KR100594606B1 - 속방성 경구 의약품 조성물 - Google Patents

속방성 경구 의약품 조성물 Download PDF

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Abstract

(개요)
본 발명은 당뇨병 치료제로서 유용한 화학식 I
Figure 112001030079015-pct00006
로 표시되는 벤질숙신산유도체의 칼슘염 또는 그 수화물을 유효성분으로서 함유하는 속방성 경구 의약품 조성물에 관한 것이다.
당뇨병, 벤질숙신산유도체, 속방성, 붕괴성, 용출성

Description

속방성 경구 의약품 조성물{IMMEDIATE RELEASE MEDICINAL COMPOSITIONS FOR ORAL USE}
본 발명은 당뇨병 치료제로서 유용한 속방성(速放性) 경구 의약품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 의약품 조성물에 있어서 유효성분인, 화학식 I
Figure 112001030079015-pct00001
로 표시되는 벤질숙신산유도체(화학명: (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산)의 칼슘염 또는 그 수화물은 현저한 혈당 저하 작용을 가지고 있으며, 당뇨병 치료제로서 유용한 화합물로서 알려져 있다. (일본국 특개평 4-356459호 공보).
현재 당뇨병 치료에 빈번이 사용되고 있는 글리벤크라미드, 글리크라지드 등의 술포닐요소계 약제(SU제)는 약효발현 까지에 시간이 걸리고, 그리고 작용이 수시간 지속하기 때문에, 반대로 저혈당 증상을 초래하는 위험성이 큰 것이 문제점으 로서 지적되어 있다. 예컨대 SU제를 식후 고혈당을 충분히 억제하는 양 복용한 경우, 식간에 저혈당을 초래한다는 문제는 피할 수 없다. 그러나 본 화합물의 작용효과는 단기 지속적이기 때문에, 본 화합물은 식후의 고혈당 상태만을 시정하여, 식간의 저혈당 증상을 야기하는 일 없는 고혈당증 치료용 약제로서 기대되어 있다.
식후의 고혈당 상태만을 적합하게 시정하여, 식간의 저혈당 증상을 일으키지 않게 하는데에는 유효성분의 혈중에서의 조기 배설성에 더하여, 복용후의 신속한 흡수가 필요하다. 이 때문에 식후의 고혈당 치료에 있어서는 의약품 조성물의 붕괴성 및 유효성분의 용출성에 있어서 우수한 속방성 제제의 개발이 필요로 하게 된다. 일반적으로 속방성 제제로서는 복용 후 통상 20분 이내에 약 75% 이상의 약물 방출성(약물용출성)을 부여하는 것이 요청되어 있으나(의약품의 개발 제11권, 65 내지 77면, 히로카와쇼텐 발행), 본 화합물은 물에 난용성이며, 용출성의 면에서 문제로 되는 것이 현념이 된다. 그 까닭에 당해 과제를 해결할 우수한 속방성 제제를 조기에 개발하는 것이 크게 촉망되어 있다.
(발명의 개시)
본 발명은 화학식 I
(화학식 I)
Figure 112001030079015-pct00002
로 표시되는 벤질숙신산유도체의 칼슘염 또는 그 수화물을 유효성분으로서 함유하는 속방성 경구 의약품 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 적어도 2산화규소를 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 I로 표시되는 벤질숙신산유도체의 칼슘염 또는 그 수화물을 유효성분으로서 함유하는 속방성 경구 의약품 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 적어도, 부분 알파화 전분을 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 I로 표시되는 벤질숙신산유도체의 칼슘염 또는 그 수화물을 유효성분으로서 함유하는 속방성 경구 의약품 조성물에 관한 것이다.
도 1는 상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2수화물을 유효성분으로 하는 실시예 1, 2 및 참고예 1 기재의 각종 정제의 용출성을 도시한 그래프이며, 세로축은 유효성분의 용출율(%), 가로축은 시험개시 후의 경과시간(분)을 각각 나타낸다.
