DE69918697T2 - Neue sälze von hmg-coa reductase inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Mevastatin, Atorvastatin und deren Derivate und Analoga sind Beispiele von bekannten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, welche als antihypercholesterolämische Mittel eingesetzt werden. Der Großteil von diesen wird biotechnologisch mittels Fermentation unter Verwendung von Mikroorganismen unterschiedlicher Spezies, die als zu Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor oder Penicillium zugehörige Arten bekannt sind, wobei einige durch Behandlung der Fermentationsprodukte unter Verwendung von chemischen Syntheseverfahren erzeugt werden, und somit zu semisynthetischen Substanzen führen, oder Produkte von chemischen Totalsynthesen sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues industrielles Verfahren zur Isolierung und/oder Reinigung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren über deren Salze mit spezifischen Aminen. Die Erfindung ermöglicht, reine Aminsalze der HMG-CoA-Reduktase-Inibitoren aus der Fermentationssuppe zu erhalten, falls die Substanzen mittels biotechnologischen (mikrobiologischen) Verfahren hergestellt wurden, oder sie können aus der Reaktionsmischung erhalten werden, falls die Substanzen durch semisynthetische oder chemische Totalsynthesen erzeugt werden. Der Schritt der Salzbildung mit Aminen kann einer der Schritte im Verfahren zur Isolierung und/oder Reinigung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren oder deren Precursorsubstanzen sein. Die in der vorliegenden Be schreibung beschriebenen Amine sind für die Salzbildung in der Zusammensetzung von Medien in Verfahren zur biotechnologischen Modifikation der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren oder deren Precursoren sehr zweckmäßig. Die so gebildeten Salze können als Ausgangssubstanzen oder Intermediate zur Herstellung von semisynthetischen Derivaten und deren Analoga oder, falls erforderlich, durch Verwendung einfacher, aus der Literatur bekannter Technikenzur Umwandlung in die pharmazeutisch akzeptablen Salze bzw. Lactone eingesetzt werden.
  • Stand der Technik
  • Die Verfahren zur Isolierung und Reinigung von antihypercholesterolämischen Mitteln, die aus der Patentliteratur und der technischen Literatur bekannt sind, schließen unterschiedliche Kombinationen von Extraktions-, Chromatografie-, Lactonisierungs- und Kristallisationsverfahren mit ein. Einige von diesen schließen zusätzlich die Isolierung und Reinigung über unterschiedliche Salze mit ein. In den US-Patenten Nrn. 4,342,767 und 4,319,039 wird das Ammoniumsalz von Lovastatin (in der Carboxylatform) direkt aus der organischen Phase isoliert, welche aus dem Fermentationsmedium extrahiert worden war. In dem gleichen Patent ist ebenso die Herstellung von Ethylendiamin, Tetramethylammonium, Kalium- und N-Methylglucaminsalzen sowie von Salzen unterschiedlicher Aminosäuren, wie etwa L-Lysin, L-Arginin und L-Ornithin beschrieben. Die vorstehend erwähnten Salze werden aus der schon gereinigten Substanz erzeugt und die Option für ihren Einsatz in dem Verfahren zur Isolierung oder Reinigung ist nicht erwähnt. Die GB-A-2055100 beschreibt ebenso die Ausbildung von Natrium- und Calciumsalzen von Lovastatin, welches die Extraktion in Methanol, zwei Schritte einer präparativen Umkehrphasen-Flüssigchromatografie, die Kristallisation aus Methanol und die Umkristallisation aus Ethanol sowie die Umwandlung in das Salz unter Verwendung einer wässrigen Lösung von Natrium- oder Calciumhydroxid umfasst. Jedoch wird mit den beschriebenen Verfahren ohne verschiedene Chromatografieverfahren kein Produkt mit einer Reinheit erzielt, die mit der mittels des durch Einsatz der vorliegenden Erfindung erhaltenen Produkts vergleichbar ist. Das US-Patent Nr. 4,346,227 offenbart ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Pravastatin, in dem chromatografische Techniken ebenso eingesetzt werden, aber das Endprodukt wird nur nach Lyophilisation erhalten, welches kein ökonomisches Verfahren in Produktoperationen in großem Maßstab ist. Die EP 65,835 offenbart die Herstellung von L-Ornithin- und t-Octylaminsalzen von Tetrahydro-M-4 oder Tetrahydro-IsoM-4 (wobei M4 für einen spezifischen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor steht, M-4 und IsoM-4 stellen die an der 6- bzw. 3-Biphenylringposition hydroxylierten Isomere dar, und "Tetrahydro" bedeutet, dass das kondensierte Biphenyl-Ringsystem vollständig hydriert ist) als Endprodukte, d.h. aus dementsprechend gereinigten Natriumsalzen davon, aber nicht als Intermediate, über welche die Isolierung durchgeführt werden würde. Andere Salze von Tetrahydro-M-4 oder IsoM-4 mit Ammoniak, einer Aminosäure oder einem organischen Amin sind ebenso als Endprodukte ins Auge gefasst worden, einschließlich den folgenden: Octylamin, 2-Ethylhexylamin, Benzylamin, α-Methylbenzylalin, Phenethylamin, Dibenzylamin, N-Methylbenzylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, N,N-Diethylbenzylamin, N-Ethyl-N-methylbenzylamin, Tribenzylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cycloheptylamin, N-Methylcyclopentylamin, N-Ethylcyclohexylamin, N-Ethylcycloheptylamin, Dicyclohexylamin, N,N-Dimethylcyclopentylamin, N,N-Dimethylcyclohexylamin, N,N-Diethylcycloheptylamin, Pyrrolidin, N-Methylpyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperidin und Morpholin. GB-A-2073199 offenbart ebenso die Herstellung unterschiedlicher Salze von HMG-CoA-Reduktase- Inhibitoren aus der schon isolierten Substanz in Lactonform. Die US-Patente Nrn. 5,763,653 und 5,763,646 offenbaren die Herstellung von Cyclopropylamin- und n-Butylaminamiden von Lovastatin und deren Einsatz in einem Verfahren zur chemischen Semisynthese von Simvastatin. Das US-Patent Nr. 5,403,860 offenbart als Endprodukte Aminsalze von Octahydronaphthalinoxim-Derivaten von HMG-CoA-Inhibitoren, wobei die Derivate sich von ML-236A, ML-236B, MB-530A und MB-530B ableiten. Als endgültige Aminsalze sind t-Octylamin, Dibenzylamin, Dicyclohexylamin, Morpholin, D-Phenylglycinalkylester und D-Glucosaminsalze erwähnt.
  • In der US-A-5,223,415 ist die Verwendung von Salzen von Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin in einem Biosyntheseverfahren zur Herstellung von 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-Hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptansäure (Triolsäure) beschrieben. Als mögliche Ausgangsprodukte für diese Biosynthese sind Aminsalze beschrieben.
  • Technisches Problem
  • In der Industrie gibt es ständigen Bedarf für Rationalisierungen bei der Herstellung und für eine Verkürzung der Herstellungsprozesse sowie für den Einsatz von weniger teuren Ausgangsmaterialien oder Intermediatsubstanzen. Bis zum heutigen Tage war die Isolierung der Endprodukte im Falle der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ein mehrstufiger Prozess, in dem jeder Schritt zu den Verlusten beitrug, was zu einer Gesamtausbeute von kaum größer als 60% führte. Zusätzlich wurde ein Produkt in der Lactonform oder ein in das Natriumsalz umgewandeltes Lacton als die Ausgangssubstanz in dem Prozess der Semisynthese (z.B. in einem Verfahren zur Herstellung von Simvastatin) oder der biochemischen Umwandlung (z.B. in einem Verfahren zur Herstellung von Pravastatin) eingesetzt. Die Herstellung des Lactons ist einer der am wenigsten ökonomischen Schritte bei der Herstellung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, da die Verluste im Laufe der Umwandlung von der Säure in die Lactonform und wahlweise weiter in die Salze größer als 20% sind. Deshalb gibt es einen konstanten Bedarf für die Ausgangssubstanzen und/oder Intermediatsubstanzen, die hinreichend rein sind, und zwar mit kleinen Verlusten während ihrer Umwandlung, mit geringem Kostenaufwand, wobei die Herstellung an sich technologisch einfach sein sollte.
