SA93130414B1 - HMG-CoA Reductase التركيبات الدوائية الثابتة المشتملة على مركب مثبط لل - Google Patents

HMG-CoA Reductase التركيبات الدوائية الثابتة المشتملة على مركب مثبط لل Download PDF

Info

Publication number
SA93130414B1
SA93130414B1 SA93130414A SA93130414A SA93130414B1 SA 93130414 B1 SA93130414 B1 SA 93130414B1 SA 93130414 A SA93130414 A SA 93130414A SA 93130414 A SA93130414 A SA 93130414A SA 93130414 B1 SA93130414 B1 SA 93130414B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
weight
sodium
carbonate
fluvastatin
ratio
Prior art date
Application number
SA93130414A
Other languages
English (en)
Inventor
موهان ب كابادي
ريتشارد فيكتور فيفيليشيا
Original Assignee
نوفارتيس ايه جي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by نوفارتيس ايه جي filed Critical نوفارتيس ايه جي
Publication of SA93130414B1 publication Critical patent/SA93130414B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Structures Of Non-Positive Displacement Pumps (AREA)
  • Motor Or Generator Frames (AREA)

Abstract

الملخص: تم إكتشاف صورة جرعة دوائية تشتمل على مركب مثبط ل HMG - CoA reductase مثل فلوفاستاتين الصوديوم fluvastatin sodium والتي تكون ثابتة ضد التغير في الأس الهيدروجيني pH المتعلق بالتحلل وذلك عن طريق وسط تثبيت قلوي قادر على إعطاء pH تساوي ٨ على الأقل للمحلول المائي أو لمشتت التركيبة.