도 2는 상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2수화물을 유효성분으로 하는 실시예 3 내지 6 및 참고예 2 내지 9 기재의 각종 정제의 용출성을 도시한 그래프이며, 세로축은 유효성분의 용출율(%), 가로축은 시험 개시후의 경과시간(분)을 각각 나타낸다.
본 발명자들은 상기 화학식 I로 표시되는 벤질숙신산유도체의 칼슘염 또는 그 수화물을 유효성분으로하여, 당뇨병 치료제로서 유용한, 붕괴성 및 용출성이 우수한 속방성 경구 의약품 조성물을 발견하고자 예의 연구한 결과, 의약품 조성물 중에 적어도, 2산화규소 또는 부분 알파화 전분을 첨가하여 의약품 조성물을 제조함으로써, 의약품 조성물의 붕괴성이 향상하여, 그리고 용출성이 비약적으로 개선된다는 양호한 지견을 얻고, 본 발명을 이루기에 이르렀다.
상기 화학식 I로 표시되는 벤질숙신산유도체의 칼슘염 또는 그 수화물을 유효성분으로 하는 경구 의약품 조성물에 있어서, 통상 사용되는 붕괴제인 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 첨가하여, 일반적으로 붕괴성이 좋다고 되어 있는 건식법(직접 분말 압축법)에 의해 정제를 제조하여도, 양호한 용출성의 제제는 전혀 얻지 못하고, 용출성의 지연 뿐만아니라, 용출율이 이상하게 낮은 것 밖에 얻지 못하였다. 그러나, 일반적으로 활택제로서 사용되는 2산화규소를 첨가하여 정제를 제조한 바, 놀라운 것이 극히 우수한 용출효율을 나타내어, 예컨대 일국(日局) 제 1 액을 사용한 용출시험에 있어서, 시험개시 직후로부터 급격한 용출이 인정되어, 최대 용출율도 극히 높았다.
더구나, 일반적으로 붕괴성의 면에서 떨어진다는 습식법(습식 과립 압축법)에 의해 정제를 제조한 경우에도, 2산화규소를 첨가한 제제는 통상 사용되는 붕괴제인 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가한 제제에 비하여 놀라운 현저한 용출 효율을 나타내며, 예컨대, 일국 제 1 액을 사용한 용출시험에 있어서, 시험 개시 직후로 부터 급격한 용출이 인정되어, 최대 용출율도 극히 높았다. 더욱이, 습식법으로 정제를 제조한 경우, 통상 사용되는 붕괴제인 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가한 정제는 상당의 시간경과 후에 있어서도, 용출율은 의연 낮았고, 용출성에는 현격한 차이가 보이고, 만족할 수 없는 것에 대하여, 붕괴제로서 부분 알파화 전분을 첨가하여 습식법으로 제조한 제제는 2산화규소를 첨가한 경우와 마찬가지로 양호한 용출성을 나타냈다. 또, 붕괴제로서 카르멜로오스를 첨가한 제제는 본 발명의 의약품 조성물과 마찬가지의 높은 용출효율을 나타낸 것의 유효성분인 상기 화학식 I로 표시되는 벤질숙신산유도체의 칼슘염과 배합변화를 일으켜서 의약품 조성물이 담황색으로 변색하여, 또 유효성분의 분해가 일어나기 때문에, 안정성이 나쁘고 바람직하지 않았다.
즉, 본 발명은 적어도, 2산화규소 또는 부분 알파화 전분을 함유하는 것을 특징으로하여, 탁월한 붕괴성과 활성성분의 용출성을 가지며, 그리고 상기 화학식 I로 표시되는 벤질숙신산유도체의 칼슘염과 배합변화를 나타내지 않으며, 장기 보존성이 대단히 우수한 상기 화학식 I로 표시되는 벤질숙신산유도체의 칼슘염 또는 그 수화물을 유효성분으로 하는 속방성 경구 의약품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 유효성분으로서 함유하는 상기 화학식 I로 표시되는 벤질숙신산유도체의 칼슘염 및 그 수화물은 문헌 기재의 방법 또는 그것과 마찬가지인 방법 등에 의해 제조할 수가 있다. (예컨대, 일본국 특개평 4-356459호 공보).
