DE69930621T2 - Medizinische zusammensetzungen zur unmittelbaren freisetzung bei oraler anwendung - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine oral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung mit unmittelbarer Wirkstofffreisetzung als Mittel zur Behandlung von Diabetes.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das Calciumsalz eines Benzylbernsteinsäurederivats (chemische Bezeichnung: (2S)-2-Benzyl-3-(cis-hexahydro-2-iso-indolinylcarbonyl)propionsäure) der Formel:
    Figure 00010001
    oder sein Hydrat, das den Wirkstoff in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung darstellt, hat eine bemerkenswerte blutzuckersenkende Wirkung und ist bekannt als für die Behandlung von Diabetes geeignete Verbindung (Japanische Offenlegungsschrift Nr. 356 459/1992).
  • Sulfonylharnstoffmittel (SU-Mittel) wie Glibenclamid, Gliclazid und andere, die häufig zur Behandlung von Diabetes verwendet werden, brauchen lange, um ihre Wirkung auszuüben und wirken dann mehrere Stunden lang, so dass umgekehrt das Risiko hypoglykämischer Symptone zunimmt. Wird z.B. ein SU-Mittel in einer Dosis eingenommen, welche Hyperglykämie nach Mahlzeiten weitgehend unterdrückt, kann das Problem der Hypoglykämie zwischen Mahlzeiten nicht unterbunden werden. Da jedoch die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung nur vorübergehend anhalten, kommt es als therapeutisches Mittel für Hyperglykämie in Frage, welche lediglich hyperglykämische Zustände nach Mahlzeiten korrigieren, ohne einen hypoglykämischen Zustand zwischen den Mahlzeiten zu verursachen.
  • Für die Korrektur eines hyperglykämischen Zustandes lediglich nach den Mahlzeiten, ohne dass zwischen diesen ein hypoglykämischer Zustand eintritt, erfordert eine rasche Resorption nach Einnahme eines Arzneimittels zusätzlich zu einer raschen Ausscheidung einer Wirkstoffkomponente aus dem Blut. Für die Behandlung von Hyperglykämie nach Mahlzeiten ist daher die Entwickung von Präparaten mit unmittelbarer Wirkstofffreisetzung erforderlich, wobei ein rascher Zerfall der pharmazeutischen Zusammensetzung und eine ausgezeichnete Lösung des Wirkstoffs gefragt sind. Im allgemeinen ist es für Präparate mit rascher Wirkstofffreisetzung erforderlich, dass sie gewöhnlich ca. 75% oder mehr an Wirkstoff freisetzen (Auflösung des Wirkstoffs), und zwar innerhalb von 20 Minuten nach Einnahme des Arzneimittels (Iyakuhin no Kaihatsu [Development of Medicines] Bd. 11, SS. 65-77, veröffentlicht durch Hirokawa Shoten). Ein Problem bezüglich der Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung besteht darin, dass sie nur schwach wasserlöslich ist. Um dieses Problem zu lösen war schon früh die Entwicklung von Präparaten mit ausgezeichneter unmittelbarer Wirkstofffreisetzung wünschenswert.
  • Die US-PS Nr. 4 916 163 (Mi) offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Diabetes, die unter anderem Siliciumdioxid enthält und verbesserte biologische Verträglichkeit aufweist.
  • Wesen der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine oral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung, die 75% oder mehr eines Wirkstoffs innerhalb von 20 Minuten nach Einnahme der oral zu verabreichenden Zusammensetzung freisetzt und als Wirkstoff das Calciumsalz eines Benzylbernsteinsäurederivats mit der folgenden Formel:
    Figure 00030001
    oder sein Hydrat enthält, dadurch gekennzeichnet, dass sie (a) mikrokristalline Cellulose, (b) Lactose, (c) Maisstärke und (d) wenigstens eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Siliciumdioxid und teilweise vorgelatinierter Stärke, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung des Calciumsalzes eines Benzylbernsteinsäurederivats der obigen Formel I oder seines Hydrats in Kombination mit (a) mikrokristalliner Cellulose, (b) Lactose, (c) Maisstärke und (d) wenigstens einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Siliciumdioxid und teilweise vorgelatinierter Stärke, zur Herstellung einer oral zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung mit unmittelbarer Wirkstofffreisetzung zur Behandlung von Diabetes.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt in einem Diagramm die Auflösung mehrerer Tabletten, wie sie in Beispiel 1 und 2 sowie im Vergleichsbeispiel 1 beschrieben werden, bei dem das Dihydrat des Calciumsalzes des Benzylbernsteinsäurederivats der obigen Formel I der Wirkstoff ist. Die senkrechte Achse bezeichnet den Prozentanteil der Auflösung (%) des Wirkstoffs und die horizontale Achse die Zeitdauer (Minuten), die nach Beginn der Tests vergeht.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die Erfinder haben in der vorliegenden Anmeldung intensive Untersuchungen darüber angestellt, um oral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzungen mit unmittelbarer Wirkstofffreisetzung zu finden, die als Wirkstoff das Calciumsalz des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I oder seines Hydrats enthalten, ausgezeichneten Zerfall sowie ausgezeichnetes Auflösungsvermögen zeigen und daher als Mittel zur Behandlung von Diabetes in Frage kommen. Es wurde nun gefunden, dass pharmazeutische Zusammensetzungen vorteilhafterweise hergestellt werden können, indem man wenigstens Siliciumdioxid oder teilweise vorgelatinierte Stärke zusetzt, um auf diese Weise den Zerfall zu begünstigen und die Auflösung erheblich zu verbessern, was durch die vorliegende Erfindung gewährleistet wird.