  • Beschreibung der Erfindung
  • In unserer Entwicklungs- und Forschungsarbeit haben wir überraschenderweise herausgefunden, dass HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Salze mit bestimmten Aminen bilden, welche aus der Mutterlauge auskristallisieren, wenn sie sich einmal gebildet haben. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Kristalle der Aminsalze der gewünschten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren aus den Laugen, die eine große Anzahl an Verunreinigungen und unerwünschten Analoga der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren enthalten, mit hoher Reinheit erhalten werden können. Im Gegensatz zu den Ausführungen in dem US-Patent Nr. 5,403,860, nämlich dass geringere Ausbeuten erzielt werden, falls Salze von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren als Ausgangs- oder Intermediatsubstanzen in einem Verfahren zur Herstellung der nachstehend erwähnten Substanzen (Ia) erhalten werden, haben wir überraschenderweise herausgefunden, dass bei Einsatz der Aminsalze der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung die Ausbeuten und die Reinheiten der hergestellten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren größer oder gleich als die Ausbeuten und die Reinheiten der in der Lactonform eingesetzten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind.
  • Figure 00060001
  • Ferner haben wir überraschenderweise herausgefunden, dass ein Verfahren zur biotechnologischen Modifizierung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren die Aminsalzbildung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren in dem Medium, welches sich aus der Fermentationslauge ableitet, sich im Vergleich mit den reinen Metallsalzen, wie sie in der öffentlich zugänglich gemachten Literatur beschrieben sind, ein effizientes Mittel für die Isolierung und/oder Reinigung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mittels einer einfachen Kristallisation ist. Die Amine, welche in der vorliegenden Beschreibung beschrieben sind und welche leicht Salze mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ausbilden, sind somit insbesondere als Hilfsmaterialien oder Verfahrenshilfsstoffe für die Isolierung und/oder Reinigung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren zweckmäßig. Ferner können sie ausgezeichneterweise als Ausgangsmaterialien oder Intermediate der semisynthetischen Herstellung oder biotechnologischen Modifizierung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren oder ferner für die Umwandlung in pharmazeutisch akzeptable Salze oder in die Lactonform der entsprechenden HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren eingesetzt werden. Demgemäß sind die neuen Aminsalze der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung als solche ebenso wertvoll.
  • Die vorliegende Erfindung stellt das Folgende bereit:
    • a) neue Salze von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit organischen Aminen gemäß Anspruch 1, wobei solche spezifischen Salze ausgeschlossen sind, welche im Stand der Technik zwar offenbart sind, aber wie vorstehend erwähnt in unterschiedlichen Zusammenhängen,
    • b) ein Verfahren zur Herstellung von Salzen der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Aminen gemäß Anspruch 5,
    • c) der Einsatz von Salzen von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Aminen als Verfahrenshilfsstoffe oder Ausgangssubstanzen oder Intermediatsubstanzen in verschiedenen Verfahren gemäß Anspruch 18,
    • d) ein Verfahren zur Herstellung von reinen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren aus/über deren Aminsalzen gemäß Anspruch 27,
    • e) ein Verfahren zur semisynthetischen Herstellung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren gemäß Anspruch 30, wobei die Aminsalze der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren als Ausgangssubstanzen eingesetzt werden,
    • f) ein Verfahren zur biotechnologischen Modifizierung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren gemäß Anspruch 33, wobei eine der Komponenten des Mediums das Aminsalz eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors ist,
    • g) ein Verfahren zur Umwandlung der Aminsalze der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren in die pharmazeutisch akzeptablen Salze der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren gemäß Anspruch 37 und
    • h) ein Verfahren zur Umwandlung der Aminsalze von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren in HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren in der Lactonform gemäß Anspruch 41.
  • Das erfindungsgemäß zur Ausbildung der Salze mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingesetzte Amin wird aus der Gruppe ausgewählt, die aus organischen Aminen der folgenden Formeln I und II besteht:
    Figure 00080001
    worin:
    • a1) R1, R2, R3 und R4 unabhängigerweise das folgende bedeuten: • ein Wasserstoffatom; • einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; • einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; • einen Arylalkylrest, in dem der Alkylrest Methyl oder Ethyl ist und der Arylrest Phenyl ist, welches wahlweise mit einem N-Alkyl- oder N,N-Dialkylrest substituiert ist und in welchem der Alkylrest ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; • einen Arylalkylrest, welcher wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist; • einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder • einen Aminoalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, welcher wahlweise mit einem N-Alkyl- oder N,N-Dialkylrest substituiert ist und in welchem der Alkylrest ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; X für ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, ein Halogen oder einen Methylrest steht; m und n unabhängigerweise eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten; oder
    • a2) NR1R2 oder NR3R4 für einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 7 Methylenresten bedeuten, wobei eine dieser Gruppen wahlweise durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder einen Iminrest substituiert wird; und X, m und n die gleiche Definition wie vorstehend besitzen;
      Figure 00090001
      worin:
    • b1) R'1, R'2 und R'3 gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, ein Amino-, Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertes Alkyl oder Alkenyl, oder ein substituiertes Amino-substituiertes Alkyl oder Alkenyl sind, vorausgesetzt, dass R'1, R'2 und R'3 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind; oder
    • b2) R'1 und R'2 und wahlweise R'3 zusammen mit dem Stickstoffatom ein wahlweise substituiertes heterocyclisches Ringsystem, einschließlich des Stickstoffatoms als Ringelement, ausbilden, und wahlweise ein zusätzliches Heteroatom mit einschließen, und wobei, wenn R'3 nicht Teil des Ringsystems ist, es unabhängigerweise aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, einem Amino-, Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertem Alkyl oder einem substituierten Amino-substituierten Alkyl ausgewählt ist; oder
    • b3) R'1 ein wahlweise substituierter zyklischer Rest der allgemeinen Formel III ist, R'-(CHR'4)m- IIIwobei m gleich Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5, R' ein wahlweise substituiertes, aliphatisches, zyklisches Kohlenwasserstoffsystem mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring ist, R'4 Wasserstoff, Alkyl, ein Amino-, Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertes Alkyl, ein substituiertes Amino-substituiertes Alkyl oder eine Gruppe der gleichen allgemeinen Formel, wie sie hierin vorstehend als R'1 definiert ist, darstellt; R'2 und R'3 das gleiche wie R'1 oder Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, ein Amino- oder Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertes Alkyl oder ein substituiertes Amino-substituiertes Alkyl oder Alkenyl sind; oder
    • b4) R'1 ein wahlweise substituierter Arylrest der allgemeinen Formel IV ist:
      Figure 00100001
      wobei R'5 Wasserstoff oder ein oder mehrere Substituenten ist, und m gleich Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und R'2 und R'3 unabhängigerweise Wasserstoff, Alkyl, ein Amino-, Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertes Alkyl oder ein substituiertes Amino-substituiertes Alkyl oder Gruppen der gleichen allgemeinen Formel R'1 sind; Substitutionen, welche nicht ausdrücklich spezifiziert sind, sind gewöhnliche "inerte" Substituenten, wie etwa Halogene, eine Hydroxylgruppe, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyloxyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und ein verestertes Carboxyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Vorteilhafte Beispiele der Amine, welche die Salze mit den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ausbilden, sind die folgenden: (±)-1,2-Dimethylpropylamin, 3-(2-Aminoethylamino)-propylamin, n-Butylamin, sekundäres Butylamin, tertiäres Butylamin (TBA), Dibutylamin, tertiäres Amylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cycloheptylamin, Dicyclohexylamin (DCHA), N-Methylcyclohexylamin, N,N'-Diisopropylethylendiamin (DIPEDA), N,N'-Diethylendiamin, N-Methyl-1,3-propandiamin, N-Methylethylendiamin, N,N,N,N'-Tetramethyl-1,2-diaminoethan, N,N,N,N'-Tetramethyl-l,4-diaminobutan, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,6-diaminohexan, 1,2-Dipiperidinethan, Dipiperidinmethan, 2-Amino-3,3-dimethylbutan, N,N-Dimethylcyclohexylamin, Neopentylamin, Adamantylamin, N,N-Diethylcyclohexylamin, N-Isopropylcyclohexylamin, N-Methylcyclohexylamin, Cyclobutylamin und Norbornylamin. Hinsichtlich der Kristallisationseffizienz, zusammen mit der geringen Toxizität und den geringen Kosten, wird das Amin aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus n-Butylamin, sekundärem Butylamin, TBA, Dibutylamin, tertiärem Amylamin, Cyclohexylamin, DCHA, N-Methylcyclohexylamin und DIPEDA. Das Amin kann insbesondere aus der aus TBA, DIPEDA, DCHA und N-Methylcyclohexylamin bestehenden Gruppe ausgewählt sein.
