KR20030050382A - 프라바스타틴나트륨 및 안정화제로서의 코폴리비돈을함유하는 약제 조성물 - Google Patents
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Abstract
약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 프라바스타틴나트륨 및, 안정화제로서의 코폴리비돈을 함유하는 약제 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로서 코폴리비돈은 프라바스타틴나트륨을 효과적으로 안정화시킨다.
Description
본 발명은 프라바스타틴나트륨 및 안정화제로서의 코폴리비돈을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 프라바스타틴나트륨 100 중량부에 대하여 코폴리비돈을 10 내지 5000 중량부로 함유하는, 프라바스타틴나트륨 및 안정화제로서의 코폴리비돈을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식으로 표시되는 프라바스타틴나트륨은 히드록시메틸글루타릴 Co-A(HMG-CoA) 효소의 작용을 저해하여 콜레스테롤의 생성을 억제하는 화합물로서 고지혈증 치료제로서 시판되고 있다.
프라바스타틴나트륨은 하이드록시 그룹의 과도한 치환가능성 및 이중결합의 존재 때문에 불안정하고 따라서 중성 내지 산성 pH에서 화합물이 쉽게 제거 반응, 이성화 반응 또는 산화 반응이 되어 공액된 불포화 방향족 화합물뿐만 아니라 락톤 및 그밖에 다른 분해 생성물을 형성한다. 또한, 열 및 광 민감성뿐만 아니라 흡습성에 의해 이러한 분해가 가속화된다. 이와 같은 유효성분의 분해로 목적하는 약리학적 효과를 충분히 제공할 수 없게 되고, 제제화 및 저장시 필요조건이 부가되는 문제가 있다(유럽 특허 공개번호 1984년 제 0114027호 참조).
대한민국 특허 제 0142435호에는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물, 수산화 암모늄, 수산화 알루미늄, 마갈드레이트, 산화 마그네슘 또는 산화 알루미늄으로부터 선택된 1종 이상의 염기화제로 프라바스타틴나트륨을 안정화시킨 조성물이 개시되어 있다.
대한민국 특허 제 281521호에는 β-시클로덱스트린을 함유시켜 프라바스타틴나트륨을 안정화시킨 조성물이 개시되어 있다.
이러한 프라바스타틴나트륨 안정화 기술에도 불구하고, 프라바스타틴나트륨의 안정화가 충분하지 않아, 여전히 프라바스타틴나트륨을 안정화시키는 기술이 필요하다.
이에 본 발명자들은 프라바스타틴나트륨의 흡습으로 인한 분해를 막으며 일반적인 제제 공정에 의해 제조가능한 안정한 경구용 제형을 개발하고자 오랜 연구를 수행한 결과, 코폴리비돈을 프라바스타틴나트륨의 안정화제로서 함유시킬 경우코폴리비돈이 프라바스타틴나트륨의 흡습을 차단하여 프라바스타틴나트륨을 안정화시켜 보다 우수한 약리학적 효과를 나타나게 할 수 있다는 사실을 발견함으로써 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본발명의 첫번째 양상에서, 본발명은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 프라바스타틴나트륨 및, 안정화제로서의 코폴리비돈을 함유하는 약제 조성물을 제공한다.
하기 구조식으로 표현되는 코폴리비돈(Copolyvidone)은 비닐아세테이트와 비닐피롤리돈이 6:4의 비로 구성된 랜덤공중합체이며, 영국약전(BP)에 의약품 부형제로서 수재되어 있으며 통상 결합제로 사용되며 플라스돈 에스 630™(Plasdone S 630, ISP (International Specialty Products)사)으로서 시판되고 있다.
본발명자는 프라바스타틴나트륨의 안정화를 위한 방법을 오랜 동안 연구한 결과, 놀랍게도 코폴리비돈이 프라바스타틴나트륨을 안정화시킴을 발견하였다. 코폴리비돈이 프라바스타틴나트륨을 안정화시키는 정확한 기전은 입증되지 않았지만, 코폴리비돈의 비닐아세테이트 그룹이 소수성을 띄어서 프라바스타틴나트륨이 주위로부터 수분을 흡수하는 것을 방해하여 프라바스타틴나트륨의 안정성을 증가시키는 역할을 하는 것으로 추정된다.
