HU221849B1 - HMG-CoA reduktáz inhibitor fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények - Google Patents

HMG-CoA reduktáz inhibitor fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU221849B1
HU221849B1 HU0000790A HU0000790A HU221849B1 HU 221849 B1 HU221849 B1 HU 221849B1 HU 0000790 A HU0000790 A HU 0000790A HU 0000790 A HU0000790 A HU 0000790A HU 221849 B1 HU221849 B1 HU 221849B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
fluvastatin
composition
sodium
carbonate
Prior art date
Application number
HU0000790A
Other languages
English (en)
Other versions
HU0000790D0 (en
Inventor
Mohan B. Kabadi
Richard Victor Vivilecchia
Original Assignee
Novartis Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag. filed Critical Novartis Ag.
Priority claimed from HU9203780A external-priority patent/HU217629B/hu
Publication of HU0000790D0 publication Critical patent/HU0000790D0/hu
Publication of HU221849B1 publication Critical patent/HU221849B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Structures Of Non-Positive Displacement Pumps (AREA)
  • Motor Or Generator Frames (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát hatóanyagként HMG-CoA reduktáz inhibitorfluvasztatint vagy sóit tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítményekképezik, amely készítmények bensőséges érintkezésben tartalmaznak, egyfluvasztatint vagy sóit, és egy olyan stabilizáló alkalikus közeget,amely képes a készítmény vizes oldatában vagy diszperziójában legalább8-as pH-t fenntartani. ŕ

Description

A találmány tárgya javított tárolási stabilitású gyógyszerkészítmény, amely pH-ra érzékeny HMG-CoA reduktáz inhibitorként fluvasztatin hatóanyagot tartalmaz.
Bizonyos HMG-CoA reduktáz vegyületek - azaz koleszterinbioszintézis-inhibitorok - hatékonyan alkalmazhatók a hiperlipoproteinémia és az ateroszklerózis kezelésében.
Ezen vegyületek rendkívül érzékenyen reagálnak a pH-változásra; körülbelül 8-as pH alatt lebomlanak. Az ilyen fajta vegyületek kiemelkedő példája az USAN jelzésű fluvasztatin-nátrium (a továbbiakban „fluvasztatin”), amelynek kémiai neve: R*,S*-(E)-(±)-7-[3-(4fluor-fenil)-l-izopropil-lH-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6hepténsav-nátrium-só (lásd az EP-A-114027 számú, nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentést).
A fluvasztatin lebomlási kinetikáját vizes oldatban, különböző pH-értékeken az alábbi adatokkal jellemezhetjük:
°C hőmérsékleten megmaradó fluvasztatin (%)
P„ 1 óra múlva 24 óra múlva
7,8 98,3 98,0
6,0 99,6 97,1
4,0 86,7 25,2
1,0 10,9 0
A fluvasztatin fent bemutatott és a rokon HMGCoA reduktáz vegyületek fent bemutatott instabilitása véleményünk szerint a hepténsavláncon található β,δhidroxicsoportok rendkívüli labilitásának, valamint a kettős kötés jelenlétének tulajdonítható, miáltal semleges és savas pH-tartományban a vegyületek könnyen eliminációs vagy izomerizációs vagy oxidációs reakciókon mennek keresztül, és konjugált telítetlen aromás vegyületek, valamint a íreo-izomer, a megfelelő laktonok és egyéb lebomlási termékek keletkeznek.
Annak érdekében, hogy ilyen vegyületet tartalmazó, forgalmazható adagolási formákat hozhassunk létre, rendkívül lényeges szempont a vegyület megfelelő védelme a pH-függő destabilizációval szemben.
A fentieken kívül az illető vegyületek hő- és fényérzékenysége, valamint higroszkópossága is sajátos követelményeket támaszt a gyógyszerkészítmény adagolási formáinak gyártása és tárolása folyamán.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy lehetőség van olyan gyógyszerkészítmények előállítására, melyek hosszú ideig megőrzik tárolási stabilitásukat, például a hatóanyag kiindulási mennyiségének legalább körülbelül 95%-a hatásos marad még 2 év múlva - sőt, még tovább is - +25 °C és +30 °C hőmérsékleten végzett tárolást követően azáltal, hogy a hatóanyagot legalább 8-as pH-t biztosító közeggel bensőségesen érintkeztetjük.
A találmány szerinti, perorálisan adagolandó gyógyszerkészítmények a hatóanyag bélből történő gyors és lényegében teljes felszívódását biztosíthatják.
További előnyös tulajdonságként említhetjük, hogy a találmány szerinti stabilizált gyógyszerkészítmények könnyen elkészíthetők vizes vagy egyéb oldószer felhasználásán alapuló eljárásokkal, például nedvesgranulálással.
A találmány olyan gyógyszerkészítményt biztosít, amely fluvasztatint vagy ennek egy sóját és egy olyan alkalikus közeget tartalmaz, amely képes arra, hogy a gyógyszerkészítmény vizes oldatában, illetve diszperziójában legalább 8-as pH-értéket biztosítson.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a hatóanyagot és egy „alkalikus közeget” tartalmaznak, amely lúgos jellegű közeg képes arra, hogy oly módon stabilizálja a gyógyszerkészítményt, hogy annak vizes oldatában, illetve diszperziójában legalább 8-as pHértéket biztosít. Előnyösen a találmány szerinti gyógyszerkészítményben az (I) általános képletű vegyületek és az alkalikus közeg bensőséges érintkezésben áll egymással annak érdekében, hogy biztosítsa a hatóanyag optimális stabilitását.