  • Die vorstehend spezifizierten Amine sind über die direkte Isolierung mittels der Salze mit Ammoniak hinsichtlich der Reinigungseffizienz vorteilhaft. Ferner zeigen Amine mit einer größeren organischen Gruppe und insbesondere solche mit sperrigen Gruppen, im Allgemeinen eine leichtere Kristallisation und bilden mit einem geringeren Ausmaß Salze mit unerwünschten Nebenprodukten aus, verglichen mit Aminen mit kleinen organischen Gruppen. Demgemäß sind Amine mit wenigstens einem Kohlenwasserstoffrest mit sekundären oder tertiären Kohlenstoffatomen oder mit einer cyclischen Kohlenwasserstoffstruktur (entweder aromatisch oder alipha tisch) und organische Diamine für die vorliegende Erfindung besonders zweckmäßig.
  • Jeder Typ von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren kann gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Solche HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die aus der aus Mevastatin, Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Fluvastatin und Atorvastatin bestehenden Gruppe ausgewählt sind, zeigten gute Ergebnisse und sind besonders bevorzugt.
  • Zur Isolierung und Reinigung der gewünschten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wird am effektivsten das Aminsalz direkt aus dem Rohmedium des entsprechenden HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors erzeugt, wobei das Rohmedium gewöhnlicherweise sich aus der Fermentationsbrühe als das Ergebnis eines biotechnologischen Prozesses oder aus einer Reaktionsmischung als das Ergebnis einer Semisynthese oder der Totalsynthese ableitet und gewöhnlicherweise den gewünschten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor zusammen mit unerwünschten Nebenprodukten und Verunreinigungen enthält. Das Rohmedium kann bevorzugt den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor in seiner Säureform enthalten und die Aminsalzbildung kann durch einfache Zugabe des Amins zu dem Rohmedium bewirkt werden. Das Rohmedium kann eine organische Phase oder eine Mischung aus einer organischen oder einer wässrigen Phase sein, wobei der unreine HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Ethylacetat, Ether oder Acetonitril vorliegt. Ethylacetat ist als das organische Lösungsmittel bevorzugt. Nach der biotechnologischen Behandlung wird das Rohmedium in der organischen Phase bevorzugt aus der Fermentationsbrühe mittels eines Verfahrens erhalten, das den Schritt der Extraktion des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors in das vorstehend erwähnte organische Lösungsmittel mit einschließt.
  • Das Verfahren zur Herstellung von Aminsalzen von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren kann die folgenden Schritte mit einschließen:
    • a) Kontaktieren des den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor enthaltenden Mediums, welcher bevorzugt in der Säureform in einem organischen Lösungsmittel vorliegt, mit wenigstens einem der vorstehend spezifizierten Amine,
    • b) wahlweise das Erzeugen von Kristallisationskeimen mittels herkömmlichen Techniken,
    • c) Filtrieren der auskristallisierten Kristalle,
    • d) Waschen der Kristalle mit einem organischen Lösungsmittel und
    • e) Trocknen der Kristalle.
  • Der Ausdruck "Kontaktieren" schließt die bekannten Techniken zur Herstellung der Salze aus Substanzen mit Säureeigenschaft und Substanzen mit alkalischen Eigenschaften mit ein. Die Kristallisation wird bevorzugt bei einer Temperatur zwischen 0 und 30°C und weiter bevorzugt zwischen 4 und 22°C durchgeführt.
  • Der Ausdruck "organisches Lösungsmittel" steht für organische Lösungsmittel, welche in der Industrie eingesetzt werden, wie etwa Ethylacetat, Butylacetat, Ether und Acetonitril, einschließlich ihrer wässrigen Mischungen.
  • Da die vorstehend spezifizierten Amine effektiv Salze mit den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ausbilden, sind sie ebenso als Hilfsmaterialien oder Verfahrenshilfsstoffe in einem Verfahren zur Herstellung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren in einer gereinigten Form besonders zweckmäßig. Im Voraus isolierte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren können somit in einer höheren Reinheit erhalten werden. Die gereinigte Form wird gewöhnlicherweise mittels Kristallisation hergestellt. Demgemäß schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Isolierung und/oder Reinigung eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors.
  • In weiteren Gesichtspunkten der vorliegenden Erfindung wird das vorstehend spezifizierte Salz zweckmäßigerweise als Ausgangssubstanz oder Intermediatsubstanz in einem Verfahren zur Herstellung des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors eingesetzt, welcher in einer modifizierten Form, in einer pharmazeutisch aktiven Salzform oder in der Lactonform vorliegt. Insbesondere wird die modifizierte Form mittels chemischer Modifizierung oder biotechnologischer Modifizierung erhalten, wobei Modifizierungen dem Fachmann bekannt sind. Das pharmazeutisch aktive Salz ist bevorzugt ein Metallsalz, wie etwa das Natriumsalz oder das Calciumsalz.
  • In diesem Zusammenhang steht der Ausdruck "ein Verfahren für die semisynthetische Herstellung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren" für die Herstellung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren unter Verwendung irgendeiner der bekannten chemischen Modifizierungen der HMG-CoA-Reduktase-Irhibitoren. Ein Beispiel eines solchen Verfahrens ist die Semisynthese von Simvastatin aus Lovastatin als Ausgangssubstanz. Am meisten bevorzugt wird das TBA-Salz von Lovastatin als die Ausgangssubstanz eingesetzt.
  • Ferner steht der Ausdruck "ein Verfahren für die biotechnologische Modifizierung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren" für die Herstellung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren unter Verwendung von Mikroorganismen oder enzymatischen Systemen davon für die Modifizierung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibito ren. Ein Beispiel eines solchen Verfahrens ist die biotechnologische Umwandlung von Mevastatin in Pravastatin. Das Aminsalz ist bevorzugt das TBA-Salz.
  • Ferner schließt der Ausdruck "ein Verfahren für die Umwandlung von Aminsalzen der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren in die pharmazeutisch akzeptablen Salze der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren" Verfahren zur Herstellung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mittels eines der bekannten Verfahren mit ein, in dem die Aminsalze der HMG-CoA-Recluktase-Inhibitoren als die Ausgangssubstanz eingesetzt werden. Spezielle Beispiele der umgewandelten Salze sind die Natriumsalze von Pravastatin und Fluvastatin und das Calciumsalz von Atorvastatin.
  • Ferner schließt der Ausdruck "Umwandlung der Aminsalze der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren in die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren in der Lactonform" Verfahren zur Herstellung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren in der Lactonform mittels eines der bekannten Verfahren mit ein, in dem die Aminsalze der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren als die Ausgangssubstanz eingesetzt werden. Beispiele der in die Lactonform umgewandelten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind Lovastatin, Mevastatin oder Simvastatin.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, ist aber keinesfalls darauf beschränkt.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Herstellung der freien Säure von Mevastatin und deren Umwandlung in deren Salze mit tertiärem Butylamin (TBA)
  • Mevastatin (200 g) wurde in 30%iger (Volumen/Volumen, v/v) wässriger Acetonitrillösung (2500 ml) suspendiert, 3 Äquivalente Triethylamin wurden hinzugegeben und die Mischung wurde auf 80°C erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Acetonitril abgedampft, die verbleibende Lösung wurde mit Phosphorsäure auf pH 4 angesäuert und in Ethylacetat (2 × 1000 ml) extrahiert Die zusammengefassten Extrakte wurden durch Zugabe von 30 g Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Lösung wurde konzentriert (950 ml). TBA (1,5 Äquivalente) wurde in die Lösung gegeben und eine Kristallisation wurde über 30 Minuten bei 8°C durchgeführt. Die ausgebildeten Kristalle wurden abfiltriert nund mit Ethylacetat (2 × 100 ml) gewaschen und anschließend bei 40°C für 15 Stunden getrocknet. Die erhaltenen Kristalle (das TBA-Salz von Mevastatin 215 g) besaßen eine weiße Farbe mit einer HPLC-Reinheit von 96,8 %. Die Ausbeute der Hydrolyse und Kristallisation betrug 91 %.
  • Beispiel 2
  • Herstellung des Natriumsalzes von Mevastatin aus dem TBA-Salz von Mevastatin
  • Das TBA-Salz von Mevastatin (1 g), das durch das in Beispiel 1 offenbarte Verfahren erhalten wurde, wurde in 3 ml Ethanol (96% v/v) gelöst und Natriumhydroxid (40 g/l Ethanol) wurden hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde in Ethylacetat präzipitiert (60 ml). Nach der Kristallisation (30 Minuten) bei 8°C wurden die Kristalle abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Das Produkt: Kristalle des Natriumsalzes von Mevastatin (0,65 g) mit einer leicht braunen Färbung und mit einer HPLC-Reinheit von 98 %.