Description

. التركيبات الدوائية الثابتة المشتملة على مركب مثبط نبب ‎HMG - CoA Reductase‏ الوصسف الكامل خلفية الاختراع ‎٠ |‏ يتطق الاختراع الحالي بالتركيبة الدوائية المشتملة على دواء حساس لل الأس الهيدروجيني ‎pH‏ والتي لها ثبات كبير ‎sli‏ ‏التخزين. ‏© بعض مركبات ‎HMG - CoA Reductase‏ ؛ مثلاً مثبطات التصنيع الحيسوي ‎Jil SU‏ تعتبر مفيدة في علاج فرط البروتينات الشصحمية ‎hyperlipoproteinemia‏ في الدم والتصسلب العميدي ‎atherosclerosis‏ وهذه المركبات لها الصيغة ‎(I)‏ ‎OH‏ 08 / ‎COOM I |‏ يق — ‎BR -X- CH - CHa- CH‏ ‎٠‏ حيث 8 تمثل شق عضوي ‎X‏ فل - ‎CH=CH‏ - « يفل .- ته ‎(E) - CH=‏ ّ : ¢ ل :
v
Jie physiologically ‏مقبول فسيولوجياً‎ cation ‏تمثل كاتيون‎ M ‏ويفضل الصوديوم أو‎ ammonium ‏الفلز القكلري أو الأمونيا‎ cation ‏كاتيون‎ ‎. sodium ‏البوتاسيوم وخاصة الصوديوم‎
Ju ‏وعلى‎ . A ‏أقل من‎ pH ‏وهذه المركبات عرضة للتكسير عند‎ ‏فلوفاستاتين‎ USAN ‏المثال لذلك ؛ مركب يشتمل على مركب له دلالة‎ © ) " fluvastatin " ‏سيذكر بعد ذلك معنى‎ ( fluvastatin sodium ‏الصوديوم‎ ‏الذي له الدلالة الكيميائية‎
R*, S* - ‏(ق‎ - ) )-7- { 3-(4-fluorophenyl) -1- (1 - methyl — ethyl) - 1H-indol- 2-yl } - 3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salt, { see European Patent
Application EP-A-114027 }. Yo ‏فقد وجدنا أن حركية تكسير الفلوفاستاتين‎ LAD ‏وعلى سبيل‎ ‏مختلفة كما يلي:‎ pH ‏عند‎ Ald ‏في المحلول‎ fluvastatin degradation kinetics ِ ْ ‏مئوية‎ YY ‏المتبقي عند‎ fluvastatin i : ‏بعد؛7اساعة | .0س‎ | dela ‏بعد‎ 8 . / 5 | i } | aA | ANY VA : | av | ‏رح‎ 0 | 1 a ‏بللتت نت ست لم تش" ئللالنننننببلبببست0اط‎ ٍ
YoY | ALY | ¢ Lo 0 ‏صفر‎ : ‏صفر‎ Lo Yes | ١ ‏إٍْ‎ ‎i i H
¢ الوصف العام للاختراع يرجع عدم استقرار ‎fluvastatin‏ المشار إليه أعلى وبالتقالي : مركبات ‎HMG - CoA Reductase‏ المتعلقة به إلى عدم ثبسات مجاميع ‎B, §-hydroxy‏ على سلسلة ‎heptenoic acid (aes‏ ووجود الرابطة 0 © المزدوجة من ‎pH‏ المتعادلة إلى ‎pH‏ الحمضية ؛ وبالتالي فإن المركبات ‎Jax‏ في تفاعلات الانتزاع ‎isomerization‏ أو الأكسدة لتكوين ِ : مركبات ) عطرية ) ‎aromatic‏ غير ثابتة تزاوجية مثل ‎threoisomer‏ ‘ اللاكتونات المطابقة ‎corresponding lactones‏ ومنتجات الاتحلال الأخرى. واللحصول على أشكال جرعات مقبولة للتسويق ومشتملة على ‎٠‏ ذلك المركب . فإنه يجب حماية ذلك المركب ضد عدم ثبات ال ‎pH‏ ‏وبالإضافة إلى ذلك فإنه يجب مراعاةاة المتطلبات الخاممسة : بالحرارة والحساسية للضوء والقدرة على امتصاص الماء للمركبات © في عملية التصنيع وفي تخزين أشكال الجرعة الدوائية. ٍ ‎Vo‏ ومن المدهش أنه أمكن تحضير تركيبات لها فترة ثبات / طويلة أشاء التخزين حيث يكون على الأقل 4*6 7# من الكميسة 7 الأولية للدواء فعالة بعد عامين عند 7# ‎Ly Fe shy‏ ولفترات أطول من ذلك. تركيبات الاختراع التي يتم تعاطيها عن طريق القم تعطي © امتصاص سريع وكامل من خلال الأمعاء لمادة الدواء. م :
ذا ومن المميسزات الأخرى أن التركيبات الثابتة للاختراع : يمكن تحضيرها مباشرة بالتقنيات ‎JA sal‏ التقتيات المعتقصمدة على المذيبات الأخرى مقل التحبيب المبلل ‎wet granulation‏ . الوصق التفصيلى ‎o‏ يسل هذا الاختراع على إعداد التركيبة الدوائية المنتملة على المركب ‎HMG-CoA‏ ذو الصسيغة ‎(I)‏ ‎oH OH‏ ‎COOM |‏ ديت - ‎X - CH - CHz— CH‏ دع حيث ‎R‏ تمثل الشق العضوي ‎—CH=CH-J34 X 1. |‏ 4 تمثل كاتيون مقبول فسيولوجيا ووسط ‎Cy PFT‏ على إدخال ‎pH‏ تساوي ‎A‏ على الأقل إلى محلول مائسي أو الفطلسول 1 المشتت للتركيبة. - ‎all t PRN we‏ كيبات عل " مادة الدواء و 9 الوسط أ لقلو ‎S$‏ 8 ¢ ‎٠ ِ‏ والوسط القكلوي المنكور قادر على تثبيت التركيية بإمدخال ‎A=pH‏ ‏على الأقل إلى المحلول المائي أو المحطلول المشستت للتركيبة . يفضل أن تكون المركبات ذات الصيغة ‎(T)‏ والوسط القلوي ملتحمين ٍّ ال
: ض ومجتمعمان مع بعضهما في التركيبة وذلك لتحقيق الثبات ‎dll‏ ‏للدواء. : وجد أن التركيية الناتجة تعطي فترة تخغزين ‎lh‏ ‏للمركبات ذات الصيغة (1) حتى في وجود رطوية أو حينما ‎didi‏ ‏ه التركيبات على سواغات عقار ‎dda ila) reactive excipients‏ ب اللاكتوز . وثبات مادة الدواء في تركيبات الاختراع 58 7 على الأقل ونموذجياً فإنهياتكون ‎AA‏ 7و 49 ‎sed Aaa‏ عند 8" مثوية وحتى لفترات أطول من ذلك. ) التعبير " وسط قلوي " أو " قاعدة '" المستخدم هنا يشير إلى مادة أو أكخثر من المواد المقبسولة صيدلياً لجمل ال ‎A=pH‏ على الأقل ؛ ويفضَل 4 على الأقل إلى حد 11م = ‎٠١‏ للمحلول المائي. أو المحلول المشتت لتركيبة الاختراع . وأكثر خصوصية فإن الوسط ْ . القلسوي يصنع " 11 - ‎micro‏ " تساوي ‎A‏ على ‎J‏ حول ‎alfa‏ ‏التركيبة ‎Late‏ يتم امتصاص الماء أو عند إضافة الماء بكميات ٍ ‎ve‏ صغيرة إلى التركييبة . ويجب أن يكون الوسط ‎gs MW‏ خامل / ْ بالنسبة للمركبات ذات الصنيغة ‎(D)‏ . ويمكن تقدير 017 بأخذ وحدة : الجرعة للتركيبة المحتوية على ‎Yo‏ مللي جرام من ‎fluvastatin‏ أو كمية ‎AS‏ من مركب آخر يقع تحت الصيغة )1( وتشتت أو تذاب التركيبة في ‎٠١‏ إلى ‎٠٠١‏ مللي لتر من الماء. ض ‎7١ |‏ 0
المادة أو المواد المقبولة صيدلياً والتي تشتمل على الوسط القلوي قد تتراوح من مواد ذائبة في ‎Yel‏ مواد طفيفة : الذوبان في الماء إلى مواد عديمة الذوبان في الماء. ومن ‎Aad‏ المواد القلوية الذائبة في المساء القادرة على م إدخال القاعدية المطلوبة تلك التي تتضمن أملاح الكربونات الغهمر عضوية المقبولة ‎Wy a‏ مثل كربونات الصسوديوم ‎sodium carbonate‏ أو البوتاسيوم ‎potassium‏ ¢ بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ أو كربونات البوتاسيوم الهيدروجينية ‎potassium hydrogen carbonate‏ ¢ أملاح الفوسفات ‎phosphate salt‏ المختارة من الفوسفات ثنائي القاعدة ‎٠‏ للصوديوم اللامائي ‎anhydrous sodium‏ » البوتاسيوم ‎potassium‏ أو الكالسيوم ‎calcium‏ أو فوسفات ثلاثي الصوديوم ‎trisodium phosphate‏ وكذلك هيدروكسيدات القنزات القلوية ‎alkaline metal hydroxides‏ مثل هيدروكسيد الصوديوم ‎¢sodium hydroxide |‏ البوتاسيوم ‎potassium‏ أو الليثيوم ‎lithium‏ ومخاليط من ذلك. © قد ‎Ja‏ التركيبات الثابتة طبقاً للاختراع على ‎de‏ ‎Ze 0‏ من الوزن؛ نموذجياً من 5 إلى 46 7 من الوزن من المادة اللدوائية 0 ْ ( مثل الفوفاستاين ‎0.١ «(fluvastatin‏ إلى ‎Yo‏ )7 من الوزن ويفضل َ من ‎19-١‏ 7 من الوزن من مركب كربونات ذائب مثل المختار من ض بيكربونات الصوديوم ؛ كربونات الصوديوم أو مخلوط من ذلك. ومن أمشلة المواد القلوية عديمة أو طفيفة الذوبان في ‎vy.‏ الماء والتي تعطي وسط قلوي ثابت في التركيبات ‎Ud ad‏ على ض "7"
A
‏ض المركبات المستخدمة عامة في الصيغ ؛ مثل هيدروكسيد ؛ أكسيد أو‎ ‏المغنسيوم الهيدروجينيسة؛‎ lip Sean mall ‏كربونات‎ ‏أو الألومنيسوم ؛ مركبات‎ ap WISH ‏هيدروكسيد أو كربونات‎ ‏ا الألمونيوم - مغنسيوم مثل هيدروكسيد الألومتنيوم مغتسييوم‎
Wy ‏وكذلك الأملاح المقبولة‎ hydroxide aluminum-magnesium ٠ - tribasic calcium phosphate ‏لحمض الفوسفوريك مثل فوسفات الكالسيوم ثلاثية القاعدة‎ ‏والمغاليط من ذلك.‎ ‏في المواد القلوية المذكورة أعلى ؛ يعني تعبير ' أملاح‎ ‏الكربونات المقبولة صيلياً " أي أملاح الكربونات والبيكربونات‎
Compal ‏الغير عضيية المقبولة صايدلياً مثل كربونات‎ ٠ ‏بيكربونات الصوديوم ؛ كربونات الكالسييوم ومخاليط من ذلك‎ ‏والتي تكون فعالة لعضل وسط قلوي.‎ ‏وأيضاً فإن التركيبات لها ثبات تخزيني خاصة مثل الوسط‎ 0 ' ‏لكلا من السواغ القلوي القابل للذوبان في الماء والسواغ‎ gp al ; ‏القلوي الغير قابل للذوبان في الماء أو طفيف الذوبان في الماء.‎ ve ‏وقد تم تحقيق التحسينات الفعلية والمميزات الأخرى عن‎ ‏طريق إستخدام وسط قلوي يشتمل على ملح كربونات ذائب في‎ ‏ض‎ Pasi i ali ‏الماء وملح كربونات غير ذائب في الماء‎ ‏إتحاد من بيكربونات الصسوديوم ( أو الكربونات ) مع كربونات‎ ‏الكالسيووم. ْ ض‎ x. ‏ل‎