본 발명에 있어서, 사용되는 2산화규소에는 특별히 제한은 없고, 예컨대, 경질무수규산, 함수무수규소 등을 들수 있다. 2산화규소의 배합량은 특별히 한정되지 않으나, 제제 전체로서 0.5 내지 5중량% 정도 배합하면 충분하다.
본 발명에 있어서, 사용되는 부분 알파화 전분으로서는 여러가지의 알파화도의 전분을 사용할 수가 있으며, 이와같은 부분 알파화 전분으로서는 예컨대, 시판 되어 있는 부분 알파화 전분[PCS(등록상표)]을 들수가 있다. 부분 알파화 전분의 배합량은 특별히 한정되지 않으나, 제제 전체로서 5 내지 20중량% 정도 배합하면 충분하다.
본 발명의 경구 의약품 조성물은 여러가지의 제형에 적용할 수 있으나, 대표적인 제제로서는 과립제, 세립제, 산제, 정제, 캅셀제를 들수 있다.
예컨대, 과립제, 세립제 및 산제는 상법에 따라 제조할 수가 있다. 정제는 상법에 따라 과립 또는 세립을 사용 제조하든가, 상법에 따라 건식법(직접분말압축법)에 의해 직접조립하여 제조할 수가 있다. 캅셀제는 상법에 따라 과립, 세립 혹은 혼합분말을 직접 캅셀에 충전함으로써 제조할 수가 있다.
본 발명의 의약품 조성물을 제조하는 경우, 필요에 따라서 각각의 제제에 적합한 부형제, 결합제, 계면활성제, 활택제, 유동화제, 코팅제, 가소제, 착색제, 향료 등의 첨가제를 더욱 사용할 수 있어서, 이들의 첨가제는 제제학상 통상 사용되는 것이며, 상기 화학식 I로 표시되는 벤질숙신산유도체의 칼슘염 또는 그 수화물의 용출성, 배합변화 등에 특별히 악영향을 주지않는 것이라면 어떠한 것도 사용할 수가 있다.
부형제로서는 예컨대 결정 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 또는 셀룰로오스유도체, 옥수수전분, 밀전분, 시클로덱스트린 등의 전분 또는 전분유도체, 락토오스, D-만니톨 등의 당 또는 당알콜, 건조 수산화알루미늄겔, 침강 탄산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 인산수소칼슘 등의 무기계 부형제를 들수가 있다.
결합제로서는 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시 프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 덱스트린, 풀룰란, 히드록시프로필스타치, 폴리비닐알콜, 아라비아고무, 한천, 젤라틴, 트라칸트, 마크로골 등을 들수가 있다.
계면활성제로서는 예컨대 수크로오스 지방산 에스테르, 스테아르산폴리옥실, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로피렌글리콜, 세스키올레산솔비탄, 트리올레산솔비탄, 모노스테아르산솔비탄, 모노팔미트산솔비탄, 모노라우릴산솔비탄, 폴리솔베이트, 모노스테아르산글리세린, 라우릴황산나트륨, 라우로마크로골 등을 들수 있다.
활택제로서는 예컨대 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크 등을 들수 있다.
유동화제로서는 예컨대, 건조 수산화알루미늄겔, 규산마그네슘 등을 들수 있다.
코팅제로서는 예컨대, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910, 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머-E, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 마크로골 6000, 산화티탄 등을 들수가 있다.
가소제로서는 예컨대 시트르산트리에틸, 트리아세틴, 마크로골 6000 등을 들수 있다.
본 발명의 의약품 조성물은 극히 안정하며, 고온 고습도의 가혹한 조건하에서는 1주간 방치하여도 외관적으로 변화는 없으며 유효성분의 분해는 인정되지 않았으며, 용출율에 있어서도 변화는 인정되지 않았다.