  • Werden oral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzungen mit unmittelbarer Wirkstofffreisetzung, die als Wirkstoff das Calciumsalz des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I oder sein Hydrat enthalten, verwendet, erzielt man, selbst wenn Tabletten nach einem Trockenverfahren (durch unmittelbare Verpressung) hergestellt werden, wobei im Allgemeinen ein rascher Zerfall erzielt wird und als Abbaumittel gewöhnlich z.B. Natriumcarboxymethylstärke und niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose verwendet werden, keine Präparate von gutem Auflösungsvermögen. Derartige Präparate zeichen verzögerte Auflösung und abnorm niedrige Prozentwerte bezüglich der Auflösung. Werden die Tabletten jedoch unter Zugabe von Siliciumdioxid hergestellt, was gewöhnlich als Gleitmittel verwendet wird, wurde überraschenderweise ausgezeichnete Auflösung beobachtet. So zeigte sich z.B. rasche Auflösung unmittelbar nach Beginn des Auflösungstests unter Verwendung der Standardlösung ("erstes Fluid") der Japanischen Pharmacopoë, und die maximale Auflösungsgeschwindigkeit erwies sich ebenfalls als sehr hoch.
  • Selbst wenn die Tabletten nach dem Nassverfahren (Verpressen von nassem Granulat) hergestellt werden, was im Allgemeinen mit einem schlechteren Zerfall verbunden ist, zeigten die Präparate mit eingearbeitetem Siliciumdioxid eine überraschend höhere Auflösungseffizienz verglichen mit den Präparaten, denen Carboxymethylstärke oder niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose zugesetzt wurden, die gewöhnlich als Zerfallmittel verwendet werden. So zeigte sich z.B. rasche Auflösung unmittelbar nach Beginn des Auflösungstests unter Verwendung des "ersten Fluids" der Japanischen Pharmacopoë, und die maximale Auflösungsgeschwindigkeit erwies sich ebenfalls als sehr hoch. Außerdem waren gemäß dem Nassverfahren hergestellte Tabletten, denen Carboxymethylstärke oder niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose zugesetzt wurden, die gewöhnlich als Abbaumittel verwendet werden, auch deshalb nicht zufriedenstellend, weil die Auflösungsgeschwindigkeiten selbst noch nach einer beträchtlichen Zeitspanne niedrig waren und sich bezüglich der Auflösung besondere Unterschiede ergaben. Andererseits war bei nach dem Nassverfahren hergestellten Tabletten unter Verwendung von teilweise vorgelatinierter Stärke als Abbaumittel das Auflösungsvermögen im Fall der Einarbeitung von Siliciumdioxid zufriedenstellend. Ein Präparat, dem Carmellose als Zerfallmittel zugesetzt wurde, zeigte ebenso hohe Auflösungseffizienz wie die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung; allerdings verfärbte es sich gelblich, und zwar aufgrund der unverträglichen Kombination mit dem Calciumsalz des Benzylbernsteinsäurederivats der obigen Formel I als Wirkstoff. Außerdem erwies es sich als nicht geeignet, da seine Beständigkeit gegenüber der Zersetzung des Wirkstoffs nicht ausreichend war.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine oral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung mit rascher Wirkstofffreisetzung, wobei als Wirkstoff das Calciumsalz des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I oder sein Hydrat enthalten ist, dadurch gekennzeichnet, dass sie (a) mikrokristalline Cellulose, (b) Lactose, (c) Maisstärke und (d) wenigstens eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Siliciumdioxid und teilweise vorgelatinierter Stärke, wobei diese Zusammensetzung einen starken Zerfall und eine hohe Auflösung des Wirkstoffs ohne eine unverträgliche Kombination mit dem Calciumsalz des Benzylbernsteinsäurederivats der obigen Formel I als Wirkstoff zeigt und von ausgezeichneter Lanzeitlagerfähigkeit ist.
  • Das Calciumsalz des Benzylbernsteinsäurederivats der obigen Formel I oder sein Hydrat, das im erfindungsgemäßen Präparat als Wirkstoff enthalten ist, kann nach den in der Literatur beschriebenen Methoden oder ähnlichen Methoden (s. z.B. die Japanische Offenlegungsschrift Nr. 356 459/1992) erhalten werden.
  • Beispiele für das erfindungsgemäß verwendete Siliciumdioxid sind leichte wasserfreie Kieselsäure, hydratisiertes Siliciumdioxid usw. Die zuzusetzende Menge an Siliciumdioxid beträgt vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtpräparat.