  • Beispiel 3
  • Isolation des TBA-Salzes von Lovastatin aus der Fermentationsbrühe
  • Eine Fermentationsbrühe (160 l), die durch Fermentation mit einem Mikroorganismus Aspergillus terreus ATCC 20544 erhalten wurde und einen Lovastatingehalt von 1 g/l hatte, wurde aus dem Fermenter in einen Behälter (400 l) überführt und der pH wurde durch die Zugabe von 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt. Nach 10 Minuten starkem Rühren wurde der pH durch Zugabe von 1 M Schwefelsäurelösung auf 9 abgesenkt und die Biomasse wurde abfiltriert. Das erhaltene Filtrat mit 1 M Schwefelsäurelösung wurde auf einen pH-Wert von 6,5 angesäuert und 160 1 Ethylacetat wurden hinzugegeben. Die Aufschlämmung wurde anschließend für 20 Minuten gerührt. Die wässrige und die Ethylacetatphase wurden mittels einer Extraktionszentrifuge getrennt und das Ethylacetatextrakt wurde in einem Rotationsverdampfer auf das Volumen von 14 l konzentriert. Die Konzentration von Lovastatin in der Form der freien Säure in dem konzentrierten Ethylacetatextrakt betrug 10,1 g/l. Zu der erhaltenen Lovastatinlösung (HPLC-Reinheit 72,7 %) in der Form der freien Säure in Ethylacetat (800 ml) wurden 1,05 Äquivalente TBA hinzugegeben. Nachdem die Kristalle auskristallisiert worden waren, wurden sie abfiltriert, mit Ethylacetat (2 × 50 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 35°C für 24 Stunden getrocknet. Ausbeute: 8,06 g Kristalle des TBA-Salzes von Lovastatin mit einer HPLC-Reinheit von 99,2 %.
  • Beispiel 4
  • Herstellung des Salzes von Lovastatin mit tertiärem Amylamin
  • Lovastatin (5 g) wurde gemäß dem Hydrolyseverfahren, das in Beispiel 1 offenbart ist, behandelt und dessen Natriumsalz (4,8 g) wurde hergestellt und in 100 ml Wasser gelöst. Der pH wurde mit Phosphorsäure (10%ige wässrige Lösung) auf 4 eingestellt und die ausgebildete freie Säure von Lovastatin wurde aus der Wasserphase in Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die zusammengefassten Ethylacetatextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, die Lösung wurde abfiltriert und auf ca. 100 ml konzentriert. Zu der in der vorstehenden Art und Weise hergestellten Lösung (ca. 100 ml) wurden 1,05 Äquivalente tertiäres Amylamin hinzugegeben. Nachdem die Kristalle auskristallisiert worden waren, wurden sie abfiltriert, mit Ethylacetat (2 × 10 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen (35°C, 24 Stunden) getrocknet. Ausbeute: 4,8 g Kristalle des tertiären Amylaminsalzes mit einer HPLC-Reinheit von 98,6%.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von Pravastatin in der freien Säureform und Umwandlung in dessen (±)-1,2-Dimethylpropylaminsalz
  • Pravastatin (11 g, HPLC-Reinheit 97,2%) in der Form des Natriumsalzes wurde in Wasser (100 ml) gelöst und der pH wurde mit Phosphorsäure (10%ige wässrige Lösung) auf 4 eingestellt. Die resultierende freie Säure wurde aus der Wasserphase in Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die zusam mengefassten Ethylacetatextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, die Lösung wurde abfiltriert und auf ein Volumen von ca. 100 ml konzentriert.
  • Zu dem so erhaltenen Konzentrat (9 ml) wurden 1,5 Äquivalente (±)-1,2-Dimethylpropylamin hinzugegeben. Nachdem die Kristalle auskristallisiert waren, wurden sie abfiltriert, mit Ethylacetat (2 × 10 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 35°C getrocknet. Ausbeute: Kristalle mit gelber Färbung mit einer HPLC-Reinheit von 98,28%.
  • Beispiele 6 bis 13
  • Die Umwandlung der freien Säureform von Pravastatin in die Aminsalzform, wie in Beispiel 5 beschrieben, wurde mit anderen Aminen wiederholt.
  • Die eingesetzten Amine und die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle gezeigt:
    Figure 00190001
  • Beispiel 14
  • Herstellung des Salzes von Pravastatin mit sekundärem Butylamin aus dem ungereinigten Natriumsalz von Pravastatin
  • Gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurde Pravastatin in der freien Säureform aus dem Natriumsalz von Pravastatin (HPLC-Reinheit 83,6%) hergestellt. Ferner wurde das Salz von Pravastatin mit sekundärem Butylamin mittels des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Weiße Kristalle mit einer HPLC-Reinheit von 97,3% wurden erhalten.
  • Beispiel 15
  • Herstellung des Natriumsalzes von Pravastatin aus dem TBA-Salz von Pravastatin (1)
  • 8,9 g des TBA-Salzes von Pravastatin, wie es in Beispiel 12 erhalten wurde, wurden in 22 ml Ethanol (96%ig) gelöst und anschließend in 450 ml Ethylacetat präzipitiert. Die Kristallisation wurde bei 8°C über 60 Minuten durchgeführt, die ausgebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit zwei 50 ml Portionen Ethylacetat gewaschen und bei 40°C für 5 Stunden getrocknet. 1 g des umkristallisierten TBA-Salzes von Pravastatin, das auf die vorstehend beschriebene Art und Weise erhalten wurde, wurde in 5 ml ethanolischer Lösung von 0,43 N NaOH gelöst und in 60 ml Ethylacetat präzipitiert. Nach 30 Minuten bei 8°C wurden die ausgebildeten Kristalle abfiltriert und getrocknet. Die ausgebildeten Kristalle des Natriumsalzes von Pravastatin (0,75 g) hatten eine dunkelgelbe Färbung.
  • Beispiel 16
  • Herstellung des Natriumsalzes von Pravastatin aus dem TBA-Salz von Pravastatin (2)
  • Das vorstehend in Beispiel 15 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 1 g des umkristallisierten TBA-Salzes von Pravastatin in 3 ml Wasser, anstelle der ethanolischen Lösung von 0,43 N NaOH, gelöst wurden und anschließend eine wässrige Natriumcarbonatlösung (äquivalent) hinzugegeben wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit 5 ml Ethanol verdünnt und das resultierende Natriumsalz wurde mit Ethylacetat präzipitiert. Nach 30 Minuten bei 8°C wurden die ausgebildeten Kristalle abfiltriert und getrocknet. Die ausgebildeten Kristalle des Natriumsalzes von Pravastatin (0,65 g) hatten eine gelbe Färbung.
  • Beispiel 17
  • Herstellung von Pravastatin aus dem TBA-Salz von Mevastatin
  • HERSTELLUNG VON IMPFPRÄPARATEN FÜR DIE PRODUKTION
  • Kolonien des Mikroorganismus Amycolatopsis orientalis ATCC 19795 wurden auf sterile Gefäße übertragen und homogenisiert. Die resultierenden Kolonien wurden auf Agarschrägplatten übertragen und in einem Thermostaten bei 26° bis 30°C über 7 bis 14 Tage inkubiert. Während dieser Zeit überwuchsen die Oberflächen der Agarschrägplatten mit Kulturen von homogenen, gefalteten, glatten, weiß bis leicht graublauen Mycelium. Ferner wurden 10 ml steriles Wasser auf die Agarschrägplatten gegeben, die Kultur wurde mit der Pipette abgekratzt und die Bestandteile in die Gefäße ("potter") übertragen. Eine Portion (0,5 bis 1 ml) der re sultierenden Kultur wurde dann in das vegetative Medium eingeimpft.
  • Agarmedium für die Herstellung von Agarschrägplatten und Petrischalen:
    Figure 00220001
  • VEGETATIVE PHASE DER FERMENTATION
  • Die auf den Schrägplatten bei 26° bis 30°C über 10 Tage gewachsenen und gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Impfpräparate wurden in einem 500-ml-Erlenmeyer-Kolben mit 50 ml vegetativem Medium geimpft. Nach 24 Stunden Schütteln bei 220 Upm bei 28°C wurde die Kultur auf das Fermentationsmedium übertragen.
