DE2224145A1 - Verfahren zur gewinnung von saramycetin aus kulturfluessigkeiten - Google Patents
Verfahren zur gewinnung von saramycetin aus kulturfluessigkeitenInfo
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Description
" Verfahren zur Gewinnung von Sararaycetin aus Kulturflüssigkeiten
"
Priorität: 21. Mai 1971, V.St.A., Nr. 145 954
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Gewinnung von Saramycetin aus Kulturflüssigkeiten.
Saramycetin ist ein Polypeptid mit antibakteriellen und fungiziden
Eigenschaften, das in der britischen Patentschrift 914 683 und der deutschen Patentschrift 1 122 670 beschrieben
ist. Es wird durch Fermentation von Streptorayces saraceticus vorzugsweise in einem Nährmedium hergestellt, das Soyabohnenmehl,
braunen Zucker, Maisquellwasserkcnzentrat, Kaliumdihydrogenphosphat
und Specköl als Antischaummittel enthält.
Bei den bekannten Verfahren zur Gewinnung von Saramycetin aus Kulturflüssigkeiten v/ird die Kulturflüssigkeit mit Aluminiumsulfat
und Phosphorsäure auf einen p„-V,Tert von 4 angesäuert
und das Myeel abfiltriert. Das im Mycel enthaltene Antibiotikum
wird mit Butanol in einer Volumenmenge von etwa 1/3 des ur-
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sprünglichen Volumens der Kaiturflüssigkeit extrahiert. Danach
wird der Butanolextrakt geklärt und auf etwa 1/30 seines ursprünglichen Volumens eingedampft. Die gebildete Fällung
wird abfiltriert und das Rohprodukt getrocknet. Zur v/eiteren Reinigung des Antibiotikums wird das Rohprodukt in Methanol
gelöst und mit Aluminiumoxid behandelt. Danach wird das Produkt aus einer Butanollösung mit einer wäßrig alkalischen Lösung.
(pH-Wert 7,5) extrahiert, die alkalische Lösung wird
auf einen p^-Wert von 3,5 angesäuert und das Antibiotikum
zwischen Butanol und Wasser (3 oder 4 : 1)durch Gegenstromverteilung extrahiert. Das Antibiotikum wird danach in wäßrigem
Butanol an einer mit Kieselgel gefüllten Säule oder einer mit wasserhaltiger Diatomeerierde gefüllten Säule
und schließlich an einer mit basischem Aluminiumoxid gefüllten Säule als Methanollösung chromatographisch
gereinigt.
Bei dem bevorzugten bekannten Verfahren wird das rohe Antibiotikum
(aus der ersten Butanolextraktion) zunächst
(1) mit Aluminiumoxid behandelt, dann
(2) wird die erhaltene Fällung aus der Butanollösung mit einer wäßrig alkalischen Lösung (ρτ,-Wert 7,5) extrahiert
(Verteilungsextraktion). Die erhaltene alkalische Lösung wird auf einen p^-Wert von 3>5 angesäuert und mit Butanol
extrahierb.
(3) Die Butanollösung wird sodann an einer mit Silicagel gefüllten
Säule chromatographiert und
(1O die Jraktionon mit der
größten Aktivität aus (3) werden in Methanol gelöst und
auf eine mit Methanol und basischem Aluminiumoxid (durch
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Zusatz von Wasser bis zu 15 Prozent desaktiviert) gefüllte
Säule gegeben.
Dieses Verfahren ist zur Durchführung im Laboratoriumsmaßstab oder halbtechnischen Maßstab umständlich und für die technische
Herstellung ungeeignet.