코폴리비돈은 정제 제조시 통상 결합제로도 사용되므로, 본발명에 따른 약제 조성물 제조시 결합제를 별도로 사용하지 않거나 결합제의 양을 조절하여 사용할 수 있다.
코폴리비돈은 바람직하게는 상기 프라바스타틴나트륨 100 중량부에 대하여 코폴리비돈 10 내지 5000 중량부, 더욱 바람직하게는 50 내지 3000 중량부의 비로 함유시킨다. 코폴리비돈 함유량이 10 중량부 미만이면 수분 차단의 충분한 역할을 하지 못하고, 5000 중량부를 초과하면 충전 및 타정이 곤란해지는 등의 제형화가 힘들어지는 문제가 있다.
본발명에 따른 약제 조성물에서, 프라바스타틴나트륨은 바람직하게는 전체 약제 조성물 중량에 대하여 1 내지 60 중량%로 포함된다. 만약 프라바스타틴나트륨의 함량이 1 중량% 미만이면 정제중량의 증가로 인해 환자복용의 순응도가 떨어지게 되며, 60 중량%를 초과하면 환자에 따른 투여량의 조절이 힘들어지는 문제점이 있다.
본발명에 따른 약제 조성물에는 약제학적으로 허용가능한 담체가 포함되는데 약제학적으로 허용가능한 담체는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 착색제 등을 포함한다.
본 약제 조성물에 포함될 수 있는 부형제는 통상의 부형제로서 바람직하게는 락토오스, 미결정셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 덱스트린 및 메틸셀룰로오스, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 부형제는 바람직하게는 약제 조성물 총 중량에 대하여 3 내지 80 중량%의 양으로 포함된다.
본 약제 조성물에 포함될 수 있는 결합제는 통상의 결합제로서 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 히드록시셀룰로오스,히드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 결합제는 바람직하게는 약제 조성물 총중량에 대하여 2 내지 40 중량%의 양으로 포함된다.
본 약제 조성물에 포함될 수 있는 붕해제는 통상의 붕해제로서 바람직하게는 전분글리콜레이트나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 에틸셀룰로오스, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 붕해제는 바람직하게는 약제 조성물 총중량에 대하여 0.1 내지 30 중량%의 양으로 포함된다.
본 약제 조성물에 포함될 수 있는 활택제는 통상의 활택제로서 바람직하게는 스테아린산마그네슘, 탈크, 스테아린산 및 경질무수규산, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 활택제는 바람직하게는 약제 조성물 총중량에 대하여 0.1 내지 20 중량%의 양으로 포함된다.
또한, 필요에 따라서 착색제를 약제 조성물에 포함시킬 수 있는데, 청색1호 알루미늄레이크, 적색40호 알루미늄레이크 등에서 선택한 1종 이상의 것으로서, 전체 약제 조성물에 대하여 적당량 첨가한다.
본발명에 따른 약제 조성물은 바람직하게는 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 환제, 건조시럽제 등의 경구투여용 고형 제제로 제제화할 수 있다.
또한, 경구투여시에는 약제가 위산에 의해 분해되는 것을 방지하기 위하여 제산제를 병용하거나 정제 및 과립제 등을 장용피로 피복시킨 제제로 제형화하여 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물의 투여 경로는 정제 또는 캅셀제 형태의 경구투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 유효성분의 인체 투여량은 체내에서의 흡수도, 불활성화율, 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 질병의 중증정도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인을 기준으로 1일 1-2회 저녁 또는 취침전 10 - 40mg을 투여하는 것이 바람직하다.
본발명의 두번째 양상에서, 본발명은 프라바스타틴나트륨을 함유하는 약제에 안정화제로서 코폴리비돈을 부가하는 것을 특징으로 하는 프라바스타틴나트륨 함유 약제의 제조 방법을 제공한다.