  • Vegetatives Medium:
    Figure 00220002
  • UMWANDLUNG DES TBA-SALZES VON MEVRSTATIN IN PRAVASTATIN
  • Die Inhalte der 15 Erlenmeyerkolben mit der gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Kultur wurden zur Impfung des Fermenters (50 l) mit 30 l Fermentationsmedium eingesetzt. Nach 20 Stunden Fermentation wurde die Lösung des TBA-Salzes von Mevastatin und Glucose (1200 g Glucose und 70 g TBA-Salz von Mevastatin (Probe auf Mevastatin: 80 %), gelöst in 5 l Wasser) kontinuierlich zu dem Medium mit einer Flussgeschwindigkeit von 2 ml/min hinzugegeben. Während der Fermentation wurde eine 70%ige Sauerstoffsättigung des Mediums durch Rühren mit einer Frequenz zwischen 300 und 600 Upm aufrechterhalten. Die Analyse der Konzentration von Pravastatin in der Fermentationsbrühe zeigte, dass die endgültige Gesamtkonzentration von Pravastatin in der Fermentationsbrühe bei 690 g/kg Brühe nach 76 Stunden der Fermentation bei einer Temperatur zwischen 24° und 30°C lag, was eine 40%ige Umwandlung von Mevastatin in Pravastatin anzeigte.
  • Fermentationsmedium:
    Figure 00230001
  • Alle Rohmaterialien wurden in Leitungswasser gelöst, der pH wurde dann auf 7,4 eingestellt.
  • Beispiel 18
  • Herstellung des TBA-Salzes von Simvastatin
  • Simvastatin (1,95 g) wurde in 50 ml 30%igem (v/v) Acetonitril suspendiert, Triethylamin (1 ml) wurde hinzugegeben und die Lösung wurde für 20 Minuten bei 70°C erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Acetonitril aus der Lösung abgedampft, die verbleibende Lösung wurde mit Phosphorsäure auf pH 4 angesäuert. Simvastatin in der Säureform wurde in Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert und die zusammengefügten Extrakte wurden über 2 g Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Ethylacetatlösung wurde auf 20 ml konzentriert. Zu der Lösung wurden 1,05 Äquivalente TBA hinzugegeben und eine Kristallisation wurde über 1 Stunde bei 8°C durchgeführt. Das Produkt wurde abfiltriert und bei 40°C über eine Stunde getrocknet. Ausbeute: 2 g des TBA-Salzes von Simvastatin.
  • Beispiel 19
  • Umwandlung des TBA-Salzes von Simvastatin in Simvastatinlacton
  • Das TBA-Salz von Simvastatin (1,6 g), das durch das in Beispiel 18 offenbarte Verfahren erhalten wurde, wurde in Wasser (36 ml) gelöst, die Lösung wurde dann mit einer wässrigen Phosphorsäurelösung auf pH 3,7 angesäuert und Simvastatin in der Säureform wurde in Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die zusammengefassten Extrakte wurden über Natriumsulfat (2 g) getrocknet und das Trocknungsmittel wurde dann abfiltriert. Die Ethylacetatlösung wurde auf 20 ml konzentriert. Zu der Lösung wurde Trifluoressigsäure (0,5 ml) gegeben und die Reaktionsmischung wurde über 25 Minuten auf 50°C erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wur de die Ethylacetatlösung mit einer 5%igen (w/w) wässrigen Lösung von Ammoniumhydrogencarbonat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat (2 g) getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Ethylacetatlösung wurde auf 4 ml konzentriert. Eine Kristallisation wurde über eine Stunde bei 8°C durchgeführt. Das Produkt wurde dann abfiltriert und bei 40°C über eine Stunde getrocknet. Ausbeute: 0,9 g Simvastatin in der Säureform.
  • Beispiel 20
  • Herstellung der freien Säure von Simvastatin
  • Simvastatin (20 g) wurde in einer Mischung von Wasser (80 ml) und 8 M KOH (18 ml) gelöst. Die Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre über 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 120 ml Ethylacetat hinzugegeben und der pH wurde mit 5%iger wässriger HCl-Lösung auf 2 bis 3 eingestellt. Die Ethylacetatphase wurde mit einer Mischung aus Wasser (100 ml), 5%iger wässriger HCl-Lösung und 5%iger wässriger NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen. Die erhaltene Ethylacetatphase wurde dann über 3 Stunden unter Zugabe von 20 g trockenem MgSO4 getrocknet und filtriert.
  • Herstellung des Aminsalzes
  • Danach wurden 18 ml N-Methylcyclohexylamin in die Ethylacetatphase hinzugegeben. Nach 2 Tagen bei einer Temperatur von 0 und 5°C wurden Kristalle des Simvastatin-N-methylcyclohexylaminsalzes ausgebildet. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit 20 ml Ethylacetat, 40 ml Ethylacetat/n-Heptan (1:1) und 40 ml Pentan gewaschen. Ausbeute: 20,5 g N-Methylcyclohexylaminsalz von Simvastatin. Die bezüglich des Ausgangsmaterials Simvastatin berechnete Ausbeute lag bei 79%.
  • Das gleiche Ergebnis wurde ebenso mit Cyclohexylamin erhalten (durch Einsatz des gleichen Verfahrens).
  • Beispiel 21
  • Herstellung von Pravastatin in gereinigter Form
  • Pravastatin (30 g, HPLC-Reinheit 90,2%) in der Form des Na-Salzes wurde in Wasser (100 ml) gelöst und der pH wurde mit HCl (10%ige wässrige Lösung) auf 3 eingestellt. Die resultierende freie Säure wurde aus der Wasserphase in Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die zusammengefassten Ethylacetatextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, die Lösung wurde abfiltriert und 7,604 g N-Methylcyclohexylamin wurden hinzugegeben (Tropfenweise unter intensivem Rühren). Nachdem die Kristalle auskristallisiert worden waren, wurden sie abfiltriert und aus einer Mischung aus Ethylacetat und Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 21 g Kristalle von Pravastatin-N-methylcyclohexylaminsalz mit einer HPLC-Reinheit von 99,28 %.
  • Beispiel 22
  • Herstellung der freien Säure von Atorvastatin
  • Das Calciumsalz von Atorvastatin (3 g) wurde in 100 ml Wasser suspendiert. Der pH wurde mit Phosphorsäure auf 4 eingestellt und danach wurde die freie Säure von Atorvastatin mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Ethylacetatextrakte wurden getrocknet und 2,7 g ölhaltiges Atorvastatin in der freien Säureform wurde erhalten.
  • Herstellung des Aminsalzes
  • 1 g Atorvastatin in der freien Säureform wurde in Acetonitril (100 ml) gelöst und 1,1 Mol-Äquivalente TBA wurden hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf 30 ml konzentriert und nach 4 Stunden wurde bei 8°C das TBA-Salz von Atorvastatin auskristallisiert. Das weiße Präzipitat wurde abfiltriert und in einem Rotationsverdampfer getrocknet. Ausbeute: 1 g TBA-Salz von Atorbvastatin.
  • Beispiel 23
  • 1 g Atorvastatin in der freien Säureform wurde in Methanol (20 ml) gelöst und 1,1 Mol-Äquivalente Dicyclohexylamin (DCHA) in 50 ml n-Hexan wurden hinzugegeben. Nach 4 Stunden bei 8°C wurde das DCHA-Salz von Atorvastatin auskristallisiert. Das weiße Präzipitat wurde abfiltriert und in einem Rotationsverdampfer getrocknet. Ausbeute: 1,1 g DCHA-Salz von Atorvastatin.