تعمل بيكربونات الصوديوم على معادلة المجاميع الحمضية في التركيبة في وجود الرطوية التي قد تمص على جزيئثات التركيبة أثتاء التخزين . وتعطي كربونات الكالسيوم فعل منظم في التركيبة المخزنة بدون تأثير ظاهر على انطلااق الدواء عند ه ابتلاعه . وقد وجد أن أملاح الكربونات تقوم بتثبيت مادة الودواء بطريقة كافية حيث يمكن استخدام تقنيات التحضير المعتمدة على الماء مل ‎Gaull‏ مع الماء ‎tribasic calcium phosphate‏ أو ‎wail‏ ‏المبلل ‎wet granulation‏ لتحضير تركيبات الاختراع. ٍ يمكن أن تكون كربونات الكالسيوم مترسبة أو مادة محبيبة ‎٠‏ ويفضل أن تكون مترسبة. يوجد الوسط القلوي في التركيبات بكميات كافية لجعل 11م له على الأقل يساوي ‎A‏ ويفضل أن يكون 4 على الأقل إلى ‎١‏ ‏| للمحلول المائي أو المحلول المشتت للتركيبة وعامة فلن تركيبات الاختراع تشستمل على من ‎0,١‏ إلى 60 من الوزن (نسوذجياً من ‎ne ٠‏ إلى ‎fe‏ 7 من الوزن ) من المادة الدوائية ومن ‎0.١‏ إلى ‎6١‏ 7 0 ْ من الوزن ويفضل من ‎٠١0‏ إلى ‎YO‏ 7 من الوزن من الوسط القلوي. 0 كمية السواغ المشبت المستخدمة تعتصد على ‎de‏ ض التصينيع. : وعلى سبيل المثال ففي تركيبات الأقراص يجب ألا تزيد © كمية كربونات الكالسيوم عن الكمية ‎ol‏ للتعرض للضغط ض ض ‎"١‏ ض
١ ‏وتستخدم عادة في إتحاد مع مواد قلوية قابلة للضغط مقل‎ ْ Jai ‏بيكربونات الصوديوم . ومن ناحية أخرى فإن الكبسولات‎ ‏على مستويات عالية من حوامل العقار القابلة لتعطي تركيبة كلية‎ ‏تظل حرة التدفق والتجهيز بصورة كافية.‎ ‏تركييبة وحدة الجرعة الصلبة تحتوي على نسبة كربونات ض‎ ‏إلى‎ 46:١ ‏ذائبة في الماء إلى كربونات غير ذائبة في الماء من‎
NY
؟:١ ‏إلى‎ ٠:7 ‏القرص التموذجي للاختراع يشتمل على من‎ . ‏بالوزن من كربونات الكالسيوم إلى بيكربونات الصوديوم‎
ViYe ‏وشتل تركيب الكبسولة على هذه السواغات بنسبة من‎ ‏بالوزن. ل‎ ١ : Ye ‏إلى‎ ‏وبالإضافة إلى مادة الدواء والوسط القلوي تستتقدم المواد‎ ‏في التركيبات لإعطاء القدرة على التجهيز . المواد‎ filler ‏المالئة‎ ٠ ٍْ ‏مناسبة الامتخدام معروفة في الفن العملي ( أنظر‎ AL ; | (49+) iw ‏الطبعة الثامئة عشر‎ Remington's Pharmaceutical science ‏مد‎ ‏صفحات رقم 1678 = 1131 ) وتتضسمن‎ ¢PA + iad ‏الناشر مارك ؛‎ ْ 0 ‏اللاكككوز والكربوهيدرات الأخرى ء النشا المطلول إلى جيلاتين‎ ‏؛ نشا الذرة ¢ فوسفات‎ ) Colorcon corp ) starch 150054 1900 Lis ‏مقثل‎ ‎| ‏؛ المسسليولوز‎ cellulose ‏السسليولوز‎ ¢ dicalcium phosphate a sell ‏ثنائي‎ ‎os ‏السكريات © كلسوريد الصوديوم‎ microcrystalline cellulose ‏الميكروبلوري‎ . ١ ‏ض‎
‎١‏ ض مخاليط من ذلك وتفضل مخاليط اللاكتوز ؛ السليولوز الميكروبلوري ض | ‎microcrystalline cellulose‏ والنشا الجيلاتيني ‎٠ pregelatinized starch‏ : إ: ونتيجة لخواص الضغط والتكسير للك المواد ؛ فإن السليولوز : الميكرو بلوري ‎Avicela , FMC Corp ) microcrystalline cellulose‏ ) ‎٠‏ والمخاليط المشتملة على ‎Stall‏ الميكرو بلوري وواحد أو أكثر من المواد المالكة مثل ‎Lill‏ سابق التحول إلى جيلاتين ‎Pregelatinized starch‏ تكون مفيدة. ‎١‏ توجد المواد المالئة في التركيبات بكميات تتراوح من ‎١‏ إلى 16 7 من الوزن بالنسبة للتركيبة ‎CA‏ ‎ve‏ تتضمن المواد الأساسية الأخرى التي قد تدمج مع التركيبة لتسهيل التجهيز و / أو لزيادة خواص الجرعة الناتجة ¢ مواد الربط للأقراص ‎tableting binders‏ ( مثل الجيلاتين ؛ السكر ؛ الصمغ الطبيعي والصناعي مثل الكربوكسي ميثيل 1 سليولوز ‎carboxymethylcellulose‏ ¢ الميقيل سليولوز ‎methylcellulose‏ ,¢ بولي فينيل بيروليديون ‎polyvinylpyrrolidone‏ ؛ هيدروكسي بروبيل ميل - 2007 ‎١ 0‏ — سيلولوز ‎hydroxypropylmethyl-cellulose‏ ) المسليولوز الميكرو بلوري ‎y‏ ‎microcrystalline cellulose‏ ومقاليط مما سبق ) ؛ مواد تفتيت ‎Je)‏ كربوكسي ميثيل سليولوز ‎carboxymethyl cellulose‏ متشابك المروابطء الكروسكارميلوز 005106 ؛ كروسبو فيدون ‎crospovidone‏ ؛ جليكسولات ‎Liki‏ الصسوديوم ‎sodium starch glycolate‏ .مواد تسهيل الانزلاق ) ‎dia‏ ‎YL‏ ستيرات المغنسيوم ‎magnesium stearate‏ ¢ زيت الخضار المهدرج ‎RB‏ شمع ض ‎ARR‏
VY
‏وما شابه ذلك ) عوامل تدفق ( مثل ثاني‎ camauba wax ‏كرنويبا‎ ‎ْ' ‏؛ مواد مضادة - للالتصاق أو مزلقة‎ ) silicon dioxide ‏أكسيد السليكون‎ iron oxide ‏ومواد تحلية ؛ مواد تلوين ( مثل أكسيد الحديد‎ ) tale ‏مثل‎ ( ‏أوساط مكسبة للطعمء مواد‎ ( aluminum lakes ‏صبغة الألومنيوم‎ ld ‏مائعة للتأكسد الخ . ويتم تقدير المواد الأساسية والغير‎ © ‏المستخدمة بواسطة إحدى المهارات في الأسلوب بالرجوع إلى الطرق‎ ‏القياسية والطريقة المعملية لتحضير الأقراص أو الكببسولات . وعامة‎ ) ‏7#من‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏فإن الكمية الفعالة لمادة ربط القرص تتراوح من‎ ‏إلى © 7 من الوزن ؛ المواد المضادة للالتصاق أو‎ ١ ‏الوزن ويفضل من‎ ‏من الوزن ؛ مواد التفتيت‎ # ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏تتراوح من‎ BN ‏مواد‎ ٠ ٠,١ ‏من‎ lubricants ‏إلى © 7 من الوزن ومواد الزنلق‎ ١ ‏تتراوح من‎ ْ ‏إلى 7 # من الوزن اعتماداً على التركيبة الكلية.‎ ‏ويمكن صياغة تلك التركيبات بالأساليب المعروفة وذلك لتقديم‎ : ٠١ ١ ‏جرام‎ leo ‏وحدة جرعة عن طريق القم تشتمل علسى‎ 0" 0 ‏مللي جرام +70 مللي جرام + 6؛ مللي جرام الخ من المركب في‎ ٠ - ‏صورة كبسولات ؛ أقراص ؛ حبيبات الخ.‎ : ‏اختيارياً ض‎ ¢ enteric film coating ‏تستخدم مواد غشاء التغليف المعوية‎ : ‏للأقراص ؛ الحبيبات أو الكبسولات وذلك لحمايتها ضساد التحنل‎ gad ‏التكسير ) الحادث قبل الأوان لمركب الدواء بواسطة الحمض‎ ( ‏تلك المواد الهيدروكسي بروبيل‎ AB ‏قبل امتصاصه في الأمعاء . ومن‎ ©
VY
« hydroxypropylmethylcellulose phthalate ‏فيقاليت‎ 55 Tela J 3. ‏بولي فيتيل‎ ¢ cellulose acetate phthalate ‏أسيتيت فيثاليت‎ 35 14d ‏ميثيل سليولوز فيثاليست‎ polyvinyl acetate phthalate ‏أسيتيت فيثقاليت‎ aaa ‏؛ البوليمر الإسهامسي‎ methylcellulose phthalate ‏أسترات ميثيل الميشاكريليك‎ [copolymerized methacrylic sly; Bill ‏م‎ ‎ai ‏ويفضل أن‎ ٠ ( Rohm Phoram , Endragit® ‏مقثل‎ ( methacrylic acid ‏ويفضل من‎ VY ‏مواد التغطية المعوية بحيث تجعل الوزن من 0 إلى‎ ِ ‏من الوزن للكبسولة ؛ الحبة أو قلب القرص.‎ 7 ٠١ ‏إلى‎ » ‏من الملائم أن يتم تغطية تركيبات الأقراص للاختراع وذلك‎ ‏لحمايتها ضد الرطوبة والضوء الذي يزيل اللون وللإبقاء على‎ ٠ ‏الطعم الأفضل للدواء . وإما أن يحتوي الغطاء الداخللي على مواد‎ a ‏أو يحتوي على غشاء‎ colorants ‏ومواد ملونة‎ opacifiers ‏تظليل‎ ‏ملائم لقلب القرص وذلك اختيارياً بعد تغليفها بالمواد‎ opaque ‏المعوية.‎ ‎| hi ‏من أمثلة المواد المكونة للغشاء في صيغ غشاء التغليسف‎ va . ‏؛ ض‎ Polyethylene glycol ‏المستخدمة في تركيبات الاختراع تشمل البولي اثيلين جليكول‎ ١ ‏بولي فينيل الكحسول‎ » polyvinylpyrrolidone ‏بولي فينيل بيروليديون‎ ‏البوليميرات المحبة للماء مقل الهيدروكسي‎ ¢ polyvinyl alcohol ‏ه#يدروكسي ميئيسل‎ » hydroxypropyleellulose ‏بروبيل سليونلوز‎ ‏هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز‎ ¢ hydroxymethylcellulose ‏سليولوز‎
V¢ ‏أو ما شابه ذلك ويفضل الهيدروكسي بروبيل ميثشيل‎ hydroxypropylmethylcellulose . (colorcon corp , Opadry yellow ) fis hydroxypropylmethylcellulose ‏سليولوز‎ ‏ومواد تكوين الغشاء الكاره للماء والتي تستعمل باستتخدام منيسب‎ ‏سليولوز أسيتيت‎ + Ethyl cellulose ‏عضوي ناقل مثل إثيل سليولوز‎ ‏ماليك‎ - Js aS ‏ء البوليمر الإسهامي بولي فينيل‎ cellulose acetate © ‏السخ.‎ » polyvinyl alcohol-maleic anhydride copolymers ‏أتهيدريك‎ ‎.. ‏يستخدم الغشاء المغلف بحيث يحقق زيادة في الوزن للحبة أو‎ ‏من الوزن ويفضل أن يحقق ض‎ # ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏للقلب أو للقرص بمقدار‎ ‏زيادة قدرها ؟ إلى + # من الوزن.‎ ‏الغشاء المغلف المعوي أو المواد الغير أساسية له تتضسمن‎ ve polyethylene glycol ‏مثل البولي اثيلين جليكول‎ plasticaers ‏المواد المندنة‎ « (e.g. polyethylene glycol 6000 ٠٠١ ‏بولي اثيسلين جليكول‎ (J 5a) « diethyl phthalate ‏فيثاليت‎ J ‏ثنائي‎ » triethyleitrate <u fiw ‏ثلاثي اثيل‎ ; ‏؛ البيوتيل فيثاليت‎ glycerin ‏الجلسرين‎ ¢ propylene glycol ‏بروبيلين جليكول‎ ; ‏بكميات ملاءعمة كما هو مذكور أعلى لمواد | التعتيم‎ butyl phthalate ٠ : k die ‏والمواد الملونة‎ titanium dioxide ‏مثل ثاني أكسيد التيتاتيوم‎ | ْ ‏الخ.‎ aluminum lakes ‏صبغة الألومتيا‎ ¢ iron oxide ‏أكسيد الحديد‎ ‏يستعمل الغشاء المغلف أو الغشاء المغفلف المعوي بالتقنيات‎ ‏ا التقليدية في حوض تغليف مناسب أو جهاز ذو قاعدة سائلة باستخدام‎ ¢ methyl alcohol ‏الماء و / أو المذيبات العضوية الملاءمة ) مثل كحول الميثيل‎ ٠ 7١ |ّ
