤젠고리에 결합된 상기 복소환기는 비치환되거나 하기에서 정의된 1 또는 2 개의 치환기 D2으로 치환된다 ; [치환기 A2] 할로겐원자, 히드록시기, C2- C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기 ; [치환기 B1] 할로겐원자, 히드록시, C1∼ C4알콕시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, C1∼ C5알킬기 및 C1∼ C5할로알킬기 ; [치환기 C2] 할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기, 아미노기, 각각의 알킬부의 탄소수가 1 ∼ 4인 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환 아미노기 및 C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실아미노기 ; 및 [치환기 D2] 할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기, C6∼ C14아릴옥시기, C7∼ C9아르알킬옥시기, 아미노기, 각각의 알킬부의 탄소수가 1 ∼ 4 인 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환 아미노기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C1∼ C5알킬기, C1∼ C5할로알킬기, C1∼ C5히드록시알킬기, 및 아실부가 C2∼ C5지방족 카르복실릭아실기이고 알킬부가 C1∼ C5인 아실옥시알킬기, 여기에서 상기 아릴옥시, 아르알킬옥시 및 방향족 카르복실릭 아실옥시기의 아릴기는 비치환되거나 하기에서 정의된 1 ~ 3개의 치환기 E1으로 치환되며 ; [치환기 E1] C1∼ C4알킬기, 히드록시, 할로겐, C1∼ C4알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기 및 아미노기인 화학식 1 의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르.
  7. 제1항에 있어서, R 은 수소원자, 메틸기 또는 히드록시기이고 ; X 는 C1∼ C10알킬기, C3∼ C10알케닐기 또는 C3∼ C7시클로알킬기이며, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 하기 정의된 1 또는 2 개의 치환기 A2으로 치환되며, 상기 시클로알킬기는 비치환되거나 하기 정의된 1 또는 2 개의 치환기 B1으로 치환되며 ; A는 C1∼ C10알킬렌기, C3∼ C10알케닐렌기 또는 C5∼ C10알카디에닐렌기이며, 상기 알케닐렌 및 알카디에닐렌기는 비치환되거나 하기에서 정의된 1 또는 2개의 치환기 C2로 치환되며 ; Y 는 수소원자를 나타낸다 ; [치환기 A2] 할로겐원자, 히드록시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기 ; [치환기 B1] 할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기, C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실옥시기, C1∼ C5알킬기 및 C1∼ C5할로알킬기 ; [치환기 C2]할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기, 아미노기, 각각의 알킬부의 탄소수가 1 ~ 4 인 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환 아미노기 및 C2∼ C5지방족 카르복실릭 아실아미노기인 화학식 1 의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 에스테르.
  8. 제1항에 있어서, R 이 수소원자를 나타내고 ; X 는 C1∼ C7알킬기, C3∼ C5알케닐기 또는 C3∼ C7시클로알킬기이며, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 하기 정의된 1 또는 2 개의 치환기 A3로 치환되며, 상기 시클로알킬기는 비치환되거나 하기 정의된 하나 이상의 치환기 B2로 치환되며 ; A는 단일결합, C1∼ C5알킬렌기 또는 C3∼ C5알케닐렌기이며, 이들은 각각 비치환되거나 하기 정의된 1 또는 2 개의 치환기 C3로 치환될 수 있고 ; Y 는 C6~ C10의 아릴기 또는 C5~ C7의 시클로알킬기를 나타내고, 이들은 각기 비치환되거나 하기 정의되는 1 또는 2 개의 치환기 D3로 치환될 수 있다 ; [치환기 A3] 할로겐원자 및 카르복시기 ; [치환기 B2] 할로겐원자 및 C1∼ C5할로알킬기 ; [치환기 C3] 히드록시기 및 C1∼ C4알콕시기 ; [치환기 D3] 할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기, 아미노기, 각각의 알킬부의 탄소수가 1 ~ 4 인 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환 아미노기, C2∼ C5지방족 카르복실릭아실아미노기, 니트로기, C1∼ C5알킬기, C1∼ C5할로알킬기 및 C1∼ C5히드록시알킬기인 화학식 1 의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  9. 제1항에 있어서, R 이 수소원자를 나타내고 ; X 는 C1∼ C7알킬기, C3∼ C5알케닐기 또는 C3∼ C7시클로알킬기이며, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 하기 정의된 1 또는 2 개의 치환기 A3로 치환되며, 상기 시클로알킬기는 비치환되거나 하기 정의된 하나 이상의 치환기 B2로 치환되며 ; A 는 C1∼ C5알킬렌기 또는 C3∼ C5알케닐렌기이며, 이들은 각기 비치환되거나 하기에서 정의된 1 또는 2개의 치환기 C3로 치환될 수 있고 ; Y 는 1 또는 2개가 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자인 고리 원자수 5 또는 6 의 복소환기이며, 이것은 비치환되거나 하기에서 정의된 1 또는 2 개의 환기 D3로 치환될 수 있다 ; [치환기 A3] 할로겐원자 및 카르복시기 ; [치환기 B2] 할로겐원자 및 C1∼ C5할로알킬기 ; [치환기 C3] 히드록시기 및 C1∼ C4알콕시기 ; [치환기 D3] 할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기, 아미노기, 각각의 알킬부의 탄소수가 1 ~ 4 인 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환 아미노기, C2∼ C5지방족 카르복실릭아실아미노기, 니트로기, C1∼ C5알킬기, C1∼ C5할로알킬기 및 C1∼ C5히드록시알킬기인 화학식 1 의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  10. 