Claims (42)

  1. Das Salz eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors mit einem Amin, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin aus der aus Aminen der folgenden Formeln I und II bestehenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00280001
    worin: a1) R1, R2, R3 und R4 unabhängigerweise das folgende bedeuten: • ein Wasserstoffatom; • einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; • einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; • einen Arylalkylrest, in dem der Alkylrest Methyl oder Ethyl ist und der Arylrest Phenyl ist, welches wahlweise mit einem N-Alkyl- oder N,N-Dialkylrest substituiert ist und in welchem der Alkylrest ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; • einen Arylalkylrest, welcher wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist; • einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder • einen Aminoalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, welcher wahlweise mit einem N-Alkyl- oder N,N-Dialkylrest substituiert ist und in welchem der Alkylrest ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; X für ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, ein Halogen oder einen Methylrest steht; m und n unabhängigerweise eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten; oder a2) NR1R2 oder NR3R4 für einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 7 Methylenresten, die einem Wasserstoffatom beigefügt sind, bedeuten, wobei eine dieser Gruppen wahlweise durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder einen Iminrest substituiert wird; und X, m und n die gleiche Definition wie vorstehend besitzen;
    Figure 00290001
    worin: b1) R'1, R'2 und R'3 gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, ein Amino-, Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertes Alkyl oder Alkenyl, oder ein substituiertes Amino-substituiertes Alkyl oder Alkenyl sind, vorausgesetzt, dass R'1, R'2 und R'3 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind; oder b2) R'1 und R'2 und wahlweise R'3 zusammen mit dem Stickstoffatom ein wahlweise substituiertes heterocyclisches Ringsystem, einschließlich des Stickstoffatoms als Ringelement, ausbilden, und wahlweise ein zusätzliches Heteroatom mit einschließen, und wobei, wenn R'3 nicht Teil des Ringsystems ist, es unabhängigerweise aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, einem Amino-, Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertem Alkyl oder einem substituierten Amino-substituierten Alkyl ausgewählt ist; oder b3) R'1 ein wahlweise substituierter zyklischer Rest der allgemeinen Formel III ist, R'-(CHR'4)m- IIIwobei m gleich Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5, R' ein wahlweise substituiertes, aliphatisches, zyklisches Kohlenwasserstoffsystem mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring ist, R'4 Wasserstoff, Alkyl, ein Amino-, Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertes Alkyl, ein substituiertes Amino-substituiertes Alkyl oder eine Gruppe der gleichen allgemeinen Formel, wie sie hierin vorstehend als R'1 definiert ist, darstellt; R'2 und R'3 das gleiche wie R'1 oder Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, ein Amino- oder Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertes Alkyl oder ein substituiertes Amino-substituiertes Alkyl oder Alkenyl sind; oder b4) R'1 ein wahlweise substituierter Arylrest der allgemeinen Formel IV ist:
    Figure 00300001
    wobei R'5 Wasserstoff oder ein oder mehrere Substituenten ist, und m gleich Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und R'2 und R'3 unabhängigerweise Wasserstoff, Alkyl, ein Amino-, Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertes Alkyl oder ein substituiertes Amino-substituiertes Alkyl oder Gruppen der gleichen allgemeinen Formel R'1 sind; vorausgesetzt, dass falls der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor Lovastatin ist, das Amin nicht Tetramethylamin oder Ethylendiamin ist; falls der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor Tetrahydro-M-4 oder Tetrahydro-IsoM-4 ist, das Amin nicht Octylamin, 2-Ethylhexylamin, Benzylamin, α-Methylbenzylamin, Phenethylamin, Dibenzylamin, N-Methylbenzylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, N,N-Diethylbenzylamin, N-Ethyl-N-methylbenzylamin, Tribenzylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cycloheptylamin, N-Methylcyclopentylamin, N-Ethylcyclohexylamin, N-Ethylcycloheptylamin, Dicyclohexylamin, N,N-Dimethylcyclopentylamin, N,N-Dimethylcyclohexylamin, N,N- Diethylcycloheptylamin, Pyrrolidin, N-Methylpyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperidin oder Morpholin ist; und falls der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor das Octahydronaphtalinoximderivat des ML-236A, ML-236B, MB-530A oder MB-530B ist, das Amin nicht t-Outylamin, Dibenzylamin, Dicyclohexylamin oder Morpholin ist.
  2. Das Salz eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors mit einem Amin nach Anspruch 1, wobei das Amin aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus dem folgenden besteht: (±)-1,2-Dimethylpropylamin, 3-(2-Aminoethylamino)-propylamin, n-Butylamin, sec.-Butylamin, tert.-Butylamin, Dibutylamin, tert.-Amylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cycloheptylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylcyclohexylamin, N,N'-Diisopropylethylendiamin, N,N'-Diethylendiamin, N-Methyl-1,3-propandiamin, N-Methylethylendiamin, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,2-diaminoethan, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,4-diaminobutan, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,6-diaminohexan, 1,2-Dipiperidinethan, Dipiperidinmethan, 2-Amino-3,3-dimethylbutan, N,N-Dimethylcyclohexylamin, Neopentylamin, Adamantylamin, N,N-Diethylcyclohexylamin, N-Isopropylcyclohexylamin, N-Methylcyclohexylamin, Cyclobutylamin und Norbornylamin.
  3. Das Salz eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors mit einem Amin nach Anspruch 1, wobei das Amin aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus dem folgenden besteht: n-Butylamin, sec.-Butylamin, tert.-Butylamin, Dibutylamin, tert.-Amylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylcyclohexylamin und N,N'-Diisopropylethylendiamin.
  4. Die Salze eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors mit einem Amin nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor aus der aus Mevastatin, Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Fluvastatin und Atorvastatin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  5. Ein Verfahren zur Herstellung des Salzes eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors mit einem Amin, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin zu einem Rohmedium des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors hinzu gegeben wird, und dass das Amin aus der aus den Aminen der folgenden Formeln I und II bestehenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00320001
    worin: a1) R1, R2, R3 und R4 unabhängigerweise das folgende bedeuten • ein Wasserstoffatom; • einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; • einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; • einen Arylalkylrest, in dem der Alkylrest Methyl oder Ethyl ist und der Arylrest Phenyl ist, welches wahlweise mit einem N-Alkyl- oder N,N-Dialkylrest substituiert ist und in welchem der Alkylrest ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; • einen Arylalkylrest, welcher wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist; • einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder • einen Aminoalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, welcher wahlweise mit einem N-Alkyl- oder N,N-Dialkylrest substituiert ist und in welchem der Alkylrest ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; X für ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, ein Halogen oder einen Methylrest steht; m und n unabhängigerweise eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten; oder a2) NR1R2 oder NR3R4 für einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 7 Methylenresten, die einem Wasserstoffatom beigefügt sind, bedeuten, wobei eine dieser Gruppen wahlweise durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder einen Iminrest substituiert wird; und X, m und n die gleiche Definition wie vorstehend besitzen;
    Figure 00330001
    worin: b1) R'1, R'2 und R'3 gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, ein Amino-, Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertes Alkyl oder Alkenyl, oder ein substituiertes Amino-substituiertes Alkyl oder Alkenyl sind, vorausgesetzt, dass R'1, R'2 und R'3 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind; oder b2) R'1 und R'2 und wahlweise R'3 zusammen mit dem Stickstoffatom ein wahlweise substituiertes heterocyclisches Ringsystem, einschließlich des Stickstoffatoms als Ringelement, ausbilden, und wahlweise ein zusätzliches Heteroatom mit einschließen, und wobei, wenn R'3 nicht Teil des Ringsystems ist, es unabhängigerweise aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, einem Amino-, Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertem Alkyl oder einem substituierten Amino-substituierten Alkyl ausgewählt ist; oder b3) R'1 ein wahlweise substituierter zyklischer Rest der allgemeinen Formel III ist, R'-(CHR'4)m- IIIwobei m gleich Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5, R' ein wahlweise substituiertes, aliphatisches, zyklisches Kohlenwasserstoffsystem mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring ist, R'4 Wasserstoff, Alkyl, ein Amino-, Hydroxy- oder Alkoxy- substituiertes Alkyl, ein substituiertes Amino-substituiertes Alkyl oder eine Gruppe der gleichen allgemeinen Formel, wie sie hierin vorstehend als R'1 definiert ist, darstellt; R'2 und R'3 das gleiche wie R'1 oder Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, ein Amino- oder Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertes Alkyl oder ein substituiertes Amino-substituiertes Alkyl oder Alkenyl sind; oder b4) R'1 ein wahlweise substituierter Arylrest der allgemeinen Formel IV ist:
    Figure 00340001
    wobei R'5 Wasserstoff oder ein oder mehrere Substituenten ist, und m gleich Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und R'2 und R'3 unabhängigerweise Wasserstoff, Alkyl, ein Amino-, Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertes Alkyl oder ein substituiertes Amino-substituiertes Alkyl oder Gruppen der gleichen allgemeinen Formel R'1 sind.
  6. Das Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Amin aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus dem folgenden besteht: (±)-1,2-Dimethylpropylamin, 3-(2-Aminoethylamino)-propylamin, n-Butylamin, sec.-Butylamin, tert.-Butylamin, Dibutylamin, tert.-Amylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cycloheptylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylcyclohexylamin, N,N'-Diisopropylethylendiamin, N,N'-Diethylendiamin, N-Methyl-1,3-propandiamin, N-Methylethylendiamin, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,2-diaminoethan, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,4-diaminobutan, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,6-diaminohexan, 1,2-Dipiperidinethan, Dipiperidinmethan, 2-Amino-3,3-dimethylbutan, N,N-Dimethylcyclohexylamin, Neopentylamin, Adamantylamin, N,N-Diethylcyclohexylamin, N-Isopropylcyclohexylamin, N-Methylcyclohexylamin, Cyclobutylamin und Norbornylamin.