Vo ¢ ( isopropyl alcohol ‏كحول الأيزويروبيل‎ ¢ ethyl alcohol ‏كحول الإثيل‎ : ‏الإثيل مهل كيكقسون‎ ¢ acetone ‏مقل الأأسستيون‎ ( ketones ‏الكيتونات‎ ‎chlorinated hydrocarbons ‏؛ الهيدرو كربونات التي بها كلور‎ ) ethylmethyl ketone , ( dichloroethane ‏ثنائي كلورو الإيثان‎ ¢ methylene chloride ‏كلوريد الميثيلين‎ Jia ) . ‏ه الخ‎ ‏تراع ( الوزن بالنسبة المئوية‎ a Lad ‏التركيبة‎ Jas ‏بالنسبة للوزن الكلي للتركيية ) على ما يلي:‎
Oa la Te ‏إلى‎ ١,١ ‏من‎ fluvastatin ‏مر كب الفلوفستاتين‎ ‏إلى 7/66 من الوزن ( ‘ وسط قلوي‎ ٠,5 ‏الوزن ) ونمرذجيا من‎ « ( carbonate salts ‏من الوزن ( مثل أملاخ الكربونات‎ 7 Te ‏إلى‎ 2١ ‏من‎ ٠ ‏إلى 68 7 من الوزن ( مثل السليولوز الميكرو‎ ١ ‏من‎ alle ‏مواد‎ ‎.( microcrystalline cellulose ‏بنلوري‎ ‏وعلى سببيل المثال تشتمل التركيبة ( الوزن بالنسبة المثئوية‎ ‏بالنسبة للتركيبة الكلية ) على ما يأتي: ب ب‎ ٍ "0 ‏من‎ ( fluvastatin ‏الفلوفستاتين‎ ) HMG - CoA Reductase ‏مركب‎ Ve : od dia ) ‏من الوزن‎ 7. so ‏من الوزن ‘ وسط قلوي‎ 7. Te ‏إلى‎ ‎die ) ‏من الوزن‎ AY ‏إلى‎ Yo ‏من‎ Al ‏الكربونات ( ومادة‎ .) microcrystalline cellulose ‏المسليولوز الميكرو بلوري‎
المثال الآخر للتركيبة طبقاً للاختراع ( الوزن بالنسبة المئوية بالنسبة للتركيبة الكلية ) يشتمل على مركب الدواء من 0 إلى ‎6١‏ 7# ٍ من السوزن ( مثل الفلوفستاتين ‎(fluvastatin‏ ؛ كربونات الكالسيوم من © إلى 06 من الوزن ؛ بيكربونات الصوديوم من #,» إلى ‎٠١‏ 7# من الوزن هه ‎Also.‏ من ‎Ye‏ إلى ‎"oe‏ 7 من الوزن ) مثل ‎gd salsa)‏ الميكرو بلرري ‎microcrystalline cellulose‏ (. تشتمل تركيبة الكبسولة طبقاً للاختراع ( الوزن بالنسبة المئوية بالنسبة للتركيبة الكلية ) على ما يأتي: 0 مركب الدواء من 40 إلى 60 # من الوزن ( ونموذجياً من ‎٠,5‏ ‎٠‏ إلى ‎Lge‏ مَن الوزن ( مثل الفلوفستاتين ‎ ) fluvastatin‏ كربونات الكالسيوم من ©؟ إلى 46 7 من الوزن ؛ بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ من ‎٠9‏ إلى ‎٠‏ 7 من السوزن وسليولوز ميكرو بنلوري ‎microcrystalline cellulose‏ من ‎٠١‏ : إلى 3# # من الوزن ومادة مالئة إضافية اختيارياً ( مثل النشا سابق التحول إلى جلاتين ) ‎pregelatinized starch‏ ) بكمية من ‎١١‏ إلى 78 7 مسن إٍ ‎Veo‏ الوزن . 1 ٍّ تشتمل تركيبة القرص طبقاً للاختراع ( الوزن بالنسبة المئوية بالنسبة للتركيبة الكلية ) على ما يأتي:- مركب الدواء من 40 إلى 7% من الوزن ) مثل الفلوفستاتين ‎ ) fluvastatin‏ كربونات الكالسيوم من * إلى ‎٠١‏ 7 من الوزن ؛
١7 ‏من الوزن وسليولوز ميكرو‎ 7 ٠١ ‏بيكربونات الصوديوم من * إلى‎ : ‏من الوزن.‎ Ze ‏إلى‎ 7 © ٠ ‏من‎ microcrystalline cellulose ‏بلوري‎ ‏تحضر التركيبات الثابتة للاختر اع بتقنيات مختلفة وعمليات‎ ٠ ‏تصنيع معروفة في | لأسلوب‎ ‏ومن المهم في تحضير التركيبات أن تكون مادة الدواء ملتحمة‎ ° ‏مع الوسط القلوي . الربط الجاف لهذه المكونات يعطي مخلوط‎ ‏والسواغات المتبقية) ثم‎ La ‏متجانس ( ويفضل قبل إضافة المادة‎ . . ‏تستخدم خطوة الضغط والتقي تحقق الااتحام المطلوب‎ ‏وللحصول على صيغ ثابتة جداً يفضل استخدام عملية تحضير‎ ‏يتم فيها ربط‎ lly ‏مائية أو عملية تحضير تعتمد على مذيب آخر‎ - ٠ call ‏القلوي في وجود كمية صغيرة من‎ Loud ‏مادة الدواء مع‎ ‏لكي تعطي جزئيات تحتوي على الدواء مع المادة القلوية في‎ ‏مقثل‎ HMG - CoA Reductase ‏ومع أن مركبات مثبطات‎ . illic ‏مخلوط‎ ‎So hygroscopicity ‏حساسة ضد امتصاص الماء‎ fluvastatin ‏الفلوفستاتين‎ ‎! ‏والرطوبة فمن غير المتوقع أن تقاوم مادة الدواء التي تم تثبيتما‎ 0 ‏بدرجة كافية بواسطة التوسط القلوي التكسير الحادث بواسطة‎ ‏تلك التقنيات.‎ ‏في إحدى التجسيدات يتم سحق اللدواء مع الوسط القلوي بالماء‎ ‏ثم تجفف الجزيثشات الناتجة بعد ذلك . تمزج المادة المالثة وحوامل‎ ' ) ‏العقار المتبقية والتي تعتبر مشتملة على " طور خارجي ( إضافي‎ ©
ا ‎cl gy all‏ المذكورة مع الجزيثات الجافة لينتج تركيبة مناسبة لسل كبسولات ؛ أقراص أو ما شابه ذلك. 0 وفي تجسيد آخر للعملية المعتمدة على مذيب والتي يتم ‎Led‏ ‏التجفيف في قاع سائلي يتم عمل تحبيب مبلل لمادة الدواء مع ‎oo‏ الوسط القلوي بالتقنيات المعروفة مثل المزج في حالة رطبة مع كمية من المادة المالقة . وبعد تجفيف الحبيبات الناتجبة تتحد مع المادة المالثة المتبقية والجوائنب الأخرى ‎Jt‏ مادة الربط ومسسهل - الانزلاق ثم تحول إلى أقراص ؛ كبسولات أو تشكل في أي صورة ض : دوائية. 1 ومن المهم لتحقيق مدة صلاحية كبيرة للتركيبة التي تحضر الجزيثات فيها بالسحق أو التحبيب المبلل أو عملية مائية أخرى يجب أن تجفف الجزيثات ‎Lala‏ بحيث لا يزيد فقد الوزن عند التجفيف ‎(L.O.D) .‏ عن 7 ويفضل ألا يزيد عن ‎JY‏ ‏تجري عملية التجفيف بواسطة تجفيف الصواني ‎tray drying‏ أو في م ‎vo‏ قاع سائلي ويفضل الأخير ويتم التجفيف النموذجي عند ‎5٠‏ درجة 1 مثوية كدرجة حرارة للمدخلات ‎inlet temperature‏ وأقل من +0 7 نسبة الرطوبة ‎RH‏ ْ في تحضير التركيبات يفضل أن تمرر مادة الدواء والعناصرز الأساسية ‎gad‏ لشسكل الجرعة ( ما عدا مادة التزلق ) خلال ‎date‏ ‎٠‏ من ‎AY‏ 56 لكي تسحق أو تحبب بالتبليل ‎sac wet granulated‏ يكم
‎V4 .‏ امرار مادة الدواء أولاً خلال المنتخل ثم تمزج مع حوامل العقار ‎٠‏ التي تم تخلها . أيضاً وبالإضافة إلى ذلك فإن الجزيئات أو ‎clad‏ ض الجافة تمرر من خلال منخل من ‎١8‏ إلى ‎٠١‏ لكي تعطي مزج ملام مع الجوانب الأخرى. التركيبات التي تحول إلى أقراص يتم امرارها خلال ‎Jie‏ ‏ضيق ( مثل الشبكة رقم 74 ) قبل إتحادما مع مادة ‎BL‏ وتعريضها للضغط ؛ وتتطلب خطوة النخل عامة خطوة تجفيف إضافية ويم تجفيف الجزيثات المبللة أو الحبييات التي تم الحصول عليها بواسطة السحق أو عملية التحبيب إلى 1.0.3 من + إلى 8 7؛ ثم تمرر خلال ‎٠‏ متخل من ‎١١‏ إلى ‎١4‏ ثم يعاد تجفيفها إلى 1.0.3 من ؟ إلى ‎JV‏ ‏في طريقة التحضير البديلة لعملية السحق أو تقنيات التحبيب المبللة المذكورة أعلى يمكن تحويل مادة الدواء مع وسط التثبيسّت القلوي إلى بودرة في المجفف بالتبريد من المحلول ‎AL‏ كخطوة في موضعه الأصسلي ‎init‏ من عملية تصنيع الدواء. م في البراءة الأمريكية رقم 774,07 الموجودة ‎aa all‏ هنا 2 ا : يتم التحضير التموذجي لفلوفستاتين الصوديرم ‎fluvastatin sodium‏ كما هو الحال في أملاح الصوديوم أو الأملاح المقبولة صضيدلياً لمركبات مثبطات ‎HMG - CoA reductase‏ للاختراع عن طريق التحلل ‎hall‏ ‏| لمركب الأستز المطابق مثل هيدروكسيد الصوديوم في محلول © الإيثانول . ثم يتم تبخير الإيثانول أو أي جانب عضوي أخر ويضاف . ‎YY ¢‏ | ض
Y. ‏الماء إلى الجانب المتبقي المحتوي على الدواء لتكوين محلول مائي‎ ْ ‏الذي منه (عادة بعد الاستخلاص بمذيب عضوي ) يتم اسستعدة‎ ‏عن طريق التجفيف بالتيبريد‎ HMG - CoA Reductase ‏مركب مثبط‎ .) ‏التحول إلى بودرة‎ ( lyophilization ‏وقد وجد أن مادة التثبيت القلوية الذائبة في الماء مسقل‎ o ‏كربونات الصوديوم أو بيكربونات الصوديوم أو أي وسط قلوي‎ ‏آخر يمكن أن يضاف في نفس موضعه الأصلي ينه 8 إلى الجانب‎ 0 ‏أو مركب‎ fluvastatin ‏المشضتمل على الفلوفستاتين‎ Jef ‏الموصوف‎ all ‏؛ وعند تعرض هذا الجانب المائي لخطوة‎ HMG - CoA Reductase ‏مثبط‎ ‏على‎ a feel tha ‏التجفيف بالتبريد يمكن الحصول على‎ ٠ ‏مركب الدواء مجفف بالتبريد مع المادة القلوية المضافة. ا‎ ‏الالتحام الجيد جداً للدواء مع المثبت يعطي تركيبات ثابتسة‎ ‏للاختراع بدرجة كبيرة ويتحقق ذلك عن طريق استعمال نسبة وزن‎ |ّ / ‏وعلى سبيل‎ .٠:0٠٠٠ ‏إلى‎ ١ : ٠١ ‏للدواء وكربونات الصوديوم من‎ |ّ / ْ ‏فقد وجد أن تركيبة الاختراع المجففة بالتبريد والمشتملة على‎ JUAN ve ‏بالوزن من كربونات الصوديوم تكون فعالة لإعطاء‎ 7 ١٠ ‏أقل من‎ ‏تركيبة دواء عالية الثبات.‎ ely ‏تجري عملية التجفيف بالتبريد بالطرق التقليدية‎ ‏التقليدية وذلك أولاً باختزال درجة حرارة المحلول من درجة حرارة‎ ‏ض © الغرفة إلى درجة حرارة تحت درجة حرارة التبريد وعادة في حندود‎