  • Als erfindungsgemäß verwendete, teilweise vorgelatinierte Stärke können unterschiedliche Sorten derartiger Stärke verwendet werden. Teilweise vorgelatinierte Stärken sind z.B. handelsübliche teilweise vorgelatinierte Stärke (PCS®). Die Menge an zuzusetzender teilweise gelatinierter Stärke beträgt vorzugsweise 5 bis 20%, bezogen auf das Gewicht des Gesamtpräparats.
  • Die erfindungsgemäßen oral zu verabreichende Zusammensetzungen können in verschiedenen Formulierungen verwendet werden. Typische Formulierungen sind z.B. Granulat, Feingranulat, Pulver, Tabletten und Kapseln.
  • Granulate, Feingranulate und Pulver können z.B. nach üblichen Methoden hergestellt werden. Tablettem können aus Granulaten oder Feingranulaten nach üblichen Methoden oder durch direkte Granulierung nach einem Trockenverfahren (direktes Verpressverfahren) nach üblichen Methoden hergestellt werden. Kapseln können durch direkte Befüllung mit Granulaten, Feingranulaten oder Mischpulvern nach üblichen Methoden hergestellt werden.
  • Ferner können in die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bei der Herstellung je nach Bedarf geeignete Zusätze wie Streckmittel, Bindemittel, Tenside, Gleitmittel, Mittel zur Verbesserung der Fließeigenschaften der Granulierung ("glidants"), Gleitmittel, Beschichtungsstoffe, Weichmacher, Färbemittel, Geschmacksverbesserer und dergleichen eingearbeitet werden. Die Zusätze sind dabei solche, wie sie gewöhnlich für pharmazeutische Zwecke verwendet werden. Es kommt dabei jeder dieser Zusätze in Frage, solange er nicht die Auflösung und die Kombination mit dem Calciumsalz des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I oder seines Hydrats negativ beeinflusst.
  • Streckmittel sind z.B. Cellulose oder Cellulosederivate wie mikrokristalline Cellulose usw., Stärke oder Stärkederivate wie Maisstärke, Weizenstärke, Cyclodextrin usw., Zucker oder Zuckeralkohol wie Lactose, D-Mannit usw. und anorganische Streckmittel wie getrocknetes Aluminiumhydroxidgel, ausgefälltes Calciumcarbonat, Magnesiumaluminiummetasilicat, zweibasiges Calciumphosphat usw.
  • Bindemittel sind z.B. Hydroxypropyl-, Methyl- und Hydroxypropylmethylcellulose, Povidon, Dextrin, Pullulan, Hydroxypropylstärke, Polyvinylalkohol, Akaziengummi, Agar, Gelatine, Traganth, Makrogol usw.
  • Tenside sind z.B. Saccharoseester von Fettsäuren, Polyoxystearat, hydriertes Polyoxyethylen, Rhizinusöl, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Glycol, Sorbitansesquioleat, Sorbitantrioleat, Sorbitanmonostearat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanmololaureat, Polysorbat, Glycerylmonostearat, Na-Laurylsulfat, Lauromacrogol usw.
  • "Gleitmittel" sind z.B. Stearinsäure, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Talk usw.
  • Glidants sind z.B. getrocknetes Aluminiumhydroxidgel, Magnesiumsilicat usw.
  • Beschichtungsstoffe sind z.B. Hydroxypropylmethylcellulose 2910, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer E, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Macrogol 6000, Titanoxid usw.
  • Weichmacher sind z.B. Triethylcitrat, Triacetin, Macrogol 6000 usw.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind äußerst beständig, da selbst nach Stehenlassen während einer Woche bei hoher Temperatur und hoher Feuchtigkeit keine Veränderung im Aussehen und in der Auflösungsgeschwindigkeit und auch keine Zersetzung ihres Wirkstoffs festzustellen sind.