Aufgabe der Erfindung ist es, Saramycetin aus rohen Kulturflüssigkeiten
nach einem verhältnismäßig einfachen und leistungsfähigen Verfahren zu gewinnen, daß sich in technischem Maßstab
durchführen läßt. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Gewinnung von Saramycetin aus Kulturflüssigkeiten, die bei der Fermentation
von Streptomyces saraceticus anfallen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den bei der Filtration der Kulturflüssigkeit
erhaltenen Filterkuchen mit Methanol aufschlämmt, den
erhaltenen Methanolextrakt abtrennt und neutralisiert und anschließend daraus das Methanol abtrennt, das zurückbleibende
wäßrige Konzentrat mit Butanol extrahiert, den erhaltenen Butanolextrakt neutralisiert und konzentriert, das erhaltene Butanolkonzentrat
mit einem unpolaren Lösungsmittel versetzt und das ausgefällte, etwa 20 bis 35prozentig reine Rohprodukt an
teilweise desaktiviertem Aluminiumoxid chromatographisch reinigt.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man Saramycetin einer Reinheit von mindestens 80 Prozent. Das err
findungsgemäße Verfahren besteht im wesentlichen aus drei Stufen, und es ist wesentlich einfacher, billiger und leistungsfähiger
durchzuführen als die bekannten Verfahren. Ferner kann
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_ 4 es in technischem Maßstab durchgeführt werden.
Vorzugsv/eise wird der aus der Kulturflüssigkeit erhaltene Filterkuchen
in Methanol oder einem Gemisch aus Methanol im Verhältnis von etwa 50 : 1 bis etwa 15 : 1 (Methanol zu Wasser)
aufgeschlämmt. Nach'der Abtrennung des Methanols aus diesem
Methanolextrakt wird der p„-Wert des zurückbleibenden wäßrigen
Konzentrats auf einen Wert von etwa 3,2 bis etwa 3,7 eingestellt, das wäßrige Konzentrat wird mit Butanol oder einem Gemisch
aus Butanol und Wasser im Verhältnis von etwa 20 : 1 bis etwa 6 : 1 (Butanol zu V/asser) extrahiert. Danach wird der
Pij-Wert des Butanolextraktes auf einen Wert von etwa 7,0 bis
7,5 eingestellt, der Butanolextrakt mit einem unpolaren Lösungsmittel,
wie Äther, Benzol, Xylol, Cyclohexan, Heptan oder vorzugsweise Hexan versetzt und das ausgefällte rohe Saramycetin
mit einer Reinheit von etwa 20 bis etwa 35 Prozent an teilweise desaktiviertem Aluminiumoxid weiter chromatographisch
gereinigt. Hierbei fällt ein Produkt mit einer Reinheit von mindestens 80 Prozent an1.
Zur Gewinnung des Filterkuchens wird die Temperatur der Kulturflüssigkeit
zunächst auf etwa 25 bis etwa 5°C, vorzugsv/eise auf etwa 15 bis etwa 100C abgekühlt, und Schaum wird durch Zugabe
eines Antischaummittels zerstört. Aluminiumsulfat oder ein saures Salz, v/ie Aluminiumphosphat}wird als wäßrige Lösung der
Kulturflüssigkeit in einer Menge von etwa 10 bis etwa 32 g pro 3,75 Liter Kulturflüssigkeit zugesetzt. Ferner wird eine
Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, zur Verminderung des Pu-Wertes der Kulturflüssigkeit vom Neutralbereich
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auf etwa 3,7 bis etwa 3,2, vorzugsweise auf etwa 3,5, zugegeben.