본발명에 따른 프라바스타틴나트륨 함유 약제의 제조 방법에서, 프라바스타틴나트륨 100 중량부에 대하여 코폴리비돈 10 내지 5000 중량부, 더욱 바람직하게는 50 내지 3000 중량부의 비로 함유시킨다.
본발명에 따른 프라바스타틴나트륨 함유 약제의 제조 방법에서, 프라바스타틴나트륨을 바람직하게는 전체 약제 조성물 중량에 대하여 1 내지 60 중량%로 포함시킨다.
본발명에 따른 프라바스타틴나트륨 함유 약제의 제조 방법에서, 상기에서 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 통상의 담체를 포함시킨다.
본제조방법에서, 프라바스타틴나트륨 함유 약제는 프라바스타틴나트륨, 코폴리비돈 및 약제학적으로 허용되는 통상의 담체를 통상의 혼합기를 사용하여 혼합하여 당업계에 공지된 방법으로 제조한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
하기의 조성을 갖는 약제학적 조성물을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
성 분 함량(중량%)
프라바스타틴나트륨 10.0
코폴리비돈 7.0
저치환 히드록시프로필셀룰로오스 20.0
락토오스 51.0
미결정셀룰로오스 10.0
스테아린산마그네슘 2.0
계 100
스테아린산마그네슘을 제외한 상기의 각 성분들을 모두 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 압축 조립하였다. 조립물을 #12 내지 #16 메쉬 스크린을 사용해 체과하였다. 생성된 과립에 스테아린산 마그네슘을 혼합시키고, 통상의 정제기를사용하여 압착시켰다.
실시예 2
하기의 조성을 갖는 약제학적 조성물을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
성 분 함량(중량%)
프라바스타틴나트륨 10.0
코폴리비돈 7.0
저치환 히드록시프로필셀룰로오스 20.0
락토오스 50.9
미결정셀룰로오스 10.0
스테아린산마그네슘 2.0
청색 1호 알루미늄레이크 0.02
적색 40호 알루미늄레이크 0.08
계 100
락토오스에 청색 1호 알루미늄레이크와 적색 40호 알루미늄레이크를 잘 분산 혼합한 후, 스테아린산마그네슘을 제외한 나머지 성분들을 첨가하고, 로울러 압축기를 사용하여 압축 조립하였다. 조립물을 #12 내지 #16 메쉬 스크린을 사용해 체과하였다. 생성된 과립에 스테아린산 마그네슘을 혼합시키고, 통상의 정제기를 사용하여 압착시켰다.
실시예 3
하기의 조성을 갖는 약제학적 조성물을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
성 분 함량(중량%)
프라바스타틴나트륨 10.0
코폴리비돈 7.0
저치환 히드록시프로필셀룰로오스 20.0
락토오스 49.93
미결정셀룰로오스 10.0
히드록시프로필셀룰로오스 1.07
스테아린산마그네슘 2.0
계 100
히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올에 용해시킨 후 스테아린산마그네슘을 제외한 나머지 성분이 모두 혼합된 혼합물에 가해 과립화하여 건조시켰다. 건조물을 #12 내지 #16 메쉬 스크린을 사용해 체과하였다. 생성된 과립에 스테아린산 마그네슘을 혼합시키고, 통상의 정제기를 사용하여 압착시켰다.
실시예 4
하기의 조성을 갖는 약제학적 조성물을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
성 분 함량(중량%)
프라바스타틴나트륨 10.0
코폴리비돈 7.0
저치환 히드록시프로필셀룰로오스 20.0
락토오스 49.83
미결정셀룰로오스 10.0
히드록시프로필셀룰로오스 1.07
스테아린산마그네슘 2.0
청색 1호 알루미늄레이크 0.02
적색 40호 알루미늄레이크 0.08
계 100
히드록시프로필셀룰로오스, 청색 1호 알루미늄레이크 및 적색 40호 알루미늄레이크를 에탄올에 용해시킨 후 스테아린산마그네슘을 제외한 나머지 성분이 모두 혼합된 혼합물에 가해 과립화하여 건조시켰다. 건조물을 #12 내지 #16 메쉬 스크린을 사용해 체과하였다. 생성된 과립에 스테아린산 마그네슘을 혼합시키고, 통상의 정제기를 사용하여 압착시켰다.