본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예에서 더욱 상세하게 설명 을 하나 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
주약 5.0 ㎎
결정셀룰로오스 27.5 ㎎
락토오스 28.7 ㎎
옥수수전분 10.0 ㎎
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 3.0 ㎎
스테아르산칼슘 0.8 ㎎
(합계) 75.0 ㎎
상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2수화물(주약) 75.0g에 결정셀룰로오스 412.5g, 락토오스 430.5g, 옥수수전분 150.0g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(상품명: L-HPC/LH-11, 신에츠 가가쿠 고교 가부시키가이샤 제) 45.0g 및 스테아르산칼슘 12.0g를 혼합한 후, 이것을 직경 6㎜, 5R의 절구를 사용하여 약 700㎏의 압력으로 가압성형하여 상기 조성의 정제를 제조하였다.
참고예 2
주약 22.0 ㎎
락토오스 56.0 ㎎
옥수수전분 24.0 ㎎
결정셀룰로오스 13.2 ㎎
카르멜로오스 8.0 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.4 ㎎
스테아르산칼슘 1.2 ㎎
(합계) 126.8 ㎎
상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2산화물(주약) 2.2g에 락토오스 5.6g, 옥수수전분 2.4g, 결정셀룰로오스 1.32g 및 카르멜로오스(상품명: NS-300 (등록상표), 고도쿠 야꾸힌 고교 가부시키가이샤 제) 0.8g를 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로오스의 6중량%의 수용액 4g (히드록시프로필셀룰로오스로서 0.24g)을 첨가하여, 유발을 사용하여 교반조립을 행하여, 선반건조기로 건조후, 30메시(500㎛) 이하로 되도록 정립하여 조립물을 얻었다. 이 조립물에 스테아르산칼슘이 0.95%의 배합량이 되도록 혼합하여, 이것을 직경 7㎜, 9.5R의 절구를 사용하여 500㎏의 압력으로 가압성형하여 상기 조성의 정제를 제조하였다.
참고예 3
주약 22.0 ㎎
락토오스 56.0 ㎎
옥수수전분 24.0 ㎎
결정셀룰로오스 13.2 ㎎
카르복시메틸스타치나트륨 8.0 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.4 ㎎
스테아르산칼슘 1.2 ㎎
(합계) 126.8 ㎎
상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2수화물(주약) 2.2g에 락토오스 5.6g, 옥수수전분 2.4g, 결정 셀룰로오스 1.32g 및 카르복시메틸스타치나트륨(상품명: 푸리모젤(등록상표), 마쓰아 가가쿠 고교 가부시키가이샤 제) 0.8g를 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로오스의 6중량%의 수용액 4g (히드록시프로필셀룰로오스로서 0.24g)을 첨가하여 유발을 사용하여 교반 조립을 행하고, 선반건조기로 건조후, 30메시(500㎛) 이하로 되도록 정립하여 조립물을 얻었다. 이 조립물에 스테아르산칼슘이 0.95%의 배합량이 되도록 혼합하여, 이것을 직경 7㎜, 9.5R의 절구를 사용하여 500㎏의 압력으로 가압성형하여 상기 조성의 정제를 제조하였다.
참고예 4
주약 22.0 ㎎
락토오스 56.0 ㎎
옥수수전분 24.0 ㎎
결정셀룰로오스 13.2 ㎎
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 8.0 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.4 ㎎
스테아르산칼슘 1.2 ㎎
(합계) 126.8 ㎎
상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2산화물(주약) 2.2g에 락토오스 5.6g, 옥수수전분 2.4g, 결정셀룰로오스 1.32g 및 저치환도 히드록시프로필로오스(상품명: L-HPC/HL-11, 신에츠 가가쿠 고교 가부시키가이샤 제) 0.8g를 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로오스의 6중량%의 수용액 4g (히드록시프로필셀룰로오스로서 0.24g)를 첨가하여 유발을 사용하여 교반조립을 행하여, 선반건조기로 건조후, 30메시(500㎛) 이하로 되도록 정립하여 조립물을 얻었다. 이 조립물에 스테아르산칼슘이 0.95%의 배합량이 되도록 혼합하여, 이것을 직경 7㎜, 9.5R의 절구를 사용 500㎏의 압력으로 가압성형하여 상기 조성의 정제를 제조하였다.