  • Die Merkmale der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend anhand von Vergleichs-, Ausführungs- und Testbeispielen näher beschrieben. Vergleichsbeispiel 1
    Wirkstoffkomponente 5,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 27,5 mg
    Lactose 28,7 mg
    Maisstärke 10,0 mg
    Gering substituierte Hydroxypropylcellulose 3,0 mg
    Calciumstearat 0,8 mg
    Gesamt 75,0 mg
  • Nach Mischen von 412 g mikrokristalliner Cellulose, 430,5 g Lactose, 150,0 g Maisstärke, 45,0 g gering substituierter Hydroxypropylcellulose (Handelsbezeichnung: L-HPC/LH-11, hergestellt von der Firma Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) und 12,0 g Calciumstearat mit 75,0 g des Dihydrats des Calciumsalzes des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I (Wirkstoffkomponente) wurde das erhaltene Gemisch unter einem Druck von 700 kg unter Verwendung eines (5R)-Stempels mit abgerundeter Oberfläche und einem Durchmesser von 6 mm zur Herstellung von Tabletten der obigen Zusammensetzung verpresst. Vergleichsbeispiel 2
    Wirkst offkomponente 22,0 mg
    Lactose 56,0 mg
    Maisstärke 24,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 13,2 mg
    Carmellose 8,0 mg
    Hydroxypropylcellulose 2,4 mg
    Calciumstearat 1,2 mg
    Gesamt 126,8 mg
  • Nach Mischen von 5,6 g Lactose, 2,4 g Maisstärke, 1,32 g mikrokristalliner Cellulose und 0,8 g Carmellose (Warenzeichen: NS-300, hergestellt von der Firma Gotoku Yakuhin Co, Ltd.) mit 2,2 g des Dihydrats des Calciumsalzes des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I (Wirkstoffkomponente) wurden 4 g einer wässrigen Lösung von 6 Gew.-%-iger Hydroxypropylcellulose (0,24 g als Hydroxapropylcellulose) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann in einem Mörser granuliert, wonach das erhaltene Granulat nach Trocknen in einem Schalentrockner unter Erzielung eines Granulats mit einem Durchmesser von 30 mesh (500 μm) oder darunter durch ein Sieb getrieben wurde. Danach wurde es bei einem Gehalt von 0,95 mit Calciumstearat vermischt, wonach das Gemisch unter einem Druck von 500 kg unter Verwendung eines (9,5R)-Stempels mit abgerundeter Oberfläche und einem Durchmesser von 7 mm verpresst wurde, um Tabletten der obigen Zusammensetzung zu er halten. Vergleichsbeispiel 3
    Wirkstoffkomponente 22,0 mg
    Lactose 56,0 mg
    Maisstärke 24,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 13,2 mg
    Na-Carboxymethylstärke 8,0 mg
    Hydroxypropylcellulose 2,4 mg
    Calciumstearat 1,2 mg
    Gesamt 126,8 mg
  • Nach Mischen von 5,6 g Lactose, 2,4 g Maisstärke, 1,32 g mikrokristalliner Cellulose und 0,8 g Na-Carboxymethylstärke (Warenzeichen: Primogel, hergestellt von der Firma Matsutani Chemical Co., Ltd.) mit 2,2 g des Dihydrats des Calciumsalzes des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I (Wirkstoffkomponente) wurden 4 g einer wässrigen Lösung von 6 Gew.-% Hydroxypropylcellulose (0,24 g als Hydroxypropylcellulose) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann in einem Mörser granuliert, wonach das erhaltene Granulat nach Trocknen in einem Schalentrockner unter Erzielung eines Granulats mit einem Durchmesser von 30 mesh (500 μm) oder darunter durch ein Sieb getrieben wurde. Danach wurde es bei einem Gehalt von 0,95% mit Calciumstearat vermischt, wonach das Gemisch unter einem Druck von 500 kg unter Verwendung eines (9,5R)-Stempels mit abgerundeter Oberfläche und einem Durchmesser von 7 mm verpresst wurde, um Tabletten der obigen Zusammensetzung zu erhalten. Vergleichsbeispiel 4
    Wirkstoffkomponente 22,0 mg
    Lactose 56,0 mg
    Maisstärke 24,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 13,2 mg
    Gering substituierte Hydroxypropylcellulose 8,0 mg
    Hydroxypropylcellulose 2,4 mg
    Calciumstearat 1,2 mg
    Gesamt 126,8 mg
  • Nach Mischen von 5,6 g Lactose, 2,4 g Maisstärke, 1,32 g mikrokristalliner Cellulose und 0,8 g gering substituierter Hydroxypropylcellulose (Warenzeichen: L-HPC/LH-11, hergestellt von der Firma Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) mit 2,2 g des Dihydrats des Calciumsalzes des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I (Wirkstoffkomponente) wurden 4 g einer wässrigen Lösung von 6 Gew.-%-iger Hydroxypropylcellulose (0,24 g als Hydroxypropylcellulose) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann in einem Mörser granuliert, wonach das erhaltene Granulat nach Trocknen in einem Schalentrockner unter Erzielung eines Granulats mit einem Durchmesser von 30 mesh (500 μm) oder darunter durch ein Sieb getrieben wurde. Danach wurde es bei einem Gehalt von 0,95% mit Calciumstearat vermischt, wonach das Gemisch unter einem Druck von 500 kg unter Verwendung eines (9,5R)-Stempels mit abgerundeter Oberfläche und einem Durchmesser von 7 mm verpresst wurde, um Tabletten der obigen Zusammensetzung zu erhalten. Vergleichsbeispiel 5