  7. Das Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Amin aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus dem folgenden besteht: n-Butylamin, sec.-Butylamin, tert.-Butylamin, Dibutylamin, tert.-Amylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylcyclohexylamin und N,N'-Diisopropylethylendiamin.
  8. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 5 bis 7, wobei der HMG-CoR-Reduktaseinhibitor aus der aus Mevastatin, Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Fluvastatin und Atorvastatin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  9. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 5 bis 8, wobei das Rohmedium aus einer Fermentationssuppe mit dem rohen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor stammt.
  10. Das Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Rohmedium aus der Fermentationssuppe mittels eines Verfahrens erhalten wird, das den Schritt der Extraktion des rohen HMG-CoA-Reduktaseinhibitors in ein organisches Lösungsmittel mit einschließt.
  11. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 5 bis 8, wobei das Rohmedium sich aus einer Reaktionsmischung stammt, die den rohen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor enthält.
  12. Das Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Reaktionsmischung durch eine Halb- oder Totalsynthese des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors erhalten worden ist.
  13. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 5 bis 12, wobei das Rohmedium in einem organischen Lösungsmittel vorhanden ist, welches aus der aus Ethylacetat, Ether und Acetonitril bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  14. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 5 bis 13, wobei der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor in dem Rohmedium in der Säureform vorliegt.
  15. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 5 bis 14, welches die folgenden Schritte umfasst: a) Kontaktieren des den HMG-CoA-Reduktaseinhibitor enthaltenden Mediums mit dem Amin, b) wahlweise das Erzeugen von Kristallisationskeimen auf herkömmliche Art und Weise, c) Filtern der auskristallisierten Kristalle, d) Waschen der Kristalle mit einem organischen Lösungsmittel, und e) Trocknen der Kristalle.
  16. Das Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Kristallisation bei einer Temperatur zwischen 0°C und 30°C durchgeführt wird.
  17. Das Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Kristallisation bei einer Temperatur zwischen 4°C und 22°C durchgeführt wird.
  18. Die Verwendung eines Salzes eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors mit einem Amin als ein Verfahrenshilfsstoff, eine Ausgangssubstanz oder eine Zwischensubstanz in einem Verfahren zur Herstellung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors, welcher (i) in einer gereinigten Form vorliegt, (ii) in einer modifizierten Form vorliegt, (iii) in einer pharmazeutisch aktiven Salzform vorliegt oder (iv) in der Laktonform vorliegt, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin aus der aus den Aminen der folgenden Formeln I und II bestehenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00360001
    worin: a1) R1, R2, R3 und R4 unabhängigerweise das folgende bedeuten: • ein Wasserstoffatom; • einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; • einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; • einen Arylalkylrest, in dem der Alkylrest Methyl oder Ethyl ist und der Arylrest Phenyl ist, welches wahlweise mit einem N-Alkyl- oder N,N-Dialkylrest substituiert ist und in welchem der Alkylrest ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; • einen Arylalkylrest, welcher wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist; • einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder • einen Aminoalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, welcher wahlweise mit einem N-Alkyl- oder N,N-Dialkylrest substituiert ist und in welchem der Alkylrest ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; X für ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, ein Halogen oder einen Methylrest steht; m und n unabhängigerweise eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten; oder a2) NR1R2 oder NR3R4 für einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 7 Methylenresten, die einem Wasserstoffatom beigefügt sind, bedeuten, wobei eine dieser Gruppen wahlweise durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder einen Iminrest substituiert wird; und X, m und n die gleiche Definition wie vorstehend besitzen;
    Figure 00370001
    worin: b1) R'1, R'2 und R'3 gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, ein Amino-, Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertes Alkyl oder Alkenyl, oder ein substituiertes Amino-substituiertes Alkyl oder Alkenyl sind, vorausgesetzt, dass R'1, R'2 und R'3 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind; oder b2) R'1 und R'2 und wahlweise R'3 zusammen mit dem Stickstoffatom ein wahlweise substituiertes heterocyclisches Ringsystem, einschließlich des Stickstoffatoms als Ringelement, ausbilden, und wahlweise ein zusätzliches Heteroatom mit einschließen, und wobei, wenn R'3 nicht Teil des Ringsystems ist, es unabhängigerweise aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, einem Amino-, Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertem Alkyl oder einem substituierten Amino-substituierten Alkyl ausgewählt ist; oder b3) R'1 ein wahlweise substituierter zyklischer Rest der allgemeinen Formel III ist, R'-(CHR'4)m- IIIwobei m gleich Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5, R' ein wahlweise substituiertes, aliphatisches, zyklisches Kohlenwasserstoffsystem mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring ist, R'4 Wasserstoff, Alkyl, ein Amino-, Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertes Alkyl, ein substituiertes Amino-substituiertes Alkyl oder eine Gruppe der gleichen allgemeinen Formel, wie sie hierin vorstehend als R'1 definiert ist, darstellt; R'2 und R'3 das gleiche wie R'1 oder Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, ein Amino- oder Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertes Alkyl oder ein substituiertes Amino-substituiertes Alkyl oder Alkenyl sind; oder b4) R'1 ein wahlweise substituierter Arylrest der allgemeinen Formel IV ist:
    Figure 00390001
    wobei R'5 Wasserstoff oder ein oder mehrere Substituenten ist, und m gleich Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und R'2 und R'3 unabhängigerweise Wasserstoff, Alkyl, ein Amino-, Hydroxy- oder Alkoxy-substituiertes Alkyl oder ein substituiertes Amino-substituiertes Alkyl oder Gruppen der gleichen allgemeinen Formel R'1 sind.
  19. Die Verwendung nach Anspruch 18, wobei das Amin aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus dem folgenden besteht: (±)-1,2-Dimethylpropylamin, 3-(2-Aminoethylamino)-propylamin, n-Butylamin, sec.-Butylamin, tert.-Butylamin, Dibutylamin, tert.-Amylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cycloheptylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylcyclohexylamin, N,N'-Diisopropylethylendiamin, N,N'-Diethylendiamin, N-Methyl-1,3-propandiamin, N-Methylethylendiamin, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,2-diaminoethan, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,4-diaminobutan, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,6-diaminohexan, 1,2-Dipiperidinethan, Dipiperidinmethan, 2-Amino-3,3-dimethylbutan, N,N-Dimethylcyclohexylamin, Neopentylamin, Adamantylamin, N,N-Diethylcyclohexylamin, N-Isopropylcyclohexylamin, N-Methylcyclohexylamin, Cyclobutylamin und Norbornylamin.
  20. Die Verwendung nach Anspruch 18, wobei das Amin aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus dem folgenden besteht n-Butylamin, sec.-Butylamin, tert.-Butylamin, Dibutylamin, tert.-Amylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylcyclohexylamin und N,N'-Diisopropylethylendiamin.
  21. Die Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 18 bis 20 wobei der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor aus der aus Mevastatin, Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Fluvastatin und Atorvastatin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  22. Die Verwendung nach Anspruch 18, wobei die gereinigte Form mittels Kristallisation hergestellt wird.
  23. Die Verwendung nach Anspruch 18, wobei die modifizierte Form mittels chemischer Modifizierung hergestellt wird.
  24. Die Verwendung nach Anspruch 18, wobei die modifizierte Form mittels biotechnologischer Modifizierung hergestellt wird.
  25. Die Verwendung nach Anspruch 18, wobei die pharmazeutisch aktive Salzform das Metallsalz ist.
  26. Die Verwendung nach Anspruch 25, wobei das Metallsalz das Natriumsalz oder Calziumsalz ist.
  27. Ein Verfahren zur Isolierung und/oder Reinigung eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors, dadurch gekennzeichnet, dass das Aminsalz des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors wie es in irgendeinem der Ansprüche 18 bis 20 definiert worden ist, zur Herstellung und Isolierung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors mittels Kristallisation verwendet wird.
  28. Das Verfahren nach Anspruch 27, wobei das Aminsalz von Mevastatin, Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Fluvastatin oder Atorvastatin hergestellt und isoliert wird.
  29. Das Verfahren nach Anspruch 28, wobei das TBA-Aminsalz von Mevastatin, Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Fluvastatin oder Atorvastatin hergestellt und isoliert wird.