실시예 5
하기의 조성을 갖는 약제학적 조성물을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
성 분 함량(중량%)
프라바스타틴나트륨 10.0
코폴리비돈 7.0
저치환 히드록시프로필셀룰로오스 20.0
락토오스 52.0
미결정셀룰로오스 10.0
스테아린산마그네슘 1.0
계 100
상기의 성분들을 모두 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 압축 조립하였다. 생성된 조립물을 통상의 캅셀충전기를 사용하여 충전하였다.
비교예 1
다음과 같은 조성을 갖는 정제를 실시예1에서 기술된 방법으로 제조하였다.
성 분 함량(중량%)
프라바스타틴나트륨 10.0
저치환 히드록시프로필셀룰로오스 20.0
락토오스 58.0
미결정셀룰로오스 10.0
스테아린산마그네슘 2.0
계 100
비교예 2
다음과 같은 조성을 갖는 정제를 실시예1에서 기술된 방법으로 제조하였다.
성 분 함량(중량%)
프라바스타틴나트륨 10.0
플라스돈 K-29/32™* 7.0
저치환 히드록시프로필셀룰로오스 20.0
락토오스 51.0
미결정셀룰로오스 10.0
스테아린산마그네슘 2.0
계 100
*ISP (International Specialty Products)사 시판 제품
비교예 3
다음과 같은 조성을 갖는 정제를 실시예3에서 기술된 방법으로 제조하였다.
성 분 함량(중량%)
프라바스타틴나트륨 10.0
저치환히드록시프로필셀룰로오스 20.0
락토오스 49.93
미결정셀룰로오스 10.0
벤토나이트 7.0
히드록시프로필셀룰로오스 1.07
스테아린산마그네슘 2.0
계 100
비교예 4
다음과 같은 조성을 갖는 정제를 실시예3에서 기술된 방법으로 제조하였다.
성 분 함량(중량%)
프라바스타틴나트륨 10.0
저치환 히드록시프로필셀룰로오스 20.0
락토오스 54.93
미결정셀룰로오스 10.0
부틸히드록시톨루엔 1.0
부틸히드록시아니솔 1.0
히드록시프로필셀룰로오스 1.07
스테아린산마그네슘 2.0
계 100
비교예 5
다음과 같은 조성을 갖는 정제를 실시예3에서 기술된 방법으로 제조하였다.
성 분 함량(중량%)
프라바스타틴나트륨 10.0
저치환 히드록시프로필셀룰로오스 20.0
락토오스 49.93
미결정셀룰로오스 10.0
이산화규소 7.0
히드록시프로필셀룰로오스 1.07
스테아린산마그네슘 2.0
계 100
비교예 6
하기의 조성을 갖는 약제학적 조성물을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
성 분 함량(중량%)
프라바스타틴 6.7
락토오스 70.8
미결정셀룰로오스 15.0
크로스카멜로오스나트륨 2.0
스테아린산마그네슘 1.0
산화마그네슘 3.3
적색 3호 알루미늄레이크 0.2
폴리비닐피롤리돈 1.0
계 100
프라바스타틴을 폴리비닐피롤리돈의 가온시킨 수용액에 용해시켰다. 락토오스, 산화마그네슘, 미결정셀룰로오스 및 크로스카멜로오스나트륨 일부의 혼합물에 적색 3호 알루미늄레이크를 혼입시키고 상기 용액을 사용하여 과립화하였다. 이 과립을 #4 내지 #10 메쉬 스크린에 통과시킨 다음, 접시형 건조 오븐에서 건식 조립시켰다. 건조 과립을 #12 내지 #20 메쉬 스크린에 통과시켰다. 나머지 크로스카멜로오스나트륨을 건조 과립에 첨가하고, 2 내지 10분 동안 혼합시켰다. 이후에,스테아린산 마그네슘을 첨가하고, 1 내지 5분 동안 계속 혼합시켰다. 생성된 과립을 정제로 압착시켰다.