‏مللي مقر‎ Y ‏مع امستخدام تفريغ عالي للهواء في حدود‎ Leda ° {0 — ‏زكبق أو أقل ثم رفع درجة الحرارة إلى درجة حرارة الغرفة أو‎ ‏أعلى حتى يتم تبخير المذيب المائي . وبذلك تكون الجزيفات‎ ‏التي تم الحصول عليها خالية من المسذيب وتشتمل على مخلوط‎ : ‏ه متجانس من الدواء والمثبت.‎ ‏الجزيئات التي تم الحصول عليها يمكن أن تتحد مع حوامل‎ ‏مادة الربط ومادة التزلق السخ.‎ All ‏العقار الأخرى مثل المادة‎ ‏تركيبات الاختراع التي تم الحصول عليها طبقا لأي من‎ ‏التقنيات المذكورة أعلاه يمكن أن تشكل إلى صور جرعات مختلفة‎ ‏بواسطة التقنيات والخطوات المعروفة في الأسلوب مثل التحول إلى‎ ٠ : ‏الخ.‎ molding ‏أقراص كبسولات ؛ حبيبات ؛ أو الصسلب‎ ‏كما ذكر قبل ذلك حيث تستخدم تركيبة غشضاء التغليسف‎ . ‏العادي و / أو المعوي لشكل الجرعة لإعطاء استعادة خاصة‎ : : ‏يفضل أن يتم استخدام غشضاء التغليف أو التغليف المعوي َس‎ ‏_للأقراص المعتمدة على السليولوز الميكرو بلوري مع صاغة ا‎ ve ‏درجة‎ 86-٠0 ‏غشاء التغليف المعتمد على الماء عند درجة حرارة‎ ‘ Any fa ian Av — 6 ‏ودرجة الحرارة الداخلة تكون من‎ . Ly ta : Joo ‏أقل من‎ (RH) ‏النسبية‎ Leh yd) ‏وتكون‎ yy ‏ومن المهم لتحقيق ثبات مرتفع للصيغة أن يتم تجفيف شكل‎ ٠ ِ ‏الجرعة المغطاة بغشاء أو المغلفة بالغشاء المعوي حتى يصبح محتوى‎
JY ‏اللرطوبة أقل من ؛ # ويفضل أن يكون أقل من‎ ‏يجب حماية القرص أو الكبسولة التاتجة خلال التخزين ضد‎ ‏م الحرارة أو الضوء الذي يسبب الأكسدة وكذلك ضد التلوث‎ ‏بالرطوبة. ض‎ ‏وقد وجد أن الكبسولات والأقراص المحضرة في تركيبات‎ ‏الاشختراع لها ثبات جذاب خلال فترة التخزين.‎ ‏أشكال الجبرعة مناسبة للاستخدام المطلوب . الكبسولات‎ ‏ض‎ Yo ‏إلى‎ ٠١ ‏والأقراص المغلفة للاختراع لها فترة تحلل (تفتيت) من‎ ٠ ‏دقيقة . الأقراص أو الكبسولات المغلفة معوياً له وقت تفتيت في‎ ‏دقيقة إلى حوالي > ساعات.‎ "١ ‏حدود‎ ‎fluvastatin ‏بالإضافة إلى التركيبات المشتملة على فلوفستاتين صسوديوم‎ ْ
Co ‏فإن الاختراع الحالي يغطي كل التركيبات المشتلة على‎ sodium 1 (1) ‏الأخرى ذات الصيغة‎ HMG - CoA Reductase ‏مركبات مثبطات‎ ١5 ‏سبيل المثال في البراءات‎ Jo) ‏المذكورة هنا . المركبات المذكورة مكتشفة‎ ‏ومتشورة في طلبات براءات اختراع ومتشورات وذكرت‎ (a ‏المتداولة المحددة‎ ‏هنا بالمرجع:‎ ‏البراءة الأمريكية رقم 5,774,077 والبراءة الأوروبية رقم‎ ‏ومشتقات من ذلك ) البراءة ض‎ indolyl dy =R)EP-A = VEY vo
YV¢
YY
‏ومشتقات‎ pyrimidinyl ‏بريميدينيل‎ =R) EP — A ~ 777,856 ‏الأوروبية رقم‎ indenyl ‏إنديليل‎ =R) 0,001,706 ‏من ذلك ). البراءات الأمريكية أرقام‎ ‏بيبرازوليل 07:82011 ومشقتقاته )ا‎ - 8 ( 5,117,1٠0 6 ) ‏ومشتقاته‎ ‏و‎ &Y¥eo, el ١) ‏ومشتقاته‎ pymolyl ‏بيروليل‎ - 8 ( 868471 ‏ومشتقاته )؛‎ imidazolyl ddd =R) 5,004,107 ‏م‎ ‎¢ ( ‏إنتدوليزينيل الإصتتناءةةة ومشتقاته‎ - 8( 08 ‏14لارت تخ‎ ١) ‏ومفستقاته‎ azaindolyl ‏أزيضوليل‎ - ( 4 ‏ومشتقاته من ذلك )؛‎ pyrazolopyridinyl ‏بيرازولو بريدينيل‎ =R) ‏ومشيققاته من نلك )ا بترت لاض‎ maphthyl ‏تفيل‎ - ( 4
LAY AY ) ‏سيكلو ميكسيل 1ؤ:ع0و1ونن ومشققاته من ذلك‎ - ( ٠ 6) ‏ومشتقاته‎ furyl ‏فيوريل‎ - R) 5,977,851 » ) ‏ومشتقاته‎ thienyl ‏ثينيل‎ < 8 ( kathawala 1.6. ‏ومشتقاته ( و‎ phenylsilyl ‏فينيل سيليل‎ = R) 65 ‏ض‎ VAY) 155-17١ dada (Y) ١١ ‏مجلسد‎ Medical Reserch Reviews, ٍ ‏المركبات الأخرى ذات الصيغة ([) تم اكتشافها وموضحة في‎ ; EP-A - yy 1,0 OV ¢ ‏ومشتقاته)‎ quinolinyl ‏كينولينيل‎ =R)EP-A — Ye 4,167 ‏م‎ ‎J EATANAG 5 ‏وابراءة الأمسريكيسة أرقا تتم‎ : ‏ومشتقاته ) ؛ البراءة الأوروبية رقم‎ pyrimidiny] ‏بريميدينيل‎ - 8 ( ‏ومشتقاته ) ؛ الببراءة‎ pyridazinyt ‏بريدازينيل‎ > 2( EP — A = 374,767 ‏أو مشتقاته ) ؛‎ pymolyl ‏بيروليل‎ > 8 ( EP - A= 760,778 ‏الأوروبية رقم‎ ‏ل‎ "١
م ض والبراءة الأمريكية رقم 8,013,744 = ‎=R)EP-A‏ إميدازوليل ‎imidazolyl |‏ ومشتقاته ). المركبات المناسبة كعناصر أساسية فعالة والتي تستخدم في ‎٠‏ التركيبات هي تلك المركبات التي يكون بها ‎R‏ مختارة من شق © إتدوليل ‎indolyl‏ ¢ بريمي_دينيل ‎pyrimidinyl‏ » إندينيل ‎indenyl‏ « بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ « بيروليل ‎pyrrolyl‏ ¢ إميدازوليل ‎imidazolyl‏ « إندوليزيتيل ‎indolizinyl‏ « بيرولوبيريدين ‎pyrrolopyridine‏ « بيرازولوبيريديل. ‎pyrazolopyridine‏ » كينى لينيل ‎quinolinyl‏ ¢ فينيل سيليل فيتيل ‎phenylsilylphenyl‏ » تفثيل ‎maphthyl‏ » سيكلو هكسيل ‎cyclohexyl ٠‏ ¢ فينيل ثينيل ‎Jud » phenylthienyl‏ فيوريل ‎phenylfuryl‏ ¢ وشق البريدازينيل ‎pyridazingl‏ والمشتقات من ذلك . وتفضل المركبات ذات الصيغة )1( حيسث ‎SIR‏ شقوق من الإندوليل 101 البريميديئيل ‎pyrimidiny]‏ وشق الأندينيسل ‎indenyl‏ ومشتقاتهم و ‎X‏ ْ ‎CH=CH - Jd‏ - (8. ‎vo‏ تشتمل الأمثلة النوعية للمركبات المكتشفة في البراءات المتشورة 0 أعلى ‎ll‏ تعتبر مركبات ريدكتاز ‎HMG - CoA reductase‏ مناسبة . للاستعمال كعناصسر دوائية فعالة في تركيبة الاختراع أملاح الصوديوم الآتية أو الأملاح الأخرى المقبولة صيدلاً. ض ‎3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-(1 methylethyl)-2-dimethylaminopyrimidin- °‏ ‎5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salts;‏ ‎ARR‏
Yo erythro-(8)-7-[3-(4-fluorophenyl)-spiro[cyclopentane-1,1°-1H-inden]-2’-yl]-3,5- dihydroxy-6-heptenoic acide, sodium salt; 3R,58-(E)-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethl)-indolizin-2-y1]-3,5- ‏ض‎ dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salt; 3R,58-(E)-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin- © 2513 ,S-dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salt; 3R,5S-(E)-7- [4~(4-fluorophenyl)-2~( 1-methylethyl)-quinolin-3-yl]-3,5- 0 dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salt; 3R,58-(E)-7-[1-(4-fluorophenyl)-3-(1-methylethyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinolin- 2-y1}-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salt; Va 3R,58~(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-3-methyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salt; 3R,58-(E)-7-[3-(1-methylethyl)-5,6-diphenyl-pyridazin-4-yl]-3,5-dihydroxy-6- heptenoic acid, sodium salt; ‏ا‎ / 3R 5S-(E)-7-[4-(-fluorophenyl)-6-(1 -methylethyl)-2-phenyl-pyrimidin-5-yl]- : - 3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salt; : : 3R,55~(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-3-phenyl-2-0x0-2,3- dihydroimidazol-5-y1]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salt; 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-(1-methylethyl)-1-ox0-1,2-dihydro-quinolin- o 3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salt; erythro~(8)-(E)-7-[4-(4-
Yy¢ :
fluorophenyl)-2-(1-methylethyl)-quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, : sodium salt; erythro-(8)-(E)-7-[ 1-(4-fluorophenyl)-3-(1-methylethyl)-pyrrolo [2,1- alJisoquinolin-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid sodium salt; erythro-(8)-(E)-7-[4-cyclopropyl-6-(4-fluorophenyl)-2-(4-methoxyphenyl) ° pyrimidin-5-y1]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid sodium salt; : 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorophenyl) 2 ,0-dimehylpyrimidin-5-y1]-3,5-dihydroxy-6- heptenoic acid, sodium salt; ‏ض‎ ‎3R,58-(E)-7-[4-(3,5-dimethylphenyl)-6-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-y1]-3,5- ‎dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salt; ١ erythro-(8)-(E)-7-[3,4-bis(4-fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-pyridazin-5-yl} - 3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid sodium salt; ‏ض‎ ‎erythro-(8)-(E)-7-[ 1-(4-fluorophenyl)-3-(1-methylethyl)-5-phenyl-1H-pyrrol-2- yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid sodium salt; / erythro-(8)-(E)-9,9-bis(4-fluorophenyl)-3 ,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol- =~ * - 5-yl)-6,8-nonadienoic acid sodium salt; . ‏ض‎ erythro-(3)-(E)-3,5-dihydroxy-9,9-diphenyl-6,8-nonadienoic acid sodium salt; erythro-(8)-(E)-7-[4- (4-fluorophenyl)-1,2-bis(1-methylethyl)-3-phenylpyrrol- : y1]+3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salt; ° 3R,5S-(E)-7-[4,5bis (4-fluorophenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3,5- dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salt; ١٠ ٍ
YY