Azt tapasztaltuk, hogy a kapott gyógyszerkészítmény hosszabb tárolási időtartamot biztosít az (I) általános képletű vegyületeknek még nedvesség jelenlétében is, illetve abban az esetben is, ha a találmány szerinti gyógyszerkészítmény tartalmaz még valamilyen, egyébként potenciálisan reaktív segédanyagot is, amilyen például a laktóz. A gyógyszerhatóanyag stabilitása a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben legalább 95%-os, de jellemző módon 98-99%-os is lehet, 25 °C hőmérsékleten 18 hónapig vagy akár még hosszabb ideig történő tárolási periódust követően.
Az „alkalikus közeg” vagy „bázis” kifejezés használata a találmány leírásában egy vagy több olyan, gyógyszerészeti szempontból elfogadható anyagra utal, mely(ek) képesek arra, hogy legalább 8 - de előnyösen legalább 9, legfeljebb körülbelül 10 - pH-értéket biztosítsanak a találmány szerinti gyógyszerkészítmény vizes oldatában, illetve diszperziójában. Pontosabban, az alkalikus közeg legalább 8 „mikro-pH-t” hoz létre a gyógyszerkészítmény részecskéi körül, amikor azok vizet adszorbeálnak felületükre, illetve amikor kis mennyiségben vizet adunk a gyógyszerkészítményhez. Az alkalikus közegnek egyébként inertnek kell lennie az (I) általános képletű vegyület szempontjából. A pH meghatározása oly módon történhet, hogy például 20 mg fluvasztatint vagy ezzel azonos mennyiségű (I) általános képletű más vegyületet tartalmazó találmány szerinti gyógyszerkészítmény egységnyi adagját 10-100 ml vízben diszpergáljuk vagy feloldjuk.
Az alkalikus közeget biztosító, gyógyszerészetileg elfogadható alkalikus jellegű anyag(ok) lehetnek vízben oldódók, gyengén oldódók, vagy lényegében vízben oldhatatlanok is.
Olyan vízben oldódó alkalikus anyagokra, amelyek képesek biztosítani a kívánt bázicitást, példaként említhetők bizonyos gyógyszerészeti szempontból elfogadható, szervetlen karbonátsók, például nátrium- vagy kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, illetve kálium-hidrogén-karbonát, egyes foszfátsók, például vízmentes dinátrium-, dikálium- vagy kalcium-foszfát, illetve trinátrium-foszfát, valamint alkálifém-hidroxidok, például nátrium-, kálium-, illetve lítium-hidroxid, továbbá a fent említettek keverékei.
HU 221 849 Β1
A találmány szerinti stabilizált gyógyszerkészítmény összetétele például a következő lehet: 0,5-60 tömeg% - előnyösen 0,5-40 tömeg% - gyógyszerhatóanyag (például fluvasztatin) és 0,1-35 tömeg% - előnyösen 1-15 tömeg% - oldható karbonátvegyület, például nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy ezek keveréke.
Olyan vízben oldhatatlan, illetve gyengén oldódó, alkalikus jellegű vegyületekre, amelyek potenciálisan szintén hasznosak lehetnek, mint a gyógyszerkészítmények stabilizáló alkalikus közegei, példaként említhetjük az antacid gyógyszerkészítményekben szokásosan használt vegyületeket (például magnézium-oxid, -hidroxid vagy -karbonát; magnézium-hidrogén-karbonát; alumínium vagy kalcium-hidroxid, illetve -karbonát, vegyes alumínium-magnézium-vegyületek, például magnézium-alumínium-hidroxid), valamint a foszforsav gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit, például a trikalcium-foszfátot, valamint a fenti vegyületek keverékeit.
A fenti említett, alkalikus jellegű anyagok közül a „gyógyszerészeti szempontból elfogadható karbonátsók” - azaz gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen karbonát- és hidrokarbonátsók, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-karbonát és a fentiek keverékei - különösen hatékonynak bizonyultak alkalikus közegként alkalmazva.
A különösen előnyös tárolási stabilitású vegyületek alkalikus jellegű közegként mind vízben oldódó alkalikus kötőanyagot, mind pedig vízben oldhatatlan, illetve gyengén oldódó alkalikus kötőanyagot tartalmaznak.
A stabilitásban és egyéb előnyös tulajdonságok esetében például lényeges javulást sikerült elérni oly módon, hogy olyan alkalikus közeget alkalmaztunk, mely vízben oldódó karbonátsót és vízben oldhatatlan karbonátsót egyaránt tartalmazott; különösen előnyösnek bizonyult a nátrium-hidrogén-karbonát (vagy -karbonát) és a kalcium-karbonát kombinációja.
A nátrium-hidrogén-karbonát előnyösen arra szolgál, hogy nedvesség jelenlétében semlegesítse a gyógyszerkészítményben található, savas jellegű csoportokat, amelyek a tárolás folyamán adszorbeálódhatnak a gyógyszerkészítmény részecskéinek felületére. A kalcium-karbonát pufferhatást fejt ki a tárolt készítményben, éspedig anélkül, hogy szembetűnő hatást gyakorolna a hatóanyag-leadásra a gyógyszer szervezetbe juttatásakor. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a karbonátsók kielégítően stabilizálják a gyógyszerhatóanyagot, oly módon, hogy hagyományos, víz felhasználásán alapuló előállítási módszerek - például vízzel történő eldörzsölés vagy nedvesgranulálás - alkalmazhatók a találmány szerinti stabilizált gyógyszerkészítmények előállításánál.