Die so behandelte Kulturflüssigkeit wird filtriert und der erhaltene Filterkuchen in etwa 0,5 bis etwa 1,2, vorzugsweise
etv/a 0,6 bis etwa 1,0 Volumen Methanol oder eines Gemisches aus Methanol und 7/asser auf geschlämmt. Die erhaltene
Aufschlämmung wird etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden, vorzugsweise
etv/a 1,0 bis etwa 1,2 Stunden gerührt und danach filtriert. Der ρττ-Wert des methanolreichen Extraktes wird auf
einen Wert innerhalb des Neutralbereiches (6,5 bis 7,5) vorzugsweise
auf 7,0 mit wäßriger Alkalilösung eingestellt und danach z.B. unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt
ein wäßriges Konzentrat. Der p^-Wert des wäßrigen Konzentrats wird auf einen Bereich von etwa 3,2 bis etwa 3,8,
vorzugsweise auf etv/a 3,5, mit einer Säure, wie 75 bis 85prozentiger
Phosphorsäure,eingestellt, und danach wird das angesäuerte
Konzentrat drei-bis sechsmal, vorzugsweise dreimal, mit jeweils 0,5 bis etwa 1,0 Volumen, insbesondere 3/4 Volumen
Butanol extrahiert. Die Butanolextrakte werden vereinigt und auf einen ρττ-Wert von etwa 7,0 bis 7,5 mit wäßrigem Alkali
eingestellt. Danach werden die neutralisierten Butanolextrakte unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von höchstens
45°C auf etwa 1/1O ihres Volumens eingedampft. Hierauf v/erden etwa 2 bis etwa 6 Volumteile, vorzugsweise etwa 3 Volumteile,
Hexan zugegeben, um das Rohprodukt auszufällen. Die Aufschlämmung wird z.B. auf 5 bis 100C etwa 1 bis 2 Stunden abgekühlt
und das Rohprodukt abfiltriert und mit Hexan auf einer Nutsche
etwa gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wird bei etwa 35 bis/45°C,
vorzugsweise bei 4O0Cjbis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das
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Rohprodukt hat eine Reinheit von 20 bis 35 Prozent oder wehr.
Das erhaltene Rohprodukt wird unmittelbar durch Chromatographie an teilweise desaktiviertem Aluminiumoxid weiter gereinigt.
Zur Desaktivierung wird das Aluminiumoxid mit etwa 13 bis etwa 18 Prozent, vorzugsweise etwa 15 Prozent V/asser versetzt. Die
Abmessungen der Chromatographiesäule sind nicht kritisch. Beispielsweise kann das Verhältnis von Höhe zu Durchmesser von etwa
1 : 1 bis 3 : 1 betragen. Das Rohprodukt wird in Methanol bis zu einer etwa 3 bis 6prozentigen, vorzugsweise 4 bis 5prozenti-
gen Lösung gelöst und auf die Aluminiurnoxids^ule gegeben. Die
Fraktionen mit hoher antibiotischer Aktivität v/erden vereinigt und auf etwa 1/15 bis etwa 1/25 ihres Volumens, vorzugsweise
auf etwa 1/20 ihres Volumens,eingedampft. Das Produkt wird
durch Zugabe eines unpolaren Lösungsmittels, wie Hexan oder ein Gemisch aus Aceton und Hexan (vorzugsweise 50 : 50)
ausgefällt. Das ausgefällte Produkt wird bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält ein weißliches bis hellbeigefarbenes Pulver.
Die Herstellung von Saramycetin kann durch Züchtung einer Kultur
von Streptomyces saraceticus bewirkt werden. Die Kultur ist aerob und mesophil und das Myeel wächst stark verzweigt.
Die Kulturflüssigkeit kann die verschiedensten Stickstoffquellen, wie Soyabohnenmehl, Baumwollsamenmehl, Fischmehl, Peptone,
Hefe, getrocknete lösliche Rückstände der Alkoholdestillation und Caseinhydrolysate enthalten, Bei Verwendung synthetischer
Nährmedien ergeben die Aminosäuren Alanin, Arginin, Glutaminsäure, Lysin und Valin gutes i/achstuin. Als Kohlenstoff quellen
können die verschiedensten Verbindungen verwendet werden, wie
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Glucose, Rohrzucker, Stärke, Lactose, Maltose und Mannit. Das bevorzugte Nährmedium zur Herstellung des Antibiotikums enthält
2 Prozent Coyabohnenmehl, 2 Prozent braunen Zucker, 0,5 Prozent Maisquellwasserkonzentrat, 0,1 Prozent K2HPO^ und
Specköl als Antischaummittel.