비교예 7
하기의 조성을 갖는 약제학적 조성물을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
성 분 함량(중량%)
프라바스타틴나트륨 10.0
저치환 히드록시프로필셀룰로오스 20.0
락토오스 59.0
미결정셀룰로오스 10.0
스테아린산마그네슘 1.0
계 100
상기의 성분들을 모두 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 압축 조립하였다. 생성된 조립물을 통상의 캅셀충전기를 사용하여 충전하였다.
시험예 1
코폴리비돈 유무에 따른 수분흡수량 및 함량 변화 실험
실시예 1 및 비교예 1에 따른 정제 각각 20개를 대상으로 식품의약품안전청 고시 제2000-7호의 안정성 시험 기준에 따라 가속 시험을 실시하여 아래와 같은 방법으로 수분흡수량 및 프라바스타틴나트륨의 함량을 측정하였다. 단, 각 조성물의 초기 조건을 일정하게 하기 위하여 22℃, 상대습도 5%의 조건을 가진 진공 데시케이터에서 하루동안 방치한 후 실험을 실시하였다.
1) 함량시험
프라바스타틴나트륨정 20정을 가지고 무게를 정밀하게 달아 고운 가루로 하여 식약청고시 제98-127호 「프라바스타틴나트륨정」의 정량법에 따라 시험한다.
조작조건
검출기: 자외부흡광광도계(측정파장: 238 nm)
칼럼: Capcell-pak C18UG120(4.6mm X 5cm), 5um(shiseido)
칼럼온도: 40℃
이동상: 물 ·메탄올 ·빙초산 ·트리에칠아민 혼합액(500:500:1:1)
유동속도: 1ml/분
2) 수분 흡수량
프라바스타틴나트륨정 20정을 가지고 가루로 만든 후 대한약전 일반시험법 중 수분정량법(Karl-Fischer법)에 따라 시험한다.
수분흡수량 및 함량의 평균값은 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
표 1
코폴리비돈 유무에 따른 수분 흡수량 및 함량 변화 실험 결과
| 실시예 1 | 비교예 1 | |||||
| 보관 기간(일) | 0 | 15 | 30 | 0 | 15 | 30 |
| 수분흡수량 (%) | 0 | 0.15 | 0.15 | 0 | 0.17 | 0.37 |
| 보관 기간(일) | 0 | 30 | 60 | 0 | 30 | 60 |
| 함 량 (%) | 100.06 | 99.96 | 100.01 | 100.33 | 98.62 | 98.04 |
| 0 일 대비 60 일의함량 저하량(%) | 0.05 | 2.29 |
표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 보관기간이 30일이 경과하였을 때, 코폴리비돈이 첨가된 실시예 1의 정제가 실시예 1의 처방에서 코폴리비돈을 뺀 비교예 1의 정제에 비해 2배 이상 수분흡수량(%)을 차단할 수 있었다. 또한, 함량 안정성 면에서도 실시예 1에 따른 정제가 비교예 1에 따른 정제보다 월등하게 우수함을 알 수 있었다.
시험예 2
과립 제조시 착색제 유무에 따른 프라바스타틴나트륨의 함량 변화 실험
실시예 2에 따른 정제 20개를 대상으로 시험예 1에 기술된 것과 동일한 방법으로 함량을 측정하였다. 비교를 위해, 상기 시험예 1에서 측정한 실시예 1에 따른 정제의 함량 데이타와 함께 실험결과를 나타내면 하기 표 2와 같다.
표 2
착색제 유무에 따른 프라바스타틴나트륨의 함량 변화 실험 결과
| 실시예 1 | 실시예 2 | |||||
| 보관기간(일) | 0 | 30 | 60 | 0 | 30 | 60 |
| 함 량 (%) | 100.06 | 99.96 | 100.01 | 99.98 | 100.17 | 99.96 |
| 0 일 대비 60 일의함량 저하량(%) | 0.05 | 0.02 |
표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1의 조성에 착색제를 첨가한 실시예 2에 따른 정제는 실시예 1에 따른 정제와 비교하여 함량 변화에 차이가 없음을 확인할 수 있었다.