A kalcium-karbonát lehet precipitált vagy őrölt anyag, előnyösen azonban precipitált formában kerül alkalmazásra.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményben található alkalikus közeg mennyisége elegendő ahhoz, hogy biztosítsa a legalább 8 értékű pH-t - előnyösen azonban a pH értéke legalább 9, illetve akár 10 is - a találmány szerinti gyógyszerkészítmény vizes oldatában, illetve diszperziójában. Általában, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények körülbelül 0,1-60 tömeg% (előnyösen 0,5-40 tömeg%) mennyiségű hatóanyagot és körülbelül 0,1-60 tömeg%-nyi (előnyösen 20-35 tömeg%-nyi) alkalikus közeget tartalmaznak.
Az adott stabilizáló segédanyag alkalmazott mennyisége bizonyos mértékig az elvégezni kívánt gyártási folyamat függvénye. A tablettázandó gyógyszerkészítményekben például a kalcium-karbonát mennyisége előnyösen nem lépi túl azt a mennyiséget, amely megfelelő módon sajtolható, és általában valamilyen, könnyebben préselhető alkalikus anyaggal - például nátrium-hidrogén-karbonáttal - kombinálva kerül felhasználásra. Másfelől, a kapszulás adagolási formák esetében nagyobb mennyiségben használhatók fel rosszul sajtolható kötőanyagok, feltéve, hogy a végső keverék eléggé szabadon folyón önthető és jól feldolgozható marad.
Szilárd adagolási formában alkalmazott gyógyszerkészítmény esetében a vízben oldódó karbonát és a vízben oldhatatlan karbonát aránya például 1:40 és 2:1 közötti érték lehet.
Ha például a találmány szerinti gyógyszerkészítményt tabletta formájában állítjuk elő, a kalcium-karbonát és a nátrium-karbonát egymáshoz viszonyított tömegaránya körülbelül 2:1 és 1:2 között lehet. Kapszulás gyógyszerkészítményeknél a fenti kötőanyagok tömegének aránya például 25:1 és 35:1 között lehet.
A gyógyszerhatóanyagon és az alkalikus közegen kívül általában még egy töltőanyagot is felhasználunk a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a feldolgozhatóság biztosítása érdekében. Potenciálisan előnyös töltőanyagok jól ismertek a szakterületen (lásd például „Remington’s Pharmaceutical Science, 18* Ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA, 1635-1636), ilyen a laktóz és egyéb szénhidrátok, előhidrolizált keményítő - például a „Starch 1500R” (Colorcon Corp.) - kukoricakeményítő, a dikalcium-foszfát, a cellulóz, a mikrokristályos cellulóz, cukrok, a nátrium-klorid, valamint a fenti anyagok keverékei, melyek közül a laktóz, a mikrokristályos cellulóz, az előhidrolizált keményítő és ezen anyagok keverékei tekinthetők előnyösnek.
Rendkívül jó dezintegrációs és sajtolhatósági tulajdonságai következtében a mikrokristályos cellulóz (AvicelR, FMC Corp.) és a mikrokristályos cellulózt és egy vagy több további töltőanyagot, például előhidrolizált keményítőt tartalmazó keverékek tekinthetők különösen előnyösnek.
A találmány szerinti vegyületekben alkalmazott összes töltőanyag mennyisége a teljes készítmény tömegének körülbelül 1-65 tömeg%-át teszi ki.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazható, egyéb olyan alkotóelemek közé, amelyek megkönnyítik a feldolgozást és/vagy előnyösebb tulajdonságokat biztosítanak a termék adagolási formájának, tartoznak a jól ismert tabletta-kötőanyagok [például a zselatin, cukrok, természetes és szintetikus gumik, például (karboxi-metil)-cellulóz, metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz és fenti anyagok keverékei];
HU 221 849 Β1 szétesést (dezintegrációt) elősegítő szerek [például a keresztkötéses (karboxi-metil)-cellulóz, croscarmelose, crospovidone, nátrium-keményítő-glikolát]; síkosítószerek (például magnézium-sztearát, hidrogénezett növényi olajok, kamaubaviasz és hasonlók); szabad folyást biztosító szerek (például szilícium-dioxid); tapadást gátló és csúszást biztosító szerek (például talkum); valamint édesítőszerek, színezőanyagok (például vasoxid, bauxitvörös), ízesítőanyagok, antioxidánsok stb. Valamely adott alkotórész, illetve alkotórészek kiválasztását, valamint a felhasznált mennyiségek megállapítását könnyen elvégezhetik a szakterületen jártas egyének, oly módon, hogy tabletta, kapszula, illetve egyéb adagolási formák előállítására vonatkozó, standard eljárásokra és gyakorlati módszerekre hagyatkoznak. Általában a tablettázáskor alkalmazott hatékony kötőanyag mennyisége körülbelül 1 és 10 tömeg%, előnyösen 1 és 5 tömeg% között van; a tapadást gátló, illetve csúszást elősegítő (siklató) szerek előnyös mennyisége körülbelül 1-10 tömeg%; a szétesést biztosító szereké körülbelül 1-5 tömeg%, a síkosítószereké pedig körülbelül 0,1 és 2 tömeg% közötti érték, a gyógyszerkészítmény össztömegére számítva.