참고예 5
주약 22.0 ㎎
락토오스 56.0 ㎎
옥수수전분 24.0 ㎎
결정셀룰로오스 13.2 ㎎
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 8.0 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.4 ㎎
스테아르산칼슘 1.2 ㎎
(합계) 126.8 ㎎
상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2수화물(주약) 2.2g에 락토오스 5.6g, 옥수수전분 2.4g, 결정셀룰로오스 1.32g 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(상품명: L-HPC/HL-22, 신에츠 가가쿠 고교 가부시키가이샤 제) 0.8g를 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로오스의 6중량%의 수용액 4g (히드록시프로필셀룰로오스로서 0.24g)를 첨가하여 유발을 사용하여 교반조립을 행하고, 선반건조기로 건조후, 30메시(50㎛) 이하로 되도록 정립하여 조립물을 얻었다. 이 조립물에 스테아르 산칼슘이 0.95%의 배합량이 되도록 혼합하여, 이것을 7㎜, 9.5R의 절구를 사용하여 500㎏의 압력으로 가압성형하여 상기 조성의 정제를 제조하였다.
참고예 6
주약 22.0 ㎎
락토오스 56.0 ㎎
옥수수전분 24.0 ㎎
결정셀룰로오스 13.2 ㎎
부분 알파화 전분 8.0 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.4 ㎎
스테아르산칼슘 1.2 ㎎
(합계) 126.8 ㎎
상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2수화물(주약) 2.2g에 락토오스 5.6g, 옥수수전분 2.4g, 결정셀룰로오스 1.32g, 부분 알파화 전분(상품명: PCS(등록상표), 아사히 가세이 고교 가부시키가이샤 제) 0.8g, 히드록시프로필셀룰로오스 0.24g 및 스테아르산칼슘 0.12g을 혼합한 후, 이것을 직경 7㎜, 9.5R의 절구를 사용하여 500㎏의 압력으로 가압성형하여 상기 조성의 제제를 제조하였다.
참고예 7
주약 22.0 ㎎
락토오스 56.0 ㎎
옥수수전분 24.0 ㎎
결정셀룰로오스 13.2 ㎎
카르복시메틸스타치나트륨 8.0 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.4 ㎎
스테아르산칼슘 1.2 ㎎
(합계) 126.8 ㎎
상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2수화물(주약) 2.2g에 락토오스 5.6g, 옥수수전분 2.4g, 결정셀룰로오스 1.32g, 카르복시메틸스타치나트륨(상품명: 푸리모젤(등록상표), 마쓰아 가가쿠 고교 가부시키가이샤 제) 0.8g, 히드록시프로필셀룰로오스 0.24g 및 스테아르산칼슘 0.12g를 혼합한 후, 이것을 직경 7㎜, 9.5R의 절구를 사용 500㎏의 압력으로 가압성형하여 상기 조성의 정제를 제조하였다.
참고예 8
주약 22.0 ㎎
락토오스 56.0 ㎎
옥수수전분 24.0 ㎎
결정셀룰로오스 13.2 ㎎
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 8.0 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.4 ㎎
스테아르산칼슘 1.2 ㎎
(합계) 126.8 ㎎
상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2수화물(주약) 2.2g에 락토오스 5.6g, 옥수수전분 2.4g, 결정셀룰로오스 1.32g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (상품명: L-HPC/LH-11, 신에츠 가가쿠 고교 가부시키가이샤 제) 0.8g, 히드록시프로필셀룰로오스 0.24g 및 스테아르산칼슘 0.12g를 혼합한 후, 이것을 직경 7㎜, 9.5R의 절구를 사용하여 500㎏의 압력으로 가압성형하여 상기 조성의 정제를 제조하였다.