3R,5S8-(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,6-bis(1-methylethyl)-5-methoxymethyl- pyridin-3-yl}-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salt; erythro-(6)-(E)-[4- (4-fluorophenyl)- 2-bis(1-methylethyl)-6-phenyl-pyridin-3- : yl1]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salt; erythro-(3)-(E)- [2- (4-fluorophenyl)- 4,4,6,6-tetramethyl-cyclohexen-1-y1]-3,5- © 0 dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salt; erythro-(3)-(E)-7-[4- (4-fluorophenyl)- 2-cyclopropyl-quinolin-3-yl] 3,5- . dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salt; erythro-(8)-(E)-7-[4- (4-fluorophenyl)- 2-(1-methylethyl)-quinolin-3-yl] 3,5- dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salt; ١
Jie HMG - CoA Reductase ‏هي مثبطات‎ (I) ‏المركبات ذات الصيغة‎ ‏مثبطات التصنيع الحيوي للكولستيرول فهي لذلك مفيسدة في علاج‎ ‏في الدم والتصسلب‎ hyperlipoproteinemia ‏ض فرط.البروتينات الشحمية‎ : ٍ ‏كما هو موضح في براءات الاختقراع‎ atherosclerosis ‏العصيدي‎ ‎“© ‏إليها قبل ذلك والطلبات المتشورة والككب المدسجبة‎ Lad ‏ض‎ ‎0 ٍ ‏بالمراجع.‎ ْ ‏الأمثلة الآتية تصسور الاختراع بمختلف التجسيدات وبدون‎ ‏أي تقيد.‎ ‏ل“‎ | Ye
YA
مقال ) \ ( : تحضر كبسولة الفلوفستاتين ‎fluvastatin‏ التي تعطي عن طريق ض الفم ‎ally‏ وزنها ‎Ye‏ مللي جرام وذات حجم رقم ( * ) وتشتمل على: : جدول ‎:)١٠(‏ العناصر الأساسية ‎Ingredient‏ | الكمية (مللي جرام ) ‎bo |‏ ‎Amount (mg) | |‏ فلوفستاتين ‎YY, | fluvastatin‏ = كربونات الكالسيوم 115754 ‎calcium bicarbonate,‏ | 17 بيكربونات الصوديوم ‎Y | sodium bicarbonate, USP‏ سليولوز ميكرو بلوري ‎microcrystalline cellulose, NF’‏ | | اضرف ‎Lis |‏ سابق التحول إلى جيلاتين ‎٠ | pregelatinized starch, NF‏ ماء نقي ‎gs.” | purified water, USP‏ . ° : المكونات الجانبية ‎set-asides‏ | الكمية (مللي جرام ( | ‎oy‏ ‏| | "م | ‎Amount (mg).‏ | -YYV,AA | microcrystalline cellulose ‏سليولوز ميكرو بلوري‎ ٠١, | pregelatinized starch ‏سابق التحول إلى جيلاتين‎ Lis ‏لق | ض‎ 0 tale, USP ‏طلق‎ 1,00 | magnesium stearate, NF ‏ستيرات المغنسيوم‎
ARE:
Yq : heavy, precipitated ‏ثقيل ¢ مترسب‎ 4 ©“ Avicel, PH 102, FMC Corp. “4
Starch 1500, colorcon Corp. 10+ + ‏نشاً‎ ‘a removed during processing ‏يزال خلال العملية‎ * ‏مع مللي جرام بيكربونات‎ fluvastatin ‏و أ- يخلط الفلوفستاتين‎ ‏صوديوم + 17,844 مللي جرام كربونات كالسيوم » 77,76 مللي‎ ‏جرام سليولوز ميكرو بلوري و 70,98 مللي جرام نشاً سابق‎ 7 ‏لمدة 0 دقائفق ثم يمسرر‎ pregelatinized starch ‏التخول إلى جيلاتين‎ ‏ثم يخلط لمدة ؟ دقائق أخرى.‎ "٠ Josie ‏الخليط من‎ ‏يضاف الماء إلى الخليط أشاء المزج لمدة؛ دقائق لتكوين‎ — ٠ ٍ ‏حبيبات مبللة.‎ ‏مئنوية كدرجسة‎ 5٠ ‏مجفف عند‎ AA Thal ‏ج- تجفف الحبيبات‎
J ٠,54 ‏يساوي‎ LOD ‏حرارة داخلة إلى أن يصبح‎ ‏مع ب‎ Edis ٠١ Jan ‏د- تمرر الحبيبات الجافة خلال‎ / ٠١ ‏لمدة‎ setrasides ‏السيلولوز الميكرو بلوري والتشاً الجانيين‎ ١ ‏وسستيرات‎ Tale G— all ‏دقائق. تجبري عملية نفل مسبقة‎ ‏ثم يضافوا‎ ٠١ ‏كل منها على منخل‎ magnesium stearate ‏المغتنسييوم‎ ‏دقائق. ض‎ ٠ ‏إلى المخلوط أشاء المزج لمدة‎ ‏ل“‎ . 7 1,16 LOD ‏التركيبة الناتجبة لها‎ .٠١ - pH ‏مللي لتر من الماء يعطي محلول له‎ ٠٠١ - ٠١ ‏تشتيت التركيبة في‎ © ٍ "١ ‏ض‎
Yr. ‏ه- تملئ الكبسولات الزرقاء المعتمة بالتركيبة وتلمع بطريقة يدوية بالملح.‎ ‏دقيقة بواسطة طريقة البدال‎ Ye ‏في‎ 7 V0 ‏الكبسولة لها ذوبان نوعي‎ ّ 050 paddle method ‏شهر عند‎ YA ‏بعد‎ pal Jk ‏وقد وجد أن 4 7 من الدواء‎ ‏بدون ضسوء وفسي جو مقاوم‎ ye el a aT ‏م درجة‎ ‏للرطوبة.‎ ‎: ( Y) ‏مقثال‎ ‏يكن تحضير‎ ) ١ ( ‏بنفس الأسلوب الموصوف في المثال‎
Sx ln ‏مللي جرام مزدوج رقم ا بإسستخدام‎ 3 ٠ ‏كبسولات‎ ‎.) ١ ( ‏كميات العناصر الأساسية المذكورة في جدول‎ ٠ ٍ (rT) ‏مثال‎ ‏ما‎ fluvastatin ‏مللي جرام رقم من الفلوفستاتين‎ ٠١ ‏كبسسولات‎ ‎: ; Saal) ‏مللي جرام إضافية من السسليولوز‎ ٠١ ‏عدا أنه يستخدم‎ 0 | . ‏بلوري‎ Ye . : ( 31 ) ‏مقثال‎ ‏مللي‎ Y + fluvastatin Cli oT) ‏يشتمل تحضير قرص‎ ‏جرام الذي يعطي عن طريق الفم على الصيغة التالية:‎
AREA
‏ض جدول(١): ض‎ ) ‏الكمية (مللي جرام‎ | Ingredient ‏العناصر الأساسية‎ :
Amount (mg) 11 | fluvastatin ‏فلوفستاتين‎ ve | sodium bicarbonate, USP ‏بيكربونات الصوديوم‎ ‏64د‎ | microcrystalline cellulose, NF ‏سليولوز ميكرو بلوري‎ 1 | | croscarmellose sodium, NF ‏كارميلوز الصوديوم‎ (ug 1 | polyvinylpyrrolidone, USP% ‏بولي فينيل بيروليدون‎ ‏ل‎ cin
Lae | eee ‏ساقي‎ ‎4% Avicel PH 101 (FMC Corp.) 4 Ac-Di-Sol (FMC Corp) 2 Kollidon 30 (BASF Corp.) / f * removed during processing : ° . ‏كربونات الكالسييوم‎ fluvastatin ‏أ- يمرر كلا من الفلتوفستتاتين‎ ْ ‏؛‎ sodium bicarbonate ‏بيكربسونات الصوديوم‎ calcium carbonate c Jud ‏البولي‎ « microcrystalline cellulose ‏المسليولوز الميكرو بلوري‎ ‏وكروسكر ميلوز الصوديوم‎ polyvinyl pyrrolidone ‏بيروليدون‎ ‎2١ ‏قم تمزج لمدة‎ 10851 4٠ ‏خلال منخغخل‎ croscarmellose sodium ٠
ARK:
vy
Lh lak, MESH 4٠ ‏الناتج خلال‎ by I ‏دقائق + ويسمسرر‎ : ‏باستمرار لمدة ؟ دقيقة.‎ ‏دقائق‎ #٠ ‏الماء إلى المخلوط الناتج أثتاء خلطة لمدة‎ Gl ‏ب-‎ ‏لتكوين حبيبات مبللة.‎ ‏حرارة‎ Aan ‏مج تجفف الحبيبات في مجفف بقاعدة سائلة وفي‎
Gl anal L.O.D ‏يصسبح‎ (—a Ly ta ian 254 ‏تساوي‎ ital mesh Y¢ ‏ثم تمصرر الحبييات خلال منغلل‎ YAN ‏إلى‎ T ‏يساوي من‎ ّ .7 ٠,5 ‏لا يزيد عن‎ LOD ‏ويعاد تجفيفها حتى يصبح‎
Yoda al zi—iymesh ١4 ‏الحبيبات الجافة خلال منخل‎ 5, a : ‏دقائق.‎ ٠ mesh ٠ Jie ‏خلال‎ Magnesium stearate ‏د- تصرر ستيرات المغتسيوم‎ . ‏وتمسزج مع المخلوط لمدة 0 دقائق‎
JX ‏التركيبة الناتجبة لها .1.0 لايزيد عن‎ ; . ٠١ # ‏مللي لكر من الماء لها 11م‎ Yeo =) ‏تشضتيت التركيبة في‎ 0 ‏ه<- تحول التركيبة ذات اللنون الأمسفر الفاقح إلى أقراص‎ ve ‏مللي لكر لتكوين قلب قرص ييبسزن‎ A punch ‏باستخدام مقرضة‎ ْ ‏مللي جرام.‎ ٠٠ ‏و تستخدم تركيبة غشاء التغطية الههيدروكسسي بروبيل سليولوز‎ : { Yellow" , YS-1-6347-G, Colorcon corp hydroxypropylmethylcellulose o ١٠ : ‏ا‎ :
YY
‏لقلب القرص في قاعدة سائلة مع درجسة‎ ) 7 ٠١ ‏معلق مائي‎ ( ‏درجة مثوية لينتج قرص به زيادة‎ Vo - Vo ‏حرارة داخلة تساوي‎ ./ 1-0 ‏في الوزن من‎
Vo ‏في خلال‎ 7 1١ ‏الأقراص الناتجبة لها ذوبان نوعي يساوي‎ . USP paddl ‏دقيقة بواسطة طريقة بدال‎ ٠ ‏شهر عند‎ ١8 ‏وقد وجد أن 94 7 من الدواء يظل سليم بعد‎ ‏درجة مثوية في عدم وجود الضوء وفي جو مقساوم للرطوية.‎ ٠ :)©[( Ja ‏بنفس الأسلوب المذكور في المثال ( 4 )؛ يكن تحضير‎ ‏مللي جرام حيث يستخدم ضعف‎ 50 fluvastatin ‏قرص فلوفستاتين‎ ٠ (8) ‏كمية العناصر الأساسية المشار إليها في المثال‎ :)7( Ju ‏بنفس الأسلوب الموصوف في المثال ( 4 ) ؛ يمكن تحضير‎ 0 / ‏مللي حيث تستخدم نصسف‎ ٠١ fluvastatin ‏أقراص الفلوفستاتين‎ .) 4 ( ‏كميات العناصر الأساسية المشار إليها في المثال في المثال‎ ve : : : ( Y) ‏مقال‎ ‎fluvastatin ‏قرص أو كبسولة الفلوفسستاتين‎ BA gait ‏يتم‎ ‏المحضر كما هو موصوف في أي مثال من الأمثلة المنكورة أعلى‎ ‏حيث تكون درجة الحرارة عند‎ fluidized bed ‏في قاعدة مائعة‎ 7١ | ‏ض‎
ين القاعدة تساوي ‎=F‏ .5 درجة مثوية ودرجة الحرارة الداخلة : تساوي من ‎on‏ - 80 درجة مئوية ؛ الرطيية النوعية أقل من 50 7 مع تركيبة الغلاف المعدي المشستمل على: ‎Eudragit® (Rohm Pharma)‏ أو ؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز م فيقانئيت ‎hydroxypropylmethylcellulose phthalate‏ ليعطسي زيادة في الوزن قدرها # ‎٠ .7 ١١-‏ مقال ) ‎A‏ ( : تحضر التركيبة طبقاً للاختراع كما وصف في أي من الامثلة المذكورة اعلى وتشمل ‎3R,5S-(E)-7-[4-(4-flurorphenyl)-6-(1 -methylethyl)-2-dimethylamino-pyrimidin-‏ ‎5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, ٠١‏ وملح الصوديوم كعامل فعال. ٍ مثقنال (1): | ا : تحضر التركيبة طبقاً للاختراع كما وصف في أي من الامثلة المتكورة اعلى وتشمل ‎Co erythro-(3)-(E)-7-[3-(4-fluorophenyl)-spiro[cyclopentane-1 ,1’-1H-inden]-2’-yl]‏ ‎3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid.
Yo‏ | / ّ| وملح الصوديوم كعامل ‎Cdl‏ 0 ‎ARE:‏