Az ilyen fajta gyógyszerkészítmények előállítása ismert módon történhet, a vegyület standard, egységes perorális dózisainak, például 5 mg-os, 10 mg-os, 20 mgos, 40 mg-os stb., kapszulák, tabletták, labdacsok stb. formájában adagolt dózisok biztosítása céljából.
A szájon át adagolandó tablettákat, labdacsokat, illetve kapszulákat szükség esetén enterális (bélben oldódó) filmbevonattal láthatjuk el, miáltal megakadályozható, hogy a gyógyszer hatóanyaga a gyomomedv hatására túlságosan korán - tehát azt megelőzően, hogy eljutna a vékonybélbeli felszívódási helyre - lebomlásra kerüljön. Az ilyen fajta anyagok példái jól ismertek, és idesorolhatók a következők: (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát, cellulóz-acetát-ftalát, poli(vinil-acetát-ftalát), metil-cellulóz-ftalát, kopolimerizált metakrilsav/metakrilsav-metil-észterek (például EudragitR, Rohm Pharma). A bélben oldódó bevonatot előnyösen oly módon alkalmazzuk, hogy a kapszula, labdacs, illetve tabletta magjának tömegét körülbelül 5-12 - előnyösen 8-10 - tömeg%-nyi mértékben növeljük meg.
A találmány szerinti, tabletta formájában előállított gyógyszerkészítményeket előnyösen olyan bevonattal látjuk el, amely védi a tabletta anyagát a nedvességgel és a fény okozta elszíneződéssel szemben, továbbá elfedi a hatóanyag keserű ízét. Vagy enterális bevonat tartalmazhat fényáteresztést gátló (opakosító) anyagokat és színezőanyagokat, vagy pedig hagyományos, átlátszatlan filmbevonatot vihetünk rá a tablettamagra tetszés szerint, azt követően, hogy a magot bevontuk az enterális (bélben oldódó) bevonóanyaggal.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazható, filmbevonatú készítmények előállítására szolgáló, előnyös filmképző anyagok lehetnek például a következők: polietilénglikol, poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), hidrofil polimerek, mint például a (hidroxi-propil)-cellulóz, a (hidroxi-metil)-cellulóz, a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz és hasonló anyagok, melyek közül a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (például Opadry YellowT, Colorcon Corp.) tekinthető előnyösnek. A találmány szerinti készítményekben szerves oldószerrel alkalmazható, hidrofób filmképző anyagok lehetnek például a következők: etil-cellulóz, cellulóz-acetát, poli(vinil-alkohol)/maleinsavanhidrid kopolimerek stb.
A filmbevonat általában oly módon alkalmazható, hogy ezt követően a labdacs, mag, illetve a tabletta tömege körülbelül 1-10 tömeg%-kal, előnyösen körülbelül 2-6 tömeg%-kal növekedjék.
Egyéb, hagyományosan alkalmazott enterális vagy filmbevonatot alkotó összetevők közé sorolhatók a lágyítószerek, például a polietilénglikol (polietilénglikol 6000), a trietil-citrát, a dietil-ftalát, a propilénglikol, a glicerin, a butil-ftalát, hagyományosan használt mennyiségben, továbbá a fent említett opakosító anyagok, például a titán-dioxid, valamint színezőanyagok, például a vas-oxid, bauxitvörös stb.
Az enterális, illetve filmbevonatok alkalmazása hagyományos eljárásokkal történik, valamilyen megfelelő bevonóedényben, -üstben, vagy pedig fluidizációs ágyban, víz és/vagy hagyományos szerves oldószerek (például metanol, etanol, izopropil-alkohol), ketonok (például aceton, etil-metil-keton), klórozott szénhidrogének (metil-diklorid, diklór-etán) stb. felhasználásával.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény az alábbi összetételű lehet (a készítmény össztömegére számított tömeg%-értékekben kifejezve):
0,1-60 tömeg% (előnyösen 0,5-40 tömeg%) hatóanyag (például fluvasztatin), 0,1-60 tömeg% alkalikus közeg (például karbonátsók), valamint 1-65 tömeg% töltőanyag (például mikrokristályos cellulóz).
A készítmény például az alábbi összetevőket tartalmazhatja (a tömeg%-nyi mennyiségek a készítmény össztömegére vonatkoznak): 0,5-60 tömeg% hatóanyag (például fluvasztatin), 5-40 tömeg% kalciumkarbonát, 0,5-20 tömeg% nátrium-hidrogén-karbonát, valamint 10-65 tömeg% töltőanyag (például mikrokristályos cellulóz).
További példa a találmány szerinti készítmény összetételére (a készítmény össztömegére vonatkozó tömeg%-nyimennyiségekben): 0,5-60tömeg%(előnyösen 0,5-40 tömeg%-nyi) hatóanyag (például fluvasztatin), 25-40 tömeg% kalcium-karbonát, 0,5-10 tömeg% nátrium-hidrogén-karbonát, 20-35 tömeg% mikrokristályos cellulóz, továbbá valamilyen töltőanyag (például előhidrolizált keményítő) 15-30 tömeg%-nyi mennyiségben.
Egy még további példa a találmány szerinti készítmény összetételére (a készítmény össztömegére vonatkozó tömeg%-nyi mennyiségekben): 0,5-60 tömeg% hatóanyag (például fluvasztatin), 5-20 tömeg% kalcium-karbonát, 5-20 tömeg% nátrium-hidrogén-karbonát, valamint 50-65 tömeg% mikrokristályos cellulóz.