시험예 3
용매 유무에 따른 프라바스타틴나트륨의 함량 변화 실험
실시예 3에 따른 정제 20개를 대상으로 시험예 1에 기술된 것과 동일한 방법으로 함량을 측정하였다. 비교를 위해, 상기 시험예 1에서 측정한 실시예 1에 따른 정제의 함량 데이타와 함께 실험결과를 나타내면 하기 표 3과 같다.
표 3
용매 유무에 따른 프라바스타틴나트륨의 함량 변화 실험 결과
| 실시예 1 | 실시예 3 | |||||
| 보관기간(일) | 0 | 30 | 60 | 0 | 30 | 60 |
| 함 량 (%) | 100.06 | 99.96 | 100.01 | 99.99 | 100.04 | 99.96 |
| 0 일 대비 60 일의함량 저하량(%) | 0.05 | 0.03 |
표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 과립 제조시 용매를 사용한 실시예 3에 따른 정제는 용매를 사용하지 않은 경우인 실시예 1에 따른 정제와 비교하여 함량 변화에 차이가 없음을 확인할 수 있었다. 따라서, 과립 제조시에 건식, 습식 과립 제조 방법을 이용할 수 있음을 확인할 수 있었다.
시험예 4
용매, 착색제 유무에 따른 프라바스타틴나트륨의 함량 변화 실험
실시예 4에 따른 정제 20개를 대상으로 시험예 1에 기술된 것과 동일한 방법으로 함량을 측정하였다. 비교를 위해, 상기 시험예 1에서 측정한 실시예 1에 따른 정제의 함량 데이타와 함께 실험결과를 나타내면 하기 표 4와 같다.
표 4
용매 및 착색제 첨가에 따른 프라바스타틴나트륨의 함량 변화 실험 결과
| 실시예 1 | 실시예 4 | |||||
| 보관기간(일) | 0 | 30 | 60 | 0 | 30 | 60 |
| 함 량 (%) | 100.06 | 99.96 | 100.01 | 100.02 | 99.96 | 99.97 |
| 0 일 대비 60 일의함량 저하량(%) | 0.05 | 0.07 |
표 4에서 보는 바와 같이, 용매와 착색제를 첨가하여 과립을 제조하여도 코폴리비돈에 의한 프라바스타틴나트륨의 안정화에는 영향을 미치지 않음을 확인하였다.
시험예 5
캅셀제에서의 코폴리비돈의 유무에 따른 수분흡수량(%) 및 함량 변화 실험
실시예 5 및 비교예 7에 따른 캅셀제 각각 20개에 대해 실시예1에서 기술된 것과 동일한 방법으로 수분흡수량 및 함량을 측정하였다. 실험결과는 다음 표 5와 같다.
표 5
캅셀제에서의 코폴리비돈의 유무에 따른 수분흡수량 및 함량 변화 실험 결과
| 실시예 5 | 비교예 7 | |||||
| 보관기간(일) | 0 | 15 | 30 | 0 | 15 | 30 |
| 0 | 0.07 | 0.23 | 0 | 0.12 | 0.44 | |
| 수분흡수량 (%) | ||||||
| 보관기간(일) | 0 | 30 | 60 | 0 | 30 | 60 |
| 100.01 | 99.81 | 99.85 | 100.02 | 99.89 | 99.53 | |
| 함 량 (%) | ||||||
| 0 일 대비 60 일의함량 저하량(%) | 0.16 | 0.49 |
표 5에서 보는 바와 같이, 코폴리비돈을 함유하는 실시예 5의 캅셀제는 코폴리비돈을 포함하지 않은 비교예 7의 캅셀제에 비해 수분흡수량이 2배 이상 낮았으며, 함량 변화도 비교예 7에 비해 약 3배 정도 낮았다.