참고예 9
주약 22.0 ㎎
락토오스 56.0 ㎎
옥수수전분 24.0 ㎎
결정셀룰로오스 13.2 ㎎
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 8.0 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.4 ㎎
스테아르산칼슘 1.2 ㎎
(합계) 126.8 ㎎
상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2수화물(주약) 2.2g에 락토오스 5.6g, 옥수수전분 2.4g, 결정셀룰로오스 1.32g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(상품명: L-HPC/LH-22, 신에츠 가가쿠 고교 가부시키가이샤 제) 0.8g, 히드록시프로필셀룰로오스 0.24g 및 스테아르산칼슘 0.12g를 혼합한 후, 이것을 직경 7㎜, 9.5R의 절구를 사용 500㎏의 압력으로 가압성형하여 상기 조성의 정제를 제조 하였다.
실시예 1
주약 5.0 ㎎
결정셀룰로오스 27.5 ㎎
락토오스 27.9 ㎎
옥수수전분 10.0 ㎎
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 3.0 ㎎
스테아르산칼슘 0.8 ㎎
경질무수규산 0.8 ㎎
(합계) 75.0 ㎎
상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2수화물(주약) 50.0g에 결정셀룰로오스 275.0g, 락토오스 279.0g, 옥수수전분 100.0g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(상품명: L-HPC/LH-11, 신에츠 가가쿠 고교 가부시키가이샤 제) 30.0g, 스테아르산칼슘 8.0g 및 경질무수규산(상품명: 아도소리다(등록상표) 101, 푸로인토산교 가부시키가이샤 제) 8.0g를 혼합한 후, 이것을 직경 6㎜, 5R의 절구를 사용하여 타정기로 약 700㎏의 압력으로 가압성형하여 상기 조성의 정제를 제조하였다.
실시예 2
주약 5.0 ㎎
결정셀룰로오스 27.5 ㎎
락토오스 27.3 ㎎
옥수수전분 10.0 ㎎
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 3.0 ㎎
스테아르산칼슘 0.8 ㎎
경질무수규산 1.4 ㎎
(합계) 75.0 ㎎
상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2수화물(주약) 50.0g에 결정셀룰로스 275.0g, 락토오스 273.0g, 옥수수전분 100.0g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(상품명: L-HPC/LH-11, 신에츠 가가쿠 고교 가부시키가이샤 제) 30.0g, 스테아르산칼슘 8.0g 및 경질무수규산(상품명: 아도소리다(등록상표) 101, 푸로인토산교 가부시키가이샤 제) 14.0g를 혼합한 후, 이것을 직경 6㎜, 5R의 절구를 사용 타정기로 약 700㎏의 압력으로 가압성형하여 상기 조성의 정제를 제조하였다.
실시예 3
주약 22.0 ㎎
락토오스 56.0 ㎎
옥수수전분 24.0 ㎎
결정셀룰로오스 13.2 ㎎
부분 알파화 전분 8.0 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.4 ㎎
스테아르산칼슘 1.2 ㎎
(합계) 126.8 ㎎
상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2수화물(주약) 2.2g에 락토오스 5.6g, 옥수수전분 2.4g, 결정셀룰로오스 1.32g 및 부분 알파화 전분(상품명: PCS (등록상표), 아사히 가세이 고교 가부시키가이샤 제) 0.8g를 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로오스의 6중량%의 수용액 4g (히드록시프로필셀룰로오스로서 0.24g)를 첨가하여, 유발을 사용하여 교반조립을 행하여, 선반건조기로 건조후, 30메시(500㎛) 이하로 되도록 정립하여 조립물을 얻었다. 이 조립물에 스테아르산칼슘이 0.95%의 배합량이 되도록 혼합하여 이것을 직경 7㎜, 9.5R의 절구를 사용 500㎏의 압력으로 가압성형하여 상기 조성의 정제를 제조하였다.