A találmány szerinti, stabilizált gyógyszerkészítmények előállítása különböző eljárásokkal és gyártási folyamatokkal történhet, melyek általánosan ismertek a szakterületen.
HU 221 849 Β1
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításakor fontos szempont, hogy a hatóanyagot és az alkalikus közeget bensőséges érintkezésbe hozzuk egymással. Ez az elérni kívánt, szoros kapcsolat oly módon biztosítható, ha az összetevőket először száraz keverésnek vetjük alá - miáltal lényegében homogén keverék állítható elő (előnyösen azt megelőzően, hogy hozzáadnánk a töltőanyagot és a többi kötőanyagot) - majd ezután végezzük el a sajtolási folyamatot.
Amennyiben azonban igen stabil gyógyszerkészítmények előállítása a célunk, előnyösen vizes vagy egyéb oldószeralapú előkészítő műveletet alkalmazunk, miáltal a hatóanyagot és az alkalikus közeget például kismennyiségű víz jelenlétében keveijük össze egymással, miáltal olyan részecskéket nyerünk, melyek a hatóanyagot és az alkalikus közeget bensőséges érintkezésben, jól összekeverve tartalmazzák. Tekintetbe véve a HMG-CoA reduktáz inhibitorvegyületek - például a fluvasztatin - higroszkóposságát és nedvességgel szembeni érzékenységét, meglepő tapasztalatunk volt, hogy a hatóanyagot az alkalikus közeg elegendő mértékben tudta stabilizálni ahhoz, hogy ellenálljon az ilyen fajta eljárások során bekövetkező lebomlással szemben.
A találmány szerinti eljárás egyik kivitelezése során a hatóanyagot és az alkalikus közeget vízzel eldörzsöljük, majd az így keletkezett részecskéket megszárítjuk. A töltőanyagot és a többi olyan kötőanyagot, melyeket azzal a céllal tettünk félre, hogy az említett részecskék „külső fázisát” alkossák, összekeverjük a száraz részecskékkel, miáltal olyan gyógyszerkészítményt nyerünk, amely előnyösen alakítható kapszulákká, tablettákká és hasonló adagolási formákká.
A találmány egy másik kivitelezése során oldószer felhasználásán alapuló módszert alkalmazunk, amely segítheti az azt követő, fluidizációs katalizátorágyban végzett szárítást; a gyógyszerhatóanyagot és az alkalikus közeget ismert eljárásokkal nedvesgranulálásnak vetjük alá, azaz nedves állapotban összekeveijük a töltőanyag meghatározott mennyiségével. Az ily módon keletkezett granulákat - szárítást követően - kombináljuk a megmaradt töltőanyaggal és egyéb, eddig félretett anyagokkal, amilyenek például a következők lehetnek, kötőanyag, síkosítóanyag stb.; majd sor kerülhet a tablettává, kapszulává, illetve egyéb adagolási formává történő alakításra.
A találmány szerinti készítmény meghosszabbított tárolási idejének biztosítása érdekében fontos szempont, hogy az eldörzsöléssel, nedvesgranulálással vagy egyéb, víz felhasználásán alapuló eljárással előállított részecskék lényegében teljesen szárazak legyenek, azaz a szárításkor bekövetkező tömegvesztés (L.O.D. - loss on drying) ne legyen nagyobb 3%-nál, előnyösen pedig ne haladja meg a 2%-ot.
A szárítás hagyományos módon tálcán vagy fluidizációs ágyban történik, előnyösen az utóbbiban. A szárítást jellemző módon körülbelül 50 °C belépési hőmérsékleten végezzük, 50%-nál alacsonyabb relatív páratartalom mellett.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítása során a hatóanyagot és az adagolási formához szükséges többi összetevőt (a síkosítóanyagok kivételével) előnyösen 30-40-es lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül az eldörzsölés, illetve nedvesgranulálás előtt, általában oly módon, hogy a hatóanyagot szitáljuk először, majd összekeveijük a megszitált kötőanyagokkal. Továbbá, a szárított részecskéket, illetve granulákat 18-20-as lyuknagyságú szitán is átjuttatjuk, hogy biztosítsuk megfelelő összekeverésüket a félretett alkotóelemekkel.
A tablettázandó gyógyszerkészítményeket jellemző módon kisebb lyuknagyságú - például 24-es - szitán szitáljuk át mielőtt kombináljuk a síkosítószerrel és sajtolásnak vetnénk alá; ez a szitálási lépés általában további szárítási lépést tesz szükségessé, amikor az eldörzsöléssel vagy granulálással nyert nedves részecskéket, illetve granulákat 6-8% L.O.D. értékűre szárítjuk, majd 12-14-es lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül, ezt követően pedig 2-3% L.O.D. értékűre szárítjuk ismét.
A fent leírt eldörzsölési, illetve nedvesgranulálási eljárás helyett olyan alternatív előállítási eljárás is végezhető, amelynek során a hatóanyag és az alkalikus stabilizálóközeg együtt liofilizálható, azaz fagyasztva szárítás végezhető vizes oldatból, előnyösen a hatóanyag előállítási eljárás „in situ” lépéseként.