비교시험예 1
코폴리비돈과 플라스돈 K-29/32™와의 수분흡수량 비교 실험
실시예 1에 따른 정제 20개 및 플라스돈 K-29/32™를 안정화제로 함유하는 비교예 2에 따른 정제 20개에 대해 상대습도 31%, 52%, 75%의 밀폐 조건하에서 실시예 1에서 기술된 것과 동일한 방법으로 수분흡수량을 측정하였다. 실험 결과는 하기 표 6에 나타낸 바와 같다.
표 6
코폴리비돈 및 플라스돈 K-29/32™의 수분흡수량 비교 실험 결과
| 상대 습도(%) | 수분흡수량(%) | |
| 실시예 1 | 비교예 2 | |
| 31 | 0.05 | 0.04 |
| 52 | 0.07 | 0.28 |
| 75 | 0.149 | 0.327 |
표6에서 알 수 있는 바와 같이, 본발명에 따라서 코폴리비돈을 함유한 실시예 1에 따른 정제는 코폴리비돈과 동종 계열의 플라스돈 K-29/32™를 함유하는 비교예 2에 따른 정제보다 수분흡수량이 훨씬 낮았다. 따라서, 코폴리비돈만이 특이적으로 프라바스타틴나트륨의 안정성을 증가시킬 수 있음을 알 수 있다.
비교시험예 2
코폴리비돈과 벤토나이트의 안정화 효과 비교 실험
벤토나이트를 안정화제로 함유하는 비교예 3에 따른 정제 20개에 대해 시험예 1에 기술된 것과 동일한 방법에 의해 함량을 측정하였다. 비교를 위해, 상기 시험예 3에서 측정한 실시예 3에 따른 정제의 함량 데이타와 함께 실험결과를 나타내면 하기 표 7과 같다.
표 7
코폴리비돈과 벤토나이트의 함량 변화 실험 결과
| 실시예 3 | 비교예 3 | |||||
| 보관기간(일) | 0 | 30 | 60 | 0 | 30 | 60 |
| 함 량 (%) | 99.99 | 100.04 | 99.96 | 99.80 | 97.04 | 97.20 |
| 0 일 대비 60 일의함량 저하량(%) | 0.03 | 2.6 |
표 7에서 알 수 있는 바와 같이, 코폴리비돈을 안정화제로 함유한 실시예 3에 따른 정제가 벤토나이트를 안정화제로 함유한 비교예 3에 따른 정제에 비해 함량 안정성이 월등히 뛰어남을 알 수 있었다.
비교시험예 3
코폴리비돈과 부틸히드록시아니솔 및 부틸히드록시톨루엔의 안정화 효과 비교 실험
부틸히드록시아니솔 및 부틸히드록시톨루엔을 안정화제로 함유하는 비교예 4에 따른 정제 20개에 대해 시험예 1에서 기술된 것과 동일한 방법에 의해 함량을 측정하였다. 비교를 위해, 상기 시험예 3에서 측정한 실시예 3에 따른 정제의 함량 데이타와 함께 실험결과를 나타내면 하기 표 8과 같다.
표 8
코폴리비돈과 부틸히드록시아니솔 및 부틸히드록시톨루엔의 함량 변화 실험결과
| 실시예 3 | 비교예 4 | |||||
| 보관기간(일) | 0 | 30 | 60 | 0 | 30 | 60 |
| 함 량 (%) | 99.99 | 100.04 | 99.96 | 100.18 | 97.01 | 95.70 |
| 0 일 대비 60 일의함량 저하량(%) | 0.03 | 4.48 |
표 8에서 알 수 있는 같이, 코폴리비돈을 안정화제로 함유한 실시예 3에 따른 정제가 부틸히드록시아니솔과 부틸히드록시톨루엔을 안정화제로 함유한 비교예 4에 따른 정제에 비해 함량 안정성이 월등히 뛰어남을 알 수 있었다.
비교시험예 4
코폴리비돈과 이산화규소의 안정화 효과 비교 실험
이산화규소를 안정화제로서 함유하는 비교예 5에 따른 정제 20개에 대해 시험예 1에서 기술된 것과 동일한 방법에 의해 함량을 측정하였다. 비교를 위해, 상기 시험예 3에서 측정한 실시예 3에 따른 정제의 함량 데이타와 함께 실험결과를 나타내면 하기 표 9와 같다.