  30. Ein Verfahren zur Herstellung eines halbsynthetischen HMG-CoA-Reduktaseinhibitors, dadurch gekennzeichnet, dass eine Ausgangssubstanz als das Aminsalz eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors verwendet wird, wie es in irgendeinem der Ansprüche 18 bis 20 definiert ist.
  31. Das Verfahren nach Anspruch 30, wobei das Aminsalz von Lovastatin als die Ausgangssubstanz zur Herstellung von Simvastatin eingesetzt wird.
  32. Das Verfahren nach Anspruch 31, wobei das TBA-Salz von Lovastatin als die Ausgangssubstanz eingesetzt wird.
  33. Ein Verfahren zur biotechnologischen Modifizierung eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors unter Verwendung eines Mikroorganismus oder eines enzymatischen Systems davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine der in dem Medium verwendeten Komponenten das Aminsalz eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors ist, wie es in irgendeinem der Ansprüche 18 bis 20 definiert ist.
  34. Das Verfahren nach Anspruch 33, wobei das Aminsalz von Mevastatin in dem Medium eingesetzt wird.
  35. Das Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, wobei das Aminsalz von Pravastatin durch das biotechnologische Verfahren erzeugt wird.
  36. Das Verfahren nach Anspruch 35, wobei das Aminsalz von Pravastatin das TBA-Salz ist.
  37. Ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors, dadurch gekennzeichnet, dass der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor in der Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes durch Verwendung des Aminsalzes eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors, wie es in irgendeinem der Ansprüche 18 bis 20 definiert ist, als Ausgangssubstanz hergestellt wird.
  38. Das Verfahren nach Anspruch 37, wobei das hergestellte pharmazeutisch aktive Salz das Metallsalz ist.
  39. Das Verfahren nach Anspruch 38, wobei der hergestellte HMG-CoA-Reduktaseinhibitor das Natriumsalz von Pravastatin oder Fluvastatin ist.
  40. Das Verfahren nach Anspruch 38, wobei der hergestellte HMG-CoA-Reduktaseinhibitor das CKalziumsalz von Atorvastatin ist.
  41. Ein Verfahren zur Herstellung eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors in der Laktonform, dadurch gekennzeichnet, dass das Aminsalz eines HMG-CoR-Reduktaseinhibitors, wie es in den Ansprüchen 18 bis 20 definiert ist, als die Ausgangssubstanz für die Herstellung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors in der Laktonform eingesetzt wird.
  42. Das Verfahren nach Anspruch 41, wobei der hergestellte HMG-CoA-Reduktaseinhibitor in der Laktonform Lovastatin, Mevastatin oder Simvastatin ist.
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0251582A (ja) * 1988-08-12 1990-02-21 Kyokado Eng Co Ltd 地盤注入用薬液
AU782143B2 (en) * 1998-09-18 2005-07-07 Lek Pharmaceuticals D.D. Crystals of the sodium salt of pravastatin
SI20305A (sl) * 1999-08-06 2001-02-28 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Kristali natrijeve soli pravastatina
SI1154979T1 (en) * 1999-02-03 2005-10-31 Institute For Drug Research Ltd. Microbial process for preparing pravastatin
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6531507B1 (en) 2000-06-09 2003-03-11 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
US6806290B2 (en) 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
CZ20031166A3 (cs) * 2000-10-05 2004-04-14 Biogal Gyogyszergyar Rt Sodná sůl pravastatinu, která v podstatě neobsahuje pravastatin lakton a epi-pravastatin a kompozice na její bázi
JP2002121172A (ja) * 2000-10-16 2002-04-23 Sankyo Co Ltd プラバスタチン又はその薬理上許容される塩の精製方法
NL1017548C2 (nl) 2001-03-09 2002-09-10 Synthon Bv Een lactonisatie proces.
EP1404301A4 (de) * 2001-06-21 2006-03-22 Andrx Pharmaceuticals Inc Pravastatin enthaltende stabile pharmazeutische zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung
JP2003026634A (ja) * 2001-07-17 2003-01-29 Mercian Corp プラバスタチンナトリウム塩の製造方法
JP2003093045A (ja) * 2001-09-26 2003-04-02 Godo Shusei Co Ltd 有用変換微生物
DE60323835D1 (de) * 2002-06-13 2008-11-13 Novartis Ag Calciumsalze von statinen aus indol
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
WO2005014541A1 (en) * 2003-08-12 2005-02-17 Biocon Limited Novel antihypercholesterolemic compound
EP1562912A2 (de) 2003-08-28 2005-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Limited Verfahren zur herstellung von rosuvastatin-calcium
RU2315755C2 (ru) * 2003-09-17 2008-01-27 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
CA2546701C (en) * 2003-11-24 2010-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
WO2005056534A1 (en) 2003-12-02 2005-06-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Reference standard for characterization of rosuvastatin
EP1709008A1 (de) * 2004-01-19 2006-10-11 Ranbaxy Laboratories Limited Salze von hmg-coa-reduktase-inhibitoren und deren verwendung
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
JP2007536373A (ja) 2004-05-05 2007-12-13 ファイザー・プロダクツ・インク アトルバスタチンの塩形態
US7179916B2 (en) 2004-07-13 2007-02-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin
MX2007001558A (es) * 2004-08-06 2008-03-13 Transform Pharmaceuticals Inc Formulaciones novedosas de fenofibrato y metodos de tratamiento relacionados.
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
EP1786414A4 (de) * 2004-08-06 2008-04-09 Transform Pharmaceuticals Inc Neue pharmazeutische statin-zusammensetzungen und relevante behandlungsverfahren
WO2006072963A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Concord Biotech Limited Process for preparing simvastatin from lovastatin amine salts in three steps
EP1851206B1 (de) 2005-02-22 2012-08-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rosuvastatin und seine salze die frei von rosuvastatin-alkylether sind und ein verfahren zu ihrer herstellung
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
JP4813841B2 (ja) * 2005-07-25 2011-11-09 キユーピー株式会社 プラバスタチンナトリウムの製造方法
US7868169B2 (en) 2005-08-16 2011-01-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystalline rosuvastatin intermediate
PL211815B1 (pl) * 2007-11-19 2012-06-29 Inst Chemii Organicznej Polska Akademia Nauk Enzym esteraza lowastatyny osadzony na nośniku nierozpuszczalnym w wodzie, sposób osadzania enzymu, zastosowanie enzymu esterazy lowastatyny osadzonego na nosniku nierozpuszczalnym w wodzie, przepływowy reaktor biokatalityczny ze złożem oraz sposób wytwarzania i/lub oczyszczania symwastatyny
WO2009078033A2 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Themis Medicare Limited Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth
WO2011089559A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited A novel polymorphic form of atorvastatin salts
WO2012063115A2 (en) 2010-11-11 2012-05-18 Jubilant Life Sciences Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin calcium via novel amine intermediate
CN114031496A (zh) * 2021-11-30 2022-02-11 广东蓝宝制药有限公司 一种高纯度普伐他汀1,1,3,3-四甲基丁胺的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4319039A (en) * 1979-06-15 1982-03-09 Merck & Co., Inc. Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product
ES493726A0 (es) 1979-07-27 1981-06-16 Sankyo Co Un procedimiento para la preparacion de sales y esteres, de monacolina k utiles como agentes antitlipercolesteremicos.
US4342767A (en) 1980-01-23 1982-08-03 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
JPS57123140A (en) 1981-01-23 1982-07-31 Sankyo Co Ltd Ml-236b carboxylic acid amine salt and remedy for hyperlipemia containing said salt as active component
JPS57185275A (en) 1981-05-07 1982-11-15 Sankyo Co Ltd Tetrahydro-dum-4 and tetrahydro-isodum-4 and their derivatives
US4997848A (en) * 1987-10-27 1991-03-05 Sankyo Company, Limited Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition
US5089523A (en) * 1990-05-11 1992-02-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Fluorinated derivatives of mevinic acids
US5223415A (en) 1990-10-15 1993-06-29 Merck & Co., Inc. Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid)
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
US5763653A (en) 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Key intermediates in the manufacture of simvastatin
US5763646A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid
SI20305A (sl) * 1999-08-06 2001-02-28 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Kristali natrijeve soli pravastatina

Also Published As

Publication number Publication date
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KR100699368B1 (ko) 2007-03-27
AU765373C (en) 2005-05-26
NZ509583A (en) 2003-10-31
IL142055A0 (en) 2002-03-10
CN1318046A (zh) 2001-10-17
WO2000017150A1 (en) 2000-03-30

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