Claims (1)

  1. ‎Yeo |‏ ‎-١ ١ |‏ تركيب صيدلي مشتمل على مركب ‎A THMG-CoA‏ التركيبة ) الصيغة ): ‎OH OH‏ . 0 | | . ‎R-X-CH-CH;-CH-CH;-COOM I‏ ‎A v‏ > أن . ¢ © عبارة عن شق عضوي ¢ ‎X °‏ عبارة عن ‎CH=CH‏ ‏1 4 عبارة عن كاتيون مقبول فسيولوجياً ل ووسط قلوي قادر على متنح تركيز أس هيدروجيني ‎GH)‏ ‎A |‏ تساوي ‎eA‏ الأقل لمحلول مائي أو لمشتت التركيبة. . ‎١‏ ؟-_تركيب صصيدلي مشتمل على مركب له ‎TL Sl‏ كمافي : عنصر الحمايسة رقم ‎١‏ وفي ترابط أساسي مع كربونات واحدة © ‎Co‏ 7 على الأقل. - ‎Co‏ ‎١ ٍ ١‏ تركيب صيدلي ‎di Ga‏ على فلوفاستاتين المصوديوم . ‎fluvastatin sodium oN‏ ووسط قلوي مقبول ‎Way a‏ قادر على ‎v‏ توفير درجة تركيز ‎of‏ هيدروجيني ‎(pH)‏ تساوي ‎A‏ على ‎CY‏ ل ‎Jy lad ¢ |‏ مائي اولمشتت التركييبة. ‎YV¢ ST |‏
    17 : ض > تركياب صصيدلي وفقا لعنصر الحماية رقم ؟ حيث أن الكريونات ‎Jia carbonates 7‏ مزيج من الكربونات ‎Al‏ للذوبان في ٍ ‎v‏ الماء ‎water soluble carbonate‏ والكربونات الغير قابلة للذوبان في ¢ الماء ‎water insoluble carbonate‏ أو الكربونات شحيحة الذوبان هه ‎sparingly soluble carbonate‏ . ‎oy‏ تركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ¥ حيث يتم اختيار الوسط ‎Y‏ القلوي ‎alkaline medium‏ من كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ « ‎v‏ بيكربونات الصسوديوم ‎lie ¢ sodium bicarbonate‏ الكالسيوم ‎calcium carbonate 3‏ ¢ ومخاليط مشتقة منها. ‎١‏ +- تركيب صيدلي مشتمل على فلوفاستاتين الصوديوم ‎fluvastatin‏ ‎)١ ١ sodium Y‏ كربونات الكالسيوم ‎(Ys calcium carbonate‏ كربونات ب الصوديوم ‎sodium carbonate‏ أو بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ - ‎١ ٍ‏ 7- تركيب صصيدلي وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث أن نسبة - الكربوتات القابلة للذوبان في الماء إلى الكربونات ‎sil‏ 0 1 قابلة للذوبان في الماء أو شحيحة الذوبان تكون من )£01 ; : ¢ إلى ‎NY‏ ~ | : ض 3 ‎A)‏ تركيب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ والذي يشتمل على مركب ‎HMG-CoA reductase Yo‏ بنسبة 0 إلى ‎٠١‏ #7 من الوزن ؛ ض ‎v‏ كربونات كالسيوم من *,» إلى 46 7# من الوزن ؛ ¢ بيكريوتات صوديوم بنسبة ‎٠١ Yo‏ #7 مسن الوزن ؛ 0 عل
    ض ‎YY‏ ‏° وسليلوز ميكروبلوري ‎microcrystalline cellulose‏ بنسبة ‎٠١‏ إلى ‎eo‏ ‏| 1 من السوزن. . ‎١‏ 4- تركيب ‎LE‏ لأي عنصر من عناصر الحماية السابقة في صورة ض ‎Y‏ وحدة تجرع صلبة ‎-solid unit dosage form‏ : ‎٠١١‏ تركيب صيدلي يتتاول عن طريق الفم في صورة كبسولة لنقل ‎Y‏ قلوفاستاتين الصسوديوم ‎fluvastatin sodium‏ والذي يشتمل علىفلوفاستاتين ‎v‏ الصوديوم بنسبة 0 ‎Ge Te (A‏ الوزن ؛ كربونات ¢ | الكالسيوم ‎calcium carbonate‏ بنسبة ‎Yo‏ إلسى 56 # من الوزن ؛ ض بيكربونات الصوديوم بنسبة ‎٠,9‏ إلى ‎٠١‏ من الوزن ؛ وسليلوز “ ميكروبلوري ‎٠١ Ls microcrystalline cellulose‏ إلى ‎Yo‏ من الوزن. ‎-١١ ١‏ تركيب صسيدلي يتتاول عن طريق الفم في صسورة قرص ‎tablet‏ ‎Y‏ لنقل مركب متبط ‎HMG-CoA reductase‏ والسذي تمل على : و فلوفاستاتين | الصوديوم ‎fluvastatin sodium‏ بنسبة 0,+ إلى ‎6١‏ 7#من ‎Ct‏ الوزن ؛ كربونات الكالسيوم ‎calcium carbonate‏ بنسبة إلى ‎oo‏ ‎٠‏ من الوزن ؛ بيكربونات الصوديوم بنسبة * إلى ‎Cade‏
    ‏. 1 الوزن ؛ وسليلوز ميكروبلوري ‎microcrystalline cellulose‏ بنسبة + 0 7 إلى 159 7 من الوزن. ‎-١7 ١‏ طريقة لتحضير تركيب وفقاً لعخصر الحماية رقم ‎١‏ ولي ض ‎١١‏ تنستل على ‎a]‏ مادة الدواء ووسط قلوي في إرتباط ر تاتحم أساسي ‎intimate contacting association‏ ! | : : ا :
    ا ‎-١7 ١‏ طريقة وققاً لعنصر الحماية رقم ‎١١‏ والقي ‎i‏ ‎Y |‏ علسى تجميد بالتجفيف المساعد ‎co-lyophilizing‏ لمركب ‎Cl 8a‏ ا و ‎HMG-CoA reductase‏ والوسط المثبت للقلوية, . ‎١‏ - تركيب صيدلي ‎Ls,‏ لأي من عنصري الحماية ‎1١‏ أو ؟حيث أن ‎HMG-CoA aS all 7 :‏ عبارة عن . ‎3R,5S~(E)-7-[4-(4-flucrophenyl)-2, 6-1 -methylethyl)-5-methoxymethyl- Y‏ ‎pyridin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, sodium salt. $‏ ; 7 ض ض ض 0 ل
SA93130414A 1991-12-12 1993-03-10 HMG-CoA Reductase التركيبات الدوائية الثابتة المشتملة على مركب مثبط لل SA93130414B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80566791A 1991-12-12 1991-12-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA93130414B1 true SA93130414B1 (ar) 2004-08-14