    Wirkstoffkomponente 22,0 mg
    Lactose 56,0 mg
    Maisstärke 24,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 13,2 mg
    Gering substituierte Hydroxypropylcellulose 8,0 mg
    Hydroxypropylcellulose 2,4 mg
    Calciumstearat 1,2 mg
    Gesamt 126,8 mg
  • Nach Mischen von 5,6 g Lactose, 2,4 g Maisstärke, 1,32 g mikrokristalliner Cellulose und 0,8 g gering substituierter Hydroxypropylcellulose (Warenzeichen: L-HPC/LH-22, hergestellt von der Firma Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) mit 2,2 g des Dihydrats des Calciumsalzes des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I (Wirkstoffkomponente) wurden 4 g einer wässrigen Lösung von 6 Gew.-%-iger Hydroxypropylcellulose (0,24 g als Hydroxypropylcellulose) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann in einem Mörser granuliert, wonach das erhaltene Granulat nach Trocknen in einem Schalentrockner unter Erzielung eines Granulats mit einem Durchmesser von 30 mesh (500 μm) oder darunter durch ein Sieb getrieben wurde. Danach wurde es bei einem Gehalt von 0,95% mit Calciumstearat vermischt, wonach das Gemisch unter einem Druck von 500 kg unter Verwendung eines (9,5R)-Stempels mit abgerundeter Oberfläche und einem Durchmesser von 7 mm verpresst wurde, um Tabletten der obigen Zusammensetzung zu erhalten. Vergleichsbeispiel 6
    Wirkstoffkomponente 22,0 mg
    Lactose 56,0 mg
    Maisstärke 24,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 13,2 mg
    Teilweise vorgelatinierte Stärke 8,0 mg
    Hydroxypropylcellulose 2,4 mg
    Calciumstearat 1,2 mg
    Gesamt 126,8 mg
  • Nach Mischen von 5,6 g Lactose, 2,4 g Maisstärke, 1,32 g mikrokristalliner Cellulose und 0,8 g teilweise vorgelatinierter Stärke (Warenzeichen: PCS, hergestellt von der Firma Asahi Kasei Co., Ltd.), 0,24 g Hydroxypropylcellulose und 0,12 g Calciumstearat mit 2,2 g des Dihydrats des Calciumsalzes des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I (Wirkstoffkomponente) wurde das Gemisch unter einem Druck von 500 kg unter Verwendung eines (9,5R)-Stempels mit abgerundeter Oberfläche und einem Durchmesser von 7 mm verpresst, um Tabletten der obigen Zusammensetzung zu erhalten. Vergleichsbeispiel 7
    Wirkstoffkomponente 22,0 mg
    Lactose 56,0 mg
    Maisstärke 24,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 13,2 mg
    Na-Carboxymethylstärke 8,0 mg
    Hydroxypropylcellulose 2,4 mg
    Calciumstearat 1,2 mg
    Gesamt 126,8 mg
  • Nach Mischen von 5,6 g Lactose, 2,4 g Maisstärke, 1,32 g mikrokristalliner Cellulose und 0,8 g Na-Carboxymethylstärke (Warenzeichen: Primogel (Handelsmarke), hergestellt von der Firma Matsutani Chemical Co., Ltd.), 0,24 g Hydroxypropylcellulose und 1,2 g Claciumstearat mit 2,2 des Dihydrats des Calciumsalzes des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I (Wirkstoffkomponente) wurde das Gemisch unter einem Druck von 500 kg unter Verwendung eines (9,5R)-Stempels mit abgerundeter Oberfläche und einem Durchmesser von 7 mm verpresst, um Tabletten der obigen Zusammensetzung zu erhalten. Vergleichsbeispiel 8
    Wirkstoffkomponente 22,0 mg
    Lactose 56,0 mg
    Maisstärke 24,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 13,2 mg
    Gering substituierte Hydroxypropylcellulose 8,0 mg
    Hydroxypropylcellulose 2,4 mg
    Calciumstearat 1,2 mg
    Gesamt 126,8 mg
  • Nach Mischen von 5,6 g Lactose, 2,4 g Maisstärke, 1,32 g mikrokristalliner Cellulose und 0,8 g gering substituierter Hydroxypropylcellulose (Warenzeichen: L-HPC/LH-11, hergestellt von der Firma Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 0,24 g Hydroxypropylcellulose und 0,12 g Calciumstearat mit 2.2 g des Dihydrats des Calciumsalzes des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I (Wirkstoffkomponente) wurde das Gemisch unter einem Druck von 500 kg unter Verwendung eines (9,5R)-Stempels mit abgerundeter Oberfläche und einem Durchmesser von 7 mm verpresst, um Tabletten der obigen Zusammensetzung zu erhalten. Vergleichsbeispiel 9
    Wirkstoffkomponente 22,0 mg
    Lactose 56,0 mg
    Maisstärke 24,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 13,2 mg
    Gering substituierte Hydroxypropylcellulose 8,0 mg
    Hydroxypropylcellulose 2,4 mg
    Calciumstearat 1,2 mg
    Gesamt 126,8 mg