Amint a 4 739 073 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban példaként említik, a fluvasztatin-nátriumot, valamint a találmány szerinti egyéb HMG-CoA reduktáz inhibitorvegyületek nátriumsóit vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható egyéb sóit tipikusan oly módon állítják elő, hogy hidrolizálják a megfelelő észtervegyületet, például etanolban oldott nátrium-hidroxid segítségével. Az etanolt, illetve egyéb szerves fázist elpárologtatják, majd a megmaradt, hatóanyagot tartalmazó fázishoz vizet adnak, olyan vizes fázis előállítása céljából, amelyből (általában szerves oldószerrel végzett extrahálást követően) liofílizálással visszanyerhetik a HMG-CoA reduktáz inhibitort.
Azt tapasztaltuk, hogy a vízben oldódó, stabilizáló alkalikus jellegű anyag - például nátrium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, illetve egyéb alkalikus közeg - „in situ” hozzáadható a fent ismertetett fluvasztatint tartalmazó vizes fázishoz, és amikor ezt a vizes fázist fagyasztva szárításnak vetjük alá, olyan részecskéket nyerhetünk, melyek koliofilizált állapotban tartalmazzák a hatóanyagot és a hozzáadott alkalikus anyagot.
Ily módon a hatóanyag és a stabilizálószer között igen jó érintkezés hozható létre, miáltal stabil találmány szerinti készítmények állíthatók elő például a hatóanyag és nátrium-karbonát körülbelül 10:1 és 100:1 közötti tömegarányban történő felhasználásával. A találmány szerinti olyan koliofilizált készítmény, amely csak 0,1 tömeg%-nyi nátrium-karbonátot tartalmaz, például hatásosnak bizonyult egy rendkívül stabil gyógyszerkészítmény előállításánál.
A liofilizálást hagyományos eljárással és felszereléssel hajtjuk végre oly módon, hogy először az oldat hőmérsékletét szobahőmérsékletről a fagypont alá csökkentjük, előnyösen a körülbelül -45 °C körüli tarto5
HU 221 849 Β1 mány eléréséig, majd nagyvákuumot alkalmazunk, például körülbelül 0,4 kPa-t (3 mmHg) vagy annál alacsonyabbat, ezután a hőmérsékletet szobahőmérsékletre vagy annál magasabbra emeljük kiváltva a vizes oldószer elpárolgását. A visszanyert részecskék lényegében oldószermentesek lesznek, és optimális esetben lényegében homogén keverékben található a hatóanyag és a stabilizálószer.
Az ily módon nyert részecskék azután egyéb kötőanyagokkal, például töltő-, kötőanyagokkal, síkosítószerekkel stb. kombinálhatok.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények - függetlenül attól, hogy a fenti eljárások közül melyikkel állítottuk elő - a szakterületen jól ismert módszerek és eljárások segítségével alakíthatók át különböző adagolási formákká, például tablettázó-, kapszulázó-, labdacs-előállítási eljárással, sajtolással stb.
Amint arra a fentiekben már utaltunk, valamilyen enterális (bélben oldódó) és/vagy filmbevonatot képező vegyület alkalmazható a különböző adagolási formák esetében, azok sajátos előnyeinek biztosítása céljából.
Egy mikrokristályos cellulózalapú tabletta vizes alapú filmbevonó készítménnyel történő enterális vagy filmbevonása előnyösen 30-50 °C induló ágyhőmérsékleten 50-80 °C bemenő hőmérsékleten végzendő, 50%-nál alacsonyabb relatív nedvességtartalom mellett.
A találmány szerinti készítmény optimális stabilitásának elérése céljából fontos, hogy az enterális és/vagy filmbevonattal ellátott adagolási formákat olyan nedvességtartalom eléréséig szárítsuk, amely nem nagyobb 4%-nál, előnyösen pedig nem több mint 3%.
Az előállított tablettázott, illetve kapszulás adagolási formákat a tárolás folyamán védeni kell a hő és fény okozta oxidációval szemben éppúgy, mint a nedvesség hatásától.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekből előállított kapszulákat és tablettákat igen előnyös tárolási stabilitás jellemzi.
A találmány szerinti adagolási formák előnyösen használhatók fel a kívánt célra. A találmány szerinti, filmbevonattal ellátott tabletták, illetve kapszulák szétesési ideje körülbelül 10-30 perc. A bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták, illetve kapszulák szétesési ideje általában körülbelül 30 perc és körülbelül 6 óra között van.
A fluvasztatin és sói olyan HMG-CoA reduktáz inhibitorok, azaz koleszterinbioszintézis-inhibitorok, amelyek hatékonyan alkalmazhatók a hiperlipoproteinémia és az ateroszklerózis kezelésében, amint azt a bevezetőben említett nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentés ismerteti, amelyet itt referenciaként kezelünk.
Az alábbi példák célja a találmány különböző kiviteli alakjainak szemléltetése anélkül, hogy bármi módon korlátoznák a találmány oltalmi körét.
1. példa mg-os, 3-as méretű, szájon át adagolható fluvasztatinkapszulát az alábbi alkotórészek felhasználásával készítünk:
1. táblázat
Összetevők Mennyiség (mg) fluvasztatin 21,06 kalcium-karbonát, USPa 62,84 nátrium-hidrogén-karbonát, USP 2,00 mikrokristályos cellulóz, NFb 23,35 előhidrolizált keményítő, NFC 20,95 tisztított víz, USP szükség szerint* *
Félretett alkotórészek mikrokristályos cellulóz 33,88 előhidrolizált keményítő 20,95 talkum, USP 9,43 magnézium-sztearát, NF 1,05
a) nehéz, precipitált
b) Avicel, PH 102, FMC Corp.
c) Starch 1500, Colorcon Corp.