실시예 4
주약 22.0 ㎎
락토오스 60.7 ㎎
옥수수전분 26.0 ㎎
결정셀룰로오스 13.2 ㎎
경질무수규산 1.3 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.4 ㎎
스테아르산칼슘 1.2 ㎎
(합계) 126.8 ㎎
상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2수화물(주약) 2.2g에 락토오 스 6.07g, 옥수수전분 2.6g, 결정셀룰로오스 1.32g 및 경질무수규산(상품명: 아도소리다(등록상표) 101, 프로인토산교 가부시키가이샤 제) 0.13g를 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로오스의 6중량%의 수용액 4g (히드록시프로필셀룰로오스로서 0.24g)을 첨가하여 유발을 사용하여 교반조립을 행하여, 선반건조기로 건조후 30메시(500㎛) 이하로 되도록 정립하여 조립물을 얻었다. 이 조립물에 스테아르산칼슘이 0.95%의 배합량이 되도록 혼합하여 이것을 직경 7㎜, 9.5R의 절구를 사용하여 500㎏의 압력으로 가압성형하여 상기 조성의 정제를 제조하였다.
실시예 5
주약 22.0 ㎎
락토오스 54.7 ㎎
옥수수전분 24.0 ㎎
결정셀룰로오스 13.2 ㎎
부분 알파화 전분 8.0 ㎎
경질무수규산 1.3 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.4 ㎎
스테아르산칼슘 1.2 ㎎
(합계) 126.8 ㎎
상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2수화물(주약) 2.2g에 락토오스 5.47g, 옥수수전분 2.4g, 결정셀룰로오스 1.32g, 부분 알파화 전분(상품명: PCS (등록상표), 아사히 가세이 고교 가부시키가이샤 제) 0.8g 및 경질무수규산(상품 명: 아도소리다(등록상표) 101, 푸로인토산교 가부시키가이샤 제) 0.13g를 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로오스의 6중량%의 수용액 4g (히드록시프로필셀룰로오스로서 0.24g)를 첨가하여 유발을 사용하여 교반조립을 행하여, 선반건조기로 건조후, 30메시(500㎛) 이하로 되도록 정립하여 조립물을 얻었다. 이 조립물에 스테아르산칼슘이 0.95%의 배합량이 되도록 혼합하여 이것을 직경 7㎜, 9.5R의 절구를 사용 500㎏의 압력으로 가압성형하여 상기 조성의 정제를 제조하였다.
실시예 6
주약 22.0 ㎎
락토오스 56.9 ㎎
옥수수전분 24.4 ㎎
결정셀룰로오스 14.0 ㎎
부분 알파화 전분 9.0 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.5 ㎎
스테아르산칼슘 1.2 ㎎
(합계) 130.0 ㎎
상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2수화물(주약) 220g에 락토오스 569g, 옥수수전분 244g, 결정셀룰로오스 140g 및 부분 알파화 전분(상품명: PCS (등록상표), 아사히 가세이 고교 가부시키가이샤 제) 90g를 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로오스의 6중량%의 수용액 416.7g (히드록시프로필셀룰로오스로서 25g)를 첨가하여 고속혼합교반 조립기로 교반조립을 행하여, 유동층 건조기로 건조후, 30 메시(500㎛) 이하로 되도록 정립하여 조립물을 얻었다. 이 조립물에 스테아르산칼슘이 0.92%의 배합량이 되도록 혼합하여, 이것을 직경 7㎜, 9.5R의 절구를 사용하여 타정기로 500㎏의 압력으로 타정하여 상기 조성의 정제를 제조하였다.