Das Beifjpiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
I. Fermentation
I. Fermentation
In sämtlichen Stufen der Fermentation wird ein Nährmedium folgender
Zusammensetzung verwendet:
Maisquellwasser 0,5 Prozent
Nutrisoy 2,0 Prozent
brauner Zucker , 2,0 Prozent
KH2PO^ 0,1 Prozent
Specköl 0,2 Prozent.
Der pjj-Wert wird vor der Sterilisation auf 7,0 eingestellt.
Zur Herstellung des Inoculums wird ein Teil des Wachstums einer Agar-Schrägkultur von Streptomyces saraceticus NRRL 2831 in
ein 50 ml Medium in einem 250 ml fassenden Erlenmeyerkolben übertragen. Nach 48stündiger Bebrütung bei 280C auf einer Drehschüttelmaschine
wird der Pilz auf 1 Liter eines Nährmediums in einem 4 Liter fassenden Erlenmeyerkolben übertragen. Nach
48 Stunden auf einer Drehschüttelmaschine wird der erhaltene Pilz zur Beimpfung von 3000 Liter Nährmedium in einem Tank
verwendet. Der Pilz wird 48 Stunden bei 280C unter geeigneter
Belüftung und Rührung gezüchtet. Zu diesem Zeitpunkt werden die 3000 Liter aus der Keimstufe zur Beimpfung des Produktionsfermenters
verwendet, so daß ein Endvolumen von 37 850 Liter er-
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halten wird. Die Produktion von Saramycetin erfolgt unter geeigneten
Bedingungen des Lüftens und Rührens und erreicht ein Maximum nach etwa.96 Stunden bei 280C. Sowohl während der
Keimung als auch während der Produktion wird die Schaumbildung entweder durch mit Specköl oder Ucan Lubricant LB625 verhindert.
II. Isolierung des Produktes
Zur Aufarbeitung wird die Kulturflüssigkeit auf etwa 10 bis 15 C abgekühlt und der Schaum durch Zusatz eines Antischaummittels
(Dow-Corning AF Antifoam Emulsion) gebrochen. Aluminiumsulfat wird als 30prozentige Lösung in solcher Menge zugesetzt,
daß 20 g Aluminiumsulfat pro 3,75 Liter Kulturflüssigkeit vorliegen. Der pH-Wert, der ursprünglich etwa 7,4 beträgt, liegt
nun bei 4,3 bis 4,6 und wird durch Zugabe von 28prozentiger Schwefelsäure auf einen p^-Wert von 3,5 eingestellt. Nunmehr
wird die Kulturflüssigkeit auf einem rotierenden Vakuumfilter, gegebenenfalls unter Zusatz von etwa 2 bis 5 Prozent rasch
filtrierender Diatomeenerde, filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wird in 0,5 bis 1,0 Volumteilen Methanol aufgeschlämmt,
etwa 1 Stunde gerührt und dann auf einem rotierenden Vakuumfilter filtriert. Der methanolreiche Extrakt v/ird mit 50prozentiger
Natronlauge auf den pjr-Wert 7,0 eingestellt und unter
vermindertem Druck eingedampft, bis sämtliches Methanol abdestilliert ist. Es hinterbleibt ein wäßriges Konzentrat, dessen
ρττ-Wert mit 85prozentiger Phosphorsäure auf 3,5 eingestellt
wird. Danach wird das Konzentrat dreimal mit 3/4 Volumen n-Butanol extrahiert. Die vereinigten Butanolextrakte werden
mit 50prozentiger Natronlauge auf den ρττ-Wert 7,0 bis 7,5 ein-
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gestellt und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von höchstens 45 C auf etvva 1/10 ihres Volumens eingedampft«
Unabhängig davon, ob im Konzentrat Feststoffe auftreten, werden 3 Volumteile η-Hexan zugegeben, um das Rohprodukt voll·=·
ständig auszufällen. Die Aufschlämmung wird etwa 1 bis 2 Stunden auf 5 bis 100C abgekühlt, danach wird das Rohprodukt abfiltriert,
und auf einer Nutsche mit kaltem Hexan gewaschen. Der Filterkuchen wird unter vermindertem Druck bei 40°C bis
zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Die Ausbeute aus 37 500 Litern Kulturflüssigkeit beträgt 10 bis 12 kg eines hell bis dunkelbeigefarbenen Pulvers. Dieses
Pulver zeigt folgende Analyse:
Mikrobiologische Aktivität 90 E/mg
Prozent Schwefel ' 3» 5
UV-Absorption (CH3OH) Ξ ^m 220 nm 190
Dies entspricht einer Reinheit von etwa 30 bis 35 Prozent.