*) eltávolításra került az eljárás folyamán.
(a) A fluvasztatint, 2 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, 62,84 mg kalcium-karbonátot, 23,35 mg mikrokristályos cellulózt, valamint 20,95 mg előhidrolizált keményítőt 5 percen keresztül keverünk, majd ezt a keveréket 40-es lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül, és további 3 percig keveijük.
(b) A keverékhez vizet adunk, eközben körülbelül 4 percen keresztül keverjük, nedves granulátum előállítása céljából.
(c) A nedves granulátumot ezt követően fluidizációs ágyban megszárítjuk 50 °C bemenő hőmérsékleten 1,59%-os L.O.D. eléréséig.
(d) A megszárított granulákat ezután 20-as lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül, majd összekeveijük a mikrokristályos cellulózzal és az előhidrolizált keményítővel, és körülbelül 10 percre félretesszük. A keverékhez ezt követően talkumot és magnézium-sztearátot adunk hozzá, melyek mindegyikét előzetesen egy 60-as lyuknagyságú szitaszöveten előszitáljuk, miközben körülbelül 5 percen keresztül keveijük.
Az ily módon kapott készítmény L.O.D.-értéke 2,65%.
A készítmény 10-100 ml vízzel készített diszperziójának pH-értéke 10.
(e) Egy kék, opak kapszulát megtöltünk a készítménnyel, majd kézzel fényezzük só segítségével.
A kapszula oldódási sajátossága: 30 perc alatt 75%-os, az USP keverőlapátos eljárással mérve.
A hatóanyag 99%-ban intakt maradt 18 hónap múlva, 30 °C hőmérsékleten, fénytől védett, nedvességtől óvott környezetben.
2. példa
Az 1. példában leírtakkal azonos módon 40 mg-os, dupla méretű, 3-as számú kapszulákat készítünk oly módon, hogy az 1. táblázatban bemutatott összetevők mennyiségeinek kétszeresét használjuk.
HU 221 849 Β1
3. példa
Az 1. példában leírtaknak megfelelően 10 mg-os 3as számú fluvasztatinkapszulát készítünk, azzal az eltéréssel, hogy további 10 mg-nyi mikrokristályos cellulózt is felhasználunk.
4. példa mg-os, szájon át alkalmazható fluvasztatintablet tát állítunk elő az alábbi összetevők felhasználásával :
2. táblázat
Összetevők Mennyiség (mg) fluvasztatin 21,06 kalcium-karbonát, USP 25,00 nátrium-hidrogén-karbonát, USP 25,00 mikrokristályos cellulóz, NFd 118,94 croscarmellose-nátrium, NFe 3,00 poli(vinil-pirrolidon), USPf 6,00 magnézium-sztearát, NF 1,00 tisztított víz, USP szükség szerint* d Avicel PH 101 (FMC Corp.) e Ac-Di-Sol (FMC Corp.) f Lollidon 30 (BASF Corp.) * eltávolításra került az eljárás folyamán.
[A croscarmellose-nátrium térhálósított (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium].
(a) A fluvasztatint, a kalcium-karbonátot, a nátrium-hidrogén-karbonátot, a mikrokristályos cellulózt, a poli(vinil-pirrolidon)-t és a croscarmellose-nátriumot először egyenként 40-es lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül, majd kombináljuk őket egymással, és 3 percen átkeveijük. Az ily módon kapott keveréket ismét keresztüljuttatjuk egy 40-es lyuknagyságú szitán, majd a keverést további 2 percen át folytatjuk.
(b) Az ily módon kapott keverékhez vizet adunk, miközben körülbelül 5 percen át keverjük nedves granulátum előállítása céljából.
(c) A granulátumot fluidizációs ágyban megszárítjuk 50 °C bemenő hőmérsékleten 6-8%-os L.O.D. eléréséig. A granulákat ezután 14-es lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül, majd ismét szárítjuk őket, amíg 2,5%-nál nem magasabb L.O.D. értéket el nem érünk. A megszárított granulákat ekkor egy 24-es lyuknagyságú szitán juttatjuk át, majd 3 percen át keveijük.
(d) 60-as lyuknagyságú szitán átjuttatott magnézium-sztearátot 5 percen át tartó keveréssel belekeverjük a fenti keverékbe.
Az ily módon kapott készítmény L.O.D.-értéke nem haladja meg a 2%-ot.
A készítmény 10-100 ml vízzel készített diszperziójának pH-értéke 10.
(e) Az ily módon keletkezett, világosságra színű készítményből egy megfelelő, 8 mm-es bélyeg alkalmazásával 200 mg-os tablettamagot állítunk elő.
(f) A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz filmbevonatot alkotó készítményt [Opadry YellowT, YS-1-6347-G, Colorcon Corp. (10%-os szuszpenzió)] fluidizációs ágyban visszük fel a tablettamagokra 70-75 °C bemenő hőmérsékleten, miáltal 5-6%-os növekedést érünk el a tabletták tömegében.
Az ily módon készített tabletták oldódási sajátossága: 30 perc alatt 75%-os, az USP lapátos keverőlapátos eljárással mérve. A hatóanyag 99%-ban intakt marad 18 hónap múlva, 30 °C hőmérsékleten, fénytől védett, nedvességtől elzárt környezetben.