  • Nach Mischen von 5,6 g Lactose, 2,4 g Maisstärke, 1,32 g mikrokristalliner Cellulose und 0,8 g gering substituierter Hydroxypropylcellulose (Warenzeichen: L-HPC/LH-22, hergestellt von der Firma Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 0,24 g Hydroxypropylcellulose und 12 g Calciumsteareat mit 2,2 g des Dihydrats des Calciumsalzes des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I (Wirkstoffkomponente) wurde das Gemisch unter einem Druck von 500 kg unter Verwendung eines (9,5R)-Stempels mit abgerundeter Oberfläche und einem Durchmesser von 7 mm verpresst, um Tabletten der obigen Zusammensetzung zu erhalten. Ausführungsbeispiel 1
    Wirkstoffkomponente 5,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 27,5 mg
    Lactose 27,9 mg
    Maisstärke 10,0 mg
    Gering substituierte Hydroxypropylcellulose 3,0 mg
    Calciumstearat 0,8 mg
    Leichte wasserfreie Kieselsäure 0,8 mg
    Gesamt 75,0 mg
  • Nach Mischen von 275,0 g mikrokristalliner Cellulose, 279,0 g Lactose, 100 g Maisstärke, 30,0 g gering substituierter Hydroxypropylcellulose (Warenzeichen: L-HPC/LH-11, hergestellt von der Firma Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 8,0 g Calciumsteareat und 8,0 g leichter wasserfreier Kieselsäure, (Warenzeichen: Adsolider 101, hergestellt von der Firma Freund Industrial Co., Ltd.) mit 50,0 g des Dihydrats des Calciumsalzes des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I (Wirkstoffkomponente) wurde das erhaltene Gemisch unter einem Druck von ca. 700 kg unter Verwendung einer Tablettiermaschine mit einem (5R)-Stempel mit abgerundeter Oberfläche und einem Durchmesser von 6 mm verpresst, um Tabletten der obigen Zusammensetzung zu erhalten. Ausführungsbeispiel 2
    Wirkstoffkomponente 5,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 27,5 mg
    Lactose 27,3 mg
    Maisstärke 10,0 mg
    Gering substituierte Hydroxypropylcellulose 3,0 mg
    Calciumstearat 0,8 mg
    Leichte wasserfreie Kieselsäure 1,4 mg
    Gesamt 75,0 mg
  • Nach Mischen von 275,0 g mikrokristalliner Cellulose, 273,0 g Lactose, 100,0 g Maisstärke, 30,0 g gering substituierter Hydroxypropylcellulose (Warenzeichen: L-HPC/LH-11, hergestellt von der Firma Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 8,0 g Calciumstearat, 14,0 g leichte wasserfreie Kieselsäure (Warenzeichen Adsolider (Warenzeichen) 101, hergestellt von der Firma Freund Industrial Co., Ltd.) mit 50,0 g des Dihydrats des Calciumsalzes des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I (Wirkstoffkomponente) wurde das erhaltene Gemisch unter einem Druck von ca. 700 kg unter Verwendung einer Tablettiermaschine mit einem (5R-)-Stempel mit abgerundeter Oberfläche und einem Durchmesser von 6 mm zur Herstellung von Tabletten der obigen Zusammensetzung verpresst. Ausführungsbeispiel 3
    Wirkstoffkomponente 22,0 mg
    Lactose 56,0 mg
    Maisstärke 24,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 13,2 mg
    Teilweise vorgelatinierte Stärke 8,0 mg
    Hydroxypropylcellulose 2,4 mg
    Calciumstearat 1,2 mg
    Gesamt 126,8 mg
  • Nach Mischen von 5,6 g Lactose, 2,4 g Maisstärke, 1,32 g mikrokristalliner Cellulose und 0,8 g teilweise vorgelatinierter Stärke (Warenzeichen: PCS, hergestellt von der Firma Asahi Kasei Co., Ltd.) mit 2,2 g des Dihydrats des Calciumsalzes des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I (Wirkstoffkomponente), wurden 4 g einer wässrigen Lösung von 6 Gew.-%iger Hydroxypropylcellulose (0,24 g als Hydroxypropylcellulose) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann in einem Mörser granuliert, wonach das erhaltene Granulat nach Trocknen in einem Schalentrockner unter Erzielung eines Granulats mit einem Durchmesser von 30 mesh (500 μm) oder darunter durch ein Sieb getrieben wurde. Danach wurde es bei einem Gehalt von 0,95% mit Calciumstearat vermischt, wonach das Gemisch unter einem Druck von 500 kg unter Verwendung eines (9,5R)-Stempels mit abgerundeter Oberfläche und einem Durchmesser von 7 mm verpresst wurde, um Tabletten der obigen Zusammensetzung zu erhalten. Ausführungsbeispiel 4
    Wirkstoffkomponente 22,0 mg
    Lactose 60,7 mg
    Maisstärke 26,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 13,2 mg
    Leichte wasserfreie Kieselsäure 1,3 mg
    Hydroxypropylcellulose 2,4 mg
    Calciumstearat 1,2 mg
    Gesamt 126,8 mg