시험예 1
용출시험 (1)
실시예 1 또는 2 및 참고예 1기재의 정제에 대하여, 제 13 개정 일본 약국방, 용출시험법 제 2법 파돌법에 따라서, 시험액에 일국 제 1액 900ml를 사용하여 50rpm으로 용출시험(정량법: HPLC, 검출파장: 220nm)을 실시하였다. 그 용출시험의 결과는 도 1과 같으며, 실시예 1∼2의 정제는 참고예 1의 정제에 비하여 현저하게 우수한 용출성을 나타내었다.
시험예 2
용출시험 (2)
실시예 3 내지 6 및 참고예 2 내지 9 기재의 정제에 대하여, 제 13개정 일본 약국방, 용출시험법 제 2법 파돌법에 따라서, 시험액에 일국 제 1액 900ml를 사용하여 50rpm으로 용출시험(정량법: UV흡광도 측정, 검출파장: 205nm)를 실시하였다. 그의 용출시험의 결과는 도 2와 같으며, 실시예 3 내지 6 및 참고예 2의 정제는 참고예 3 내지 9의 정제에 비하여 현저하게 우수한 용출성을 나타내었다.
시험예 3
배합 변화 시험
상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2수화물 1g과 하기의 각종 첨 가제 1g를 각각 혼합하여, 그 혼합물을 60℃, 상대습도 80% 조건하에 2주간 방치한 후, 외관을 관찰하였다.
첨가제
부분 알파화 전분(상품명: PCS (등록상표), 아사히 가세이 고교 가부시키가이샤 제), 카르멜로오스(상품명: NS-300 (등록상표), 고도쿠 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 제), 카르멜로오스칼슘(상품명: ECG-505 (등록상표), 고도쿠 야꾸힌 고교 가부시키가이샤 제), 크로스카르멜로오스나트륨(상품명: Ac-Di-Sol, 아사히 가세이 고교 가부시키가이샤 제), 경질무수규산 (상품명: 아도소리다(등록상표) 101, 푸로인토산교 가부시키가이샤 제).
그 결과는 하기 표 1과 같으며, 상기 화학식 I의 벤질숙신산유도체의 칼슘염의 2수화물은 부분 알파화 전분 또는 경질무수규산과 배합한 경우는 안정하였으나, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘 혹은 크로스카르멜로오스나트륨과는 배합변화를 야기하였다.
첨가물 외관
부분 알파화 전분 변화없음
카르멜로오스 담황색으로 착색
카르멜로오스칼슘 미황색으로 착색
크로스카르멜로오스나트륨 미황색으로 착색
경질무수규산 변화없음
시험예 4
안정성시험
실시예 3 또는 4 및 참고예 2 기재의 정제를 60℃, 상대습도 80% 조건하에 1 주간방치 후, 정제의 외관, 분해물의 양 및 일국 제 1액에 있어서 용출시간의 변화를 조사하였다. 그 결과, 카르멜로오스를 함유하는 참고예 2기재의 정제는 외관이 미황색으로 변화하여, 분해물의 증가를 인정하였으나, 부분 알파화 전분을 사용한 실시예 3 기재의 정제, 경질무수규산을 사용한 실시예 4 기재의 정제에 대하여는 하등의 변화는 인정되지 않았으며, 용출시간에도 변화가 없으며 극히 안정하였다.

Claims (3)

  1. 화학식 I
    Figure 112006006954329-pct00003
    으로 표시되는 벤질숙신산유도체의 칼슘염 또는 그 수화물을 유효성분으로서 함유하고, 더욱이 적어도 이산화규소 및 부분 알파화 전분 중 어느 하나를 함유하는 속방성 경구 의약품 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 적어도, 2산화규소를 함유하는 것을 특징으로 하는 화학식 I
    Figure 112004020742429-pct00004
    으로 표시되는 벤질숙신산유도체의 칼슘염 또는 그 수화물을 유효성분으로서 함유하는 속방성 경구 의약품 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 적어도, 부분 알파화 전분을 함유하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I
    Figure 112004020742429-pct00005
    으로 표시되는 벤질숙신산유도체의 칼슘염 또는 그 수화물을 유효성분으로서 함유하는 속방성 경구 의약품 조성물.
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