표 9
코폴리비돈과 이산화규소의 함량 변화 실험 결과
| 실시예 3 | 비교예 5 | |||||
| 보관기간(일) | 0 | 30 | 60 | 0 | 30 | 60 |
| 함 량 (%) | 99.99 | 100.04 | 99.96 | 99.84 | 96.09 | 95.40 |
| 0 일 대비 60 일의함량 저하량(%) | 0.03 | 4.44 |
표 9에서 알 수 있는 바와 같이, 코폴리비돈을 안정화제로 함유한 실시예3에 따른 정제는 유효성분을 포접하여 안정화시키는 역할을 하는 이산화 규소를 함유한 비교예 5에 따른 정제에 비해 함량 안정성이 월등히 뛰어남을 확인할 수 있었다.
비교시험예 5
코폴리비돈 및 산화마그네슘의 수분흡수량 및 함량 변화 실험
선행기술인 대한민국 특허 제 0142435호에 따라서 산화마그네슘을 안정화제로 함유하는 비교예 6에 따른 정제 20개에 대해 시험예 1에서 기술된 것과 동일한 방법에 의해 수분흡수량 및 함량을 측정하였다. 비교를 위해, 상기 시험예 3에서 측정한 실시예 3에 따른 정제의 함량 데이타와 함께 실험결과를 나타내면 하기 표 10과 같다.
표 10
코폴리비돈 및 산화마그네슘의 수분흡수량 및 함량 변화 실험 결과
| 실시예 3 | 비교예 6 | |||||
| 보관기간(일) | 0 | 15 | 30 | 0 | 15 | 30 |
| 수분흡수량 (%) | 0 | 0.15 | 0.15 | 0 | 0.22 | 0.34 |
| 보관기간(일) | 0 | 30 | 60 | 0 | 30 | 60 |
| 함 량 (%) | 99.99 | 100.04 | 99.96 | 100.02 | 99.89 | 99.98 |
| 0 일 대비 60 일의함량 저하량(%) | 0.03 | 0.04 |
표 10에서 알 수 있는 바와 같이, 코폴리비돈을 안정화제로 함유한 실시예3에 따른 정제는 산화 마그네슘을 안정화제로 함유한 비교예 6에 따른 정제에 비해 수분흡수량(%)을 2배 이상 차단할 수 있고, 함량 안정성은 거의 비슷함을 확인 할 수 있었다.
따라서, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 프라바스타틴나트륨 및, 안정화제로서의 코폴리비돈을 함유하는 약제 조성물은 유효성분인 프라바스타틴나트륨이 안정화됨으로써 프라바스타틴나트륨의 약리학적 작용이 충분히 수행될 수 있을 뿐만 아니라, 일반적으로 결합제로도 사용되는 코폴리비돈을 사용함으로써 정제 제조시 별도의 결합제를 투여하지 않아도 되는 경제적인 장점도 있다.
Claims (6)
- 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 프라바스타틴나트륨 및, 안정화제로서의 코폴리비돈을 함유하는 약제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프라바스타틴나트륨 100 중량부에 대하여 코폴리비돈을 10 내지 5000 중량부로 함유하는 약제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 및 착색제인 약제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프라바스타틴나트륨은 전체 약제 조성물 중량에 대하여 1 내지 60 중량%로 포함되는 약제 조성물.
- 프라바스타틴나트륨을 함유하는 약제에 안정화제로서 코폴리비돈을 부가하는 것을 특징으로 하는 프라바스타틴나트륨 함유 약제의 제조 방법.
- 제 5 항에 있어서, 프라바스타틴나트륨 100 중량부에 대하여 코폴리비돈을 10 내지 5000 중량부의 비로 부가하는 것을 특징으로 하는 프라바스타틴나트륨 함유 약제의 제조 방법.
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| KR10-2001-0080806A KR100514590B1 (ko) | 2001-12-18 | 2001-12-18 | 프라바스타틴나트륨 및 안정화제로서의 코폴리비돈을함유하는 약제 조성물 |
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