  • Nach Mischen von 6,07 g Lactose, 2,6 g Maisstärke, 1,32 g mikrokristalliner Cellulose und 0,13 g leichter wasserfreier Kieselsäure (Warenzeichen: Adsolider 101, hergestellt von der Firma Freund Industrial Co., Ltd.) mit 2,2 g des Dihydrats des Calciumsalzes des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I (Wirkstoffkomponente) wurden 4 g einer wässrigen Lösung vom 6 Gew.-% Hydroxypropylcellulose (0,24 g als Hydroxypropylcellulose) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann in einem Mörser granuliert, wonach das erhaltene Granulat nach Trocknen in einem Schalentrockner unter Erzielung eines Granulats mit einem Durchmesser von 30 mesh (500 μm) oder darunter durch ein Sieb getrieben wurde. Danach wurde es bei einem Gehalt von 0,95% mit Calciumstearat vermischt, wonach das Gemisch unter einem Druck von 500 kg unter Verwendung eines (9,5R)-Stempels mit abgerundeter Oberfläche und einem Durchmesser von 7 mm verpresst wurde, um Tabletten der obigen Zusammensetzung zu erhalten. Ausführungsbeispiel 5
    Wirkstoffkomponente 22,0 mg
    Lactose 54,7 mg
    Maisstärke 24,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 13,2 mg
    Teilweise vorgelatinierte Stärke 8,0 mg
    Leichte wasserfreie Kieselsäure 1,3 mg
    Hydroxypropylcellulose 2,4 mg
    Calciumstearat 1,2 mg
    Gesamt 126,8 mg
  • Nach Mischen von 5,47 g Lactose 2,4 g Maisstärke, 1,32 g mikrokristalliner Cellulose, 0,8 g teilweise vorgelatinierter Stärke (Warenzeichen: PCS, hergestellt von der Firme Asahi Kasei Co., Ltd.) und 0,13 g leichter wasserfreier Kieselsäure (Warenzeichen: Adsolider 101, hergestellt von der Firma Freund Industrial Co., Ltd.) mit 2,2 g des Dihydrats des Calciumsalzes des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I (Wirkstoffkomponente), 4 g einer wässrigen Lösung von 6%iger Hydroxypropylcellulose (0,24 g als Hydroxypropylcellulose) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann in einem Mörser granuliert, wonach das erhaltene Granulat nach Trocknen in einem Schalentrockner unter Erzielung eines Granulats mit einem Durchmesser von 30 mesh (500 μm) oder darunter durch ein Sieb getrieben wurde. Danach wurde es bei einem Gehalt von 0,95% mit Calciumstearat vermischt, wonach das Gemisch unter einem Druck von 500 kg unter Verwendung eines (9,5R)-Stempels mit abgerundeter Oberfläche und einem Durchmesser von 7 mm verpresst wurde, um Tabletten der obigen Zusammensetzung zu erhalten. Ausführungsbeispiel 6
    Wirkstoffkomponente 22,0 mg
    Lactose 56,9 mg
    Maisstärke 24,4 mg
    Mikrokristalline Cellulose 14,0 mg
    Teilweise vorgelatinierte Stärke 9,0 mg
    Hydroxypropylcellulose 2,5 mg
    Calciumstearat 1,2 mg
    Gesamt 130,0 mg
  • Nach Mischen von 569 g Lactose, 244 g Maisstärke, 1,40 g mikrokristalliner Cellulose und 90 g teilweise vorgelatinierter Stärke (Warenzeichen: PCT, hergestellt von der Firma Asahi Kasai Co., Ltd.) mit 2,2 g des Dihydrats des Calciumsalzes des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel I (Wirkstoffkomponente) wurden 416,7 g einer wässrigen Lösung von 6 Gew.-% Hydroxypropylcellulose (25 g als Hydroxapropylcellulose) zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem Mixer bei hoher Schergeschwindigkeit granuliert. Das Granulat wurde dann in einem Fließbetttrockner getrocknet und durch ein Sieb getrieben, wodurch man ein Granulat mit einem Durchmesser von 30 mesh (50 μm) oder darunter erhielt. Mit dem Granulat wurden dann bei 0,92% Calciumstearat vermischt, wonach das erhaltene Gemisch mit Hilfe einer Tablettiermaschine unter Anwendung eines Drucks von 500 kg mit Hilfe eines (9,5R)-Stempels mit abgerundeter Oberfläche und einem Durchmesser von 7 mm tablettiert wurde, um Tabletten der obigen Zusammensetzung zu erhalten.
  • Prüfungsbeispiel 1
  • Lösungsprüfung (1)
  • Für die in den obigen Ausführungsbeispielen 1 und 2 sowie in Vergleichsbeispiel 1 beschriebenen Tabletten wurde die Lösungsprüfung (quantitative Methode: HPLC, Nachweiswellenlänge: 220 nm) unter Verwendung von 900 ml des "ersten Fluids" der Japanischen Pharmakopoë bei 50 U/min entsprechend der Paddelmethode und unter Einsatz der Apparatur 2 der Lösungsprüfungsmethoden der 13. überarbeiteten Japanischen Pharmakopöe durchgeführt. Die Ergebnisse der Lösungsprüfung sind in 1 dargestellt. Die Tabletten aus den Ausführungsbeispielen 1 und 2 zeigen eine bessere Lösung als die Tabletten aus dem Vergleichsbeispiel 1.
  • Prüfungsbeispiel 2
  • Lösungsprüfung (2)
  • Für die in den obigen Ausführungsbeispielen 3 bis 6 sowie in den Vergleichsbeispielen 2 bis 9 beschriebenen Tabletten wurde die Lösungsprüfung (quantitative Methode: Ermittlung der UV-Absorption, Nachweiswellenlänge: 205 nm) unter Verwendung von 900 ml des "ersten Fluids" der Japanischen Pharmacopoë bei 50 U/min entsprechend der Paddelmethode und unter Einsatz der Apparatur 2 der Lösungsprüfungsmethoden der 13. überarbeiteten Japanischen Pharmakopöe durchgeführt. Die Ergebnisse der Lösungsprüfung sind in 2 dargestellt. Die Tabletten aus den Ausführungsbeispielen 3 bis 6 zeigen eine bessere Lösung als die Tabletten aus den Vergleichsbeispielen 3 bis 9.