제1항에 있어서, R이 수소원자를 나타내고 ; X 는 C1∼ C7알킬기, C3∼ C6알케닐기 또는 C3∼ C7시클로알킬기이며, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 하기 정의된 1 또는 2 개의 치환기 A3로 치환되며, 상기 시클로알킬기는 비치환되거나 하기 정의된 하나 이상의 치환기 B2로 치환되며, A는 C1∼ C10알킬렌기, 또는 C3∼ C7알케닐렌기 또는 C5∼ C8알카디에닐렌기이고, 이들은 각기 비치환되거나 하기에서 정의된 1 또는 2 개의 치환기 C3로 치환될 수 있다 ; [치환기 A3] 할로겐원자 및 카르복시기 ; [치환기 B2] 할로겐원자 및 C1∼ C5할로알킬기 ; 및 [치환기 C3] 히드록시기 및 C1∼ C4알콕시기 ; Y 는 수소원자인 화학식 1 의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  11. 제1항에 있어서, R 은 수소원자이고 ; X 는 C1∼ C7알킬기이고 ; A 는 C1∼ C5알킬렌기이며 ; Y 는 C6∼ C10아릴기 또는 C5∼ C7시클로알킬기이며, 이들은 비치환되거나 하기 정의된 1 또는 2 개의 치환기 D4로 치환되며 ; [치환기 D4] 할로겐원자, 히드록시기, C1∼ C4알콕시기 및 C1∼ C5알킬기인 화학식 1 의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  12. 제1항에 있어서, R 이 수소원자이고 ; X 가 C1∼ C7알킬기이고 ; A 는 C1∼ C5알킬렌기이며 ; Y 는 비치환되거나 하기 정의된 1 또는 2 개의 치환기 D5로 치환된 C6∼ C10아릴기이고 ; [치환기 D5] 할로겐원자 및 C1∼ C4알콕시기인 화학식 1 의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  13. 제1항에 있어서, R 이 수소원자이고 ; X 가 C1∼ C7알킬기이고 ; A 는 C1∼ C5알킬렌기이며 ; Y 는 1 또는 2개가 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자인 고리 원자수 5 또는 6 의 복소환기를 나타내며, 이것은 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 화학식 1의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  14. 제1항에 있어서 , R 이 수소원자이고 ; X 가 C1∼ C7알킬기이고 ; A 는 C1∼ C10의 알킬렌기를 나타내며 ; Y 는 수소원자인 화학식 1 의 화합물과 약제학적 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  15. 7 - [5 - 벤질옥시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵탄산 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르.
  16. 7 - [5 -(1, 3 - 디옥산 - 5 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵탄산 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르.
  17. 7 - [5 -(2 - 티에닐)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵탄산 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르.
  18. 7 - [5 -(이속사졸 - 4 -일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵탄산 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르.
  19. 7 - [5 -(5 - 메틸이속사졸 - 3 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵탄산 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르.
  20. 7 - [5 -(3 - 메틸이속사졸 - 5 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵탄산 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  21. 7 - [5 -(3, 5 - 디메틸이속사졸 - 4 - 일)메톡시이미노 - 2 - 메틸 - 8 -(2 - 메틸부티릴옥시)- 3 - 옥소 - 1, 2,3, 5, 6, 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸1 - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소헵탄산 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르.
  22. 제1항 내지 제 21항의 어느 한 항에서 청구한 화학식1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 하나 이상 함유하는 콜레스테롤 생합성 억제를 위한 활성 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제가 혼합된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제 21항의 어느 한 항에서 청구한 화학식1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 하나 이상 함유하는 콜레스테롤 생합성을 억제하는 활성 화합물의 유효량을 혈중 콜레스테롤 불균형으로 유발된 질병을 앓고 있는 인간을 제외한 포유 동물에게 투여하는 치료 방법.
    [화학식 2]
    [식중, X, Y, R 및 A 는 제1항에서 정의한 바와같고, Ra는 알킬, 알케닐 또는 아르알킬기를 나타낸다]
    [화학식 3]
    [식중, X, Y, R, Ra및 A 는 제 1 항에서 정의한 바와 같다. ] 상기 화학식 2의 화합물을 산화하여 상기 화학식 3의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 3 의 화합물을 탈 - 에스테르화(de - esterifying)하여 화학식1의 화합물을 수득하고, 화학식 3 또는 화학식1의 상기 화합물을 그의 에스테르 또는 염으로 전환시키는 단계로 이루어진 제1항 내지 제21항중 어느 한 항에서 청구된 화학식 1의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.
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