Das Rohprodukt mit einer Reinheit von 30 Prozent oder mehr wird zu einem Produkt einer Reinheit von mindestens 80 Prozent
durch Chromatographie an teilweise desaktiviertem Aluminiumoxid
weiter gereinigt. Als Aluminiumoxid wird basisches Aluminiumoxid Woelm verwendet, das durch Zusatz von 15 Prozent
Wasser desaktiviert wird. Das Abmessungsverhältnis der Kolonne
von Höhe zu Durchmesser beträgt 2 ϊ 1. Das Pulver wird in Methanol
zu einer 4 bis 5prozentigen Lösung gelöst und auf die
Kol^i-Uri gegeben. Das Produkt wird immittelbar nach dem Yer·=
drängen ds? Volumens erhalten,, Diejenigen Fraktionen,, die
das Antibiotikum in hoher Reinheit enthalten? werden
vereinigt und sr-it 1/20 ihres Volumens eingedampfte Das Produkt
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wird durch Zusatz von 5 Volumteilen einer Mischung gleicher
Volumteile Aceton und Hexan ausgefällt, rasch abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 400C bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet. Man erhält ein weißliches bis sehr hellbeigefarbenes Pulver.
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Claims (7)
1. ) Verfahren zur Gewinnung von Saramycetin aus Kulturflüssigkeiten,
die bei der Fermentation von Streptomyces saraceticus anfallen, dadurch gekennzeichnet,
daß man den bei der Filtration der Kulturflüssigkeit erhaltenen Filterkuchen mit Methanol aufschlämmt, den erhaltenen
Methanolextrakt abtrennt und neutralisiert und anschließend daraus das Methanol abtrennt, das zurückbleibende wäßrige Konzentrat
mit Butanol extrahiert, den erhaltenen Butanolextrakt neutralisiert und konzentriert, das erhaltene Butanolkonzentrat
mit einem unpolaren Lösungsmittel versetzt und das ausgefällte, etwa 20 bis 35prozentig reine Rohprodukt an teilweise
desaktiviertem Aluminiumoxid chromatographisch reinigt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Filterkuchen mit Methanol oder einem Gemisch aus Methanol
und V'asser im Verhältnis von etwa 50 : 1 bis etwa 15 : 1 aufschlämmt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man das nach der Extraktion mit Methanol erhaltene wäßrige
etwa Konzentrat auf einen ρττ-Wert von etwa 3,2 bis/3,7 einstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man das Butanolkonzentrat mit Hexan als unpolarem Lösungsmittel versetzt.
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5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Gewinnung des Filterkuchens die Kulturflüssigkeit auf
Temperaturen von etwa 25 bis etwa 5°C abkühlt, auf einen pH-Wert
von etwa 3,7 bis etwa 3,2 ansäuert und filtriert.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zu 15 Prozent desaktiviertes Aluminiumoxid verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man das wäßrige Konzentrat mit Butanol oder einem Geraisch aus Butanol und Wasser im Verhältnis von etwa 20 : 1 bis etwa
6 : 1 (Butanol : Wasser) extrahiert.
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