  • Prüfungsbeispiel 3
  • Verträglichkeitsprüfung
  • Ein Gramm der nachfolgend genannten Zusätze wurden mit 1 g des Dihydrats des Calciumsalzes des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel (I) gemischt, wonach das erhaltene Gemisch für zwei Wochen einer Temperatur von 60°C und einer relativen Feuchtigkeit von 80% ausgesetzt wurde. Danach wurde sein Aussehen geprüft.
  • Zusätze:
    • Teilweise vorgelatinierte Stärke (Handelsbezeichnung PCS (Warenzeichen), hergestellt von der Firma Asahi Kasei Co., Ltd.).
    • Carmellose (Handelsbezeichnung: NS-300 (Warenzeichen), hergestellt von der Firma Gotoku Yakuhin Co., Ltd.).
    • Carmellose-Ca (Handelsbezeichnung ECG-505 (Warenzeichen), hergestellt von der Firma Gotoku Yakuhin Co., Ltd.)
    • Croscarmellose-Na (Handelsbezeichnung: Ac-Di-Sol, hergestellt von der Firma Asahi Kasei Co., Ltd.) Leichte wasserfreie Kieselsäure (Handelsbezeichnung: Adsolider 101 (Warenzeichen), hergestellt von der Firma Freund Industrial Co., Ltd.).
  • Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefasst. Das Dihydrat des Calciumsalzes des Benzylbernsteinsäurederivats der Formel (I) erwies sich als beständig in Kombination mit teilweise vorgelatinierter Stärke oder leichter wasserfreier Kieselsäure, war jedoch unverträglich bei Kombination mit Carmellose, Carmellose-Ca oder Croscarmellose-Na.
  • Tabelle 1
    Figure 00210001
  • Prüfungsbeispiel 4
  • Beständigkeitstest
  • Die in den Ausführungsbeispielen 3 und 4 sowie im Vergleichsbeispiel 2 beschriebenen Tabletten wurden 1 Woche lang einer Temperatur bei 60°C und einer relativen Feuchtigkeit von 80% ausgesetzt, wonach unter Verwendung des "ersten Fluids" der Japanischen Pharmakopoë das Aussehen der Tabletten, der Grad der Zersetzung und die Auflösungsdauer geprüft wurden. Die in Vergleichsbeispiel 2 beschriebenen Tabletten, die Carmellose enthielten, hatten sich blaßgelb verfärbt, was auf eine Steigerung der Zersetzung hindeutete. Die in Beispiel 3 und 4 beschriebenen Tabletten, bei denen teilweise vorgelatinierte Stärke und leichte wasserfreie Kieselsäure verwendet wurden, zeigten demgegenüber keine Veränderung, auch hatte sich ihre Auflösungsdauer nicht verändert, weshalb diese Tabletten sich als äußerst beständig erwiesen.

Claims (6)

  1. Oral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung mit unmittelbarer Wirkstofffreisetzung, die 75% oder mehr des Wirkstoffs innerhalb von 20 Minuten ab Einnahme der oralen pharmazeutischen Zusammensetzung freisetzt, wobei als Wirkstoff das Calciumsalz eines Benzylbernsteinsäurederivats mit der folgenden Formel
    Figure 00230001
    oder sein Hydrat enthalten ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie (a) mikrokristalline Cellulose, (b) Lactose, (c) Maisstärke und (d) wenigstens eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Siliciumdioxid und teilweise vorgelatinierter Stärke, umfaßt.
  2. Oral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung mit unmittelbarer Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge des darin enthaltenen Siliciumdioxids 0,5 bis 5 Gew.-% beträgt.
  3. Oral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung mit unmittelbarer Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge der darin enthaltenen teilweise vorgelatinierten Stärke 5 bis 20 Gew.-% beträgt.
  4. Verwendung des durch die Formel in Anspruch 1 dargestellten Calciumsalzes eines Benzylbernsteinsäurederivats oder seines Hydrats in Kombination mit (a) mikrokristalliner Cellulose, (b) Lactose, (c) Maisstärke und (d) wenigstens einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Siliciumdioxid und teilweise vorgelatinierter Stärke, zur Herstellung einer oral zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung mit unmittelbarer Wirkstofffreisetzung, die 75% oder mehr des Wirkstoffs innerhalb von 20 Minuten ab Einnahme der oralen pharmazeutischen Zusammensetzung freisetzt, zur Behandlung von Diabetes.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Menge des vorhandenen Siliciumdioxids 0,5 bis 5 Gew.-% beträgt.
  6. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Menge der vorhandenen teilweise vorgelatinierten Stärke 5 bis 20 Gew.-% beträgt.
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