5. példa
A 4. példában leírtakkal azonos módon 40 mg-os fluvasztatintablettákat állítunk elő, melyekben a tablettamag összetevőit a 4. példában leírt mennyiségek kétszeresének megfelelő mennyiségben használjuk.
6. példa
A 4. példában leírtakkal azonos módon 10 mg-os fluvasztatintablettákat állítunk elő, amelyekben a tablettamag összetevőit a 4. példában leírt mennyiségek felének megfelelő mennyiségben használjuk.
7. példa
A fenti példák bármelyike szerint előállított fluvasztatinmagot vagy kapszulát fluidizációs ágyban 30-50 °C ágyhőmérsékleten, 50-80 °C bemenő hőmérsékleten, 50%-nál alacsonyabb relatív páratartalom mellett olyan bélben oldódó bevonattal látjuk el, amely EudragitR (Rohm Pharma)-et, illetve (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-flalátot tartalmaz, miáltal körülbelül 5-12%-kal növeljük meg a készítmény tömegét.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Hatóanyagként HMG-CoA reduktáz inhibitor fluvasztatint vagy sóit tartalmazó, javított tárolási stabilitású gyógyszerkészítmény, amely a hatóanyagot olyan alkalikus közeggel bensőséges érintkeztetésben tartalmazza, amely a készítmény vizes oldatában vagy diszperziójában legalább 8 pH-értéket biztosít.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely alkalikus közegként legalább egy karbonátot tartalmaz a hatóanyaggal bensőségesen érintkeztetve.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely hatóanyagként fluvasztatin-nátriumot tartalmaz.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti készítmény, amely alkalikus közegként vízben oldódó és vízben nem vagy alig oldódó karbonátok keverékeit tartalmazza.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely alkalikus közegként nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogénkarbonátot, kalcium-karbonátot vagy ezek keverékeit tartalmazza.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely fluvasztatin-nátriumot, kalcium-karbonátot és nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó gyógyszerkészítmény.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti készítmény, amely a vízben oldódó karbonátot és a vízben nem vagy alig oldódó karbonátot 1:40 és 2:1 közötti tömegarányban tartalmazza.
    HU 221 849 Β1
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely
    0,5-60 tömeg% fluvasztatint vagy fluvasztatinsót, 0,5-40 tömeg% kalcium-karbonátot, 0,5-20 tömeg% nátrium-hidrogén-karbonátot és 10-65 tömeg% mikrokristályos cellulózt tartalmaz. 5
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely szilárd egységdózis.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti szájon át adagolható, kapszula formájában előállított készítmény, amely
    0,5-60 tömeg% fluvasztatin-nátriumot, 25-40 tömeg% kalcium-karbonátot, 0,5-10 tömeg% nátrium-hidrogénkarbonátot és 20-35 tömeg% mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti szájon át adagolható, tabletta formájában előállított készítmény, amely 0,5-60 tömeg% fluvasztatin-nátriumot, 5-20 tömeg% kalciumkarbonátot, 5-20 tömeg% nátrium-hidrogén-karbonátot és 50-65 tömeg% mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
HU0000790A 1991-12-12 1992-11-30 HMG-CoA reduktáz inhibitor fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények HU221849B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80566791A 1991-12-12 1991-12-12
HU9203780A HU217629B (hu) 1991-12-12 1992-11-30 Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU0000790D0 HU0000790D0 (en) 2000-04-28
HU221849B1 true HU221849B1 (hu) 2003-02-28

Family

ID=40794725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0000790A HU221849B1 (hu) 1991-12-12 1992-11-30 HMG-CoA reduktáz inhibitor fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények

Country Status (8)

Country Link
AT (1) AT401872B (hu)
DE (1) DE4245089B4 (hu)
HU (1) HU221849B1 (hu)
MY (1) MY108187A (hu)
NZ (1) NZ270729A (hu)
SA (1) SA93130414B1 (hu)
TW (1) TW221377B (hu)
UA (1) UA39852C2 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6242003B1 (en) * 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5030447A (en) * 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability

Also Published As

Publication number Publication date
DE4245089B4 (de) 2009-07-30
MY108187A (en) 1996-08-30
TW221377B (hu) 1994-03-01
HU0000790D0 (en) 2000-04-28
SA93130414B1 (ar) 2004-08-14
ATA190595A (de) 1996-05-15
UA39852C2 (uk) 2001-07-16
NZ270729A (en) 1995-11-27
AT401872B (de) 1996-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217629B (hu) Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására
AU725622B2 (en) Pharmaceutical composition stabilized with a basic agent
CA2584547C (en) Solid pharmaceutical composition comprising donepezil hydrochloride
JP2011506373A (ja) 薬剤組成物
ZA200509930B (en) Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium
WO2017208136A1 (en) Pharmaceutical composition of dapagliflozin co-crystal
US20050239884A1 (en) Compositions comprising hmg-coa reductase inhibitor
US20070218134A1 (en) Compositions Comprising Organic Compounds
HU221849B1 (hu) HMG-CoA reduktáz inhibitor fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények
JP3944494B2 (ja) フルバスタチン含有錠剤
JP2007077174A (ja) フルバスタチン含有錠剤
US20050181055A1 (en) Pharmaceutical compositions of quinapril
US20190070167A1 (en) Pitavastatin containing preparation and method for producing same
WO2007059916A2 (en) Pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20021206