Family

ID=40794725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA93130414A SA93130414B1 (ar) 1991-12-12 1993-03-10 HMG-CoA Reductase التركيبات الدوائية الثابتة المشتملة على مركب مثبط لل

Country Status (8)

Country Link
AT (1) AT401872B (ar)
DE (1) DE4245089B4 (ar)
HU (1) HU221849B1 (ar)
MY (1) MY108187A (ar)
NZ (1) NZ270729A (ar)
SA (1) SA93130414B1 (ar)
TW (1) TW221377B (ar)
UA (1) UA39852C2 (ar)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6242003B1 (en) * 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5030447A (en) * 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability

Also Published As

Publication number Publication date
HU0000790D0 (en) 2000-04-28
DE4245089B4 (de) 2009-07-30
AT401872B (de) 1996-12-27
ATA190595A (de) 1996-05-15
NZ270729A (en) 1995-11-27
HU221849B1 (hu) 2003-02-28
MY108187A (en) 1996-08-30
TW221377B (ar) 1994-03-01
UA39852C2 (uk) 2001-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2121835C1 (ru) Фармацевтическая композиция
AU725622B2 (en) Pharmaceutical composition stabilized with a basic agent
US20090208539A1 (en) Stable atorvastatin formulations
KR20070027560A (ko) 코팅된 정제 제형 및 방법
LV10357B (en) New pharmaceutical preparation, a method for the manufacture of the same and use of them for treatment of gastrointestinal diseases
US20050239884A1 (en) Compositions comprising hmg-coa reductase inhibitor
KR101617054B1 (ko) 고형내복제제
US6465477B1 (en) Stable pharmaceutical composition
SA93130414B1 (ar) HMG-CoA Reductase التركيبات الدوائية الثابتة المشتملة على مركب مثبط لل
CA2449998A1 (en) Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin
US20070218134A1 (en) Compositions Comprising Organic Compounds
AU734787B2 (en) Method for producing medicaments containing HMG-CoA-reductase inhibitors
US20190070167A1 (en) Pitavastatin containing preparation and method for producing same
JP2022050975A (ja) スニチニブリンゴ酸塩を有効成分とする医薬錠剤
WO2008152598A1 (en) Stabilized pharmaceutical compositions comprising atorvastatin
JPS62263124A (ja) 経口投与製剤
EP2124904A1 (en) Stable sustained release formulations of fluvastatin
KR20030050382A (ko) 프라바스타틴나트륨 및 안정화제로서의 코폴리비돈을함유하는 약제 조성물