WO2000071117A1 - Compositions medicinales a liberation immediate pour administration orale - Google Patents

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starch
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Kiyohisa Ouchi
Kaoru Kaneko
Ken Kanada
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Definitions

  • the present invention relates to an immediate-release oral pharmaceutical composition useful as a therapeutic agent for diabetes. Background technology
  • Sulfonylurea drugs such as glibenclamide and daliclazide
  • glibenclamide and daliclazide which are currently widely used for the treatment of diabetes, take a long time to develop their efficacy and last several hours, causing hypoglycemia.
  • the high risk has been pointed out as a problem. For example, if a SU agent is taken in an amount sufficient to suppress postprandial hyperglycemia, the problem of causing hypoglycemia between meals is inevitable.
  • this compound since the effect of this compound is short-lasting, it is expected to be a drug for the treatment of hyperglycemia that corrects only postprandial hyperglycemia and does not cause hypoglycemia between meals. I have.
  • the invention relates to the formula
  • the present invention relates to a quick-release oral pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, a potassium salt of a benzylsuccinic acid derivative represented by the following formula or a hydrate thereof.
  • the present invention relates to a rapid release oral preparation containing at least a calcium salt of a benzylsuccinic acid derivative represented by the above formula (I) or a hydrate thereof as an active ingredient, which comprises at least silicon dioxide. It relates to a pharmaceutical composition.
  • the present invention is characterized by containing at least partially pregelatinized starch, and is characterized by containing a calcium salt of a benzylsuccinic acid derivative represented by the above formula (I) or a hydrate thereof as an active ingredient. It relates to a pharmaceutical composition.
  • a calcium salt of a benzylsuccinic acid derivative represented by the above formula (I) or a hydrate thereof as an active ingredient. It relates to a pharmaceutical composition.
  • FIG. 1 is a graph showing the dissolution properties of various tablets described in Examples 1, 2 and Reference Example 1 using a calcium salt dihydrate of a benzylsuccinic acid derivative of the formula (I) as an active ingredient.
  • the vertical axis shows the dissolution rate (%) of the active ingredient, and the horizontal axis shows the elapsed time (minutes) after the start of the test.
  • FIG. 2 shows the dissolution properties of the various tablets described in Examples 3 to 6 and Reference Examples 2 to 9 in which the benzyl succinic acid derivative of the formula (I) was used as the active ingredient.
  • the vertical axis represents the elution rate of the active ingredient (%)
  • the horizontal axis represents the elapsed time since the test started (minutes).
  • the present inventors have found that a calcium salt of a benzylsuccinic acid derivative represented by the above formula (I) or a hydrate thereof is used as an active ingredient, and which is useful as a therapeutic agent for diabetes and has excellent disintegration and dissolution properties.
  • a calcium salt of a benzylsuccinic acid derivative represented by the above formula (I) or a hydrate thereof is used as an active ingredient, and which is useful as a therapeutic agent for diabetes and has excellent disintegration and dissolution properties.
  • the addition of at least silicon dioxide or partially pregelatinized starch to the pharmaceutical composition makes the pharmaceutical composition degradable.
  • the present inventors have obtained a good finding that the dissolution property is improved and the dissolution property is drastically improved, and the present invention has been accomplished.
  • an oral pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, a calcium salt of a benzylsuccinic acid derivative represented by the above formula (I) or a hydrate thereof, sodium carboxymethyl starch, a commonly used disintegrant, Even if a tablet is manufactured by the dry method (direct powder compression method), which is generally considered to have good disintegration properties, such as the addition of droxypropylcellulose, no good dissolution formulation is obtained at all. In addition to the delay, only those with an abnormally low dissolution rate were obtained.
  • the pharmaceutical preparations containing glycerol show the same high dissolution efficiency as the pharmaceutical composition of the present invention, they cause the compounding change with the calcium salt of the benzyl succinic acid derivative represented by the formula U) as an active ingredient. As a result, the pharmaceutical composition turned pale yellow and the active ingredient was decomposed, resulting in poor stability and undesirable.
  • the present invention is characterized by containing at least silicon dioxide or partially pregelatinized starch, has excellent disintegration properties and dissolution of active ingredients, and has a benzyl group represented by the above formula (I).
  • the potassium salt of a benzylsuccinic acid derivative represented by the formula (I) and a hydrate thereof which are contained as an active ingredient in the present invention can be produced by a method described in the literature or a method similar thereto.
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei. Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei.
  • silicon dioxide used in the present invention, and examples thereof include light anhydrous anhydrous keic acid, and aqueous anhydrous silicon.
  • the blending amount of silicon dioxide is not particularly limited, but it is sufficient to blend about 0.5 to 5% by weight of the whole preparation.
  • partially pregelatinized starch used in the present invention starch having various degrees of pregelatinization can be used.
  • examples of such partially pregelatinized starch include commercially available partially pregelatinized starch [PCS (registered trademark) )].
  • the amount of the partially pregelatinized starch is not particularly limited, but it is sufficient to add about 5 to 20% by weight of the whole preparation.
  • oral pharmaceutical composition of the present invention can be applied to various dosage forms, typical preparations include granules, fine granules, powders, tablets, and capsules.
  • granules, fine granules and powders can be manufactured according to a conventional method.
  • Tablets can be manufactured using granules or fine granules according to the usual method, or directly granulated by dry method (direct powder compression method) according to the usual method:
  • Capsules can be manufactured using granules, fine granules or mixed according to the usual method Filling the powder directly into capsules; it can be produced therefrom.
  • a shaping agent When manufacturing the pharmaceutical composition of the present invention, a shaping agent, a binder, a surfactant, a lubricant, a fluidizing agent, a coating agent, a plasticizer, a coloring agent, Additives such as fragrances can be further used, and these additives are commonly used in pharmacology, and are derived from the benzyl succinic acid derivative represented by the formula (I) (book salt or salt). Any material can be used as long as it does not adversely affect the dissolution property of the hydrate, the change in the composition, and the like.
  • excipient examples include cellulose or cellulose derivatives such as crystalline cellulose, starch or starch derivatives such as corn starch, wheat starch and cyclodextrin, sugars or sugar alcohols such as lactose and D-mannitol, and dry hydroxylation.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, dextrin, pullulan, hydroxypropylstarch, polyvinyl alcohol, gum arabic, agar, gelatin, tragacanth, and macrogol. Can be mentioned.
  • Surfactants include, for example, sucrose fatty acid esters, polyoxystearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, boroxyethylenepolyoxypropylene glycol, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, sorbitan monostearate, Sorbitan monoluminumitate, sorbitan monolaurate, polysorbate, glyceryl monostearate, sodium lauryl sulfate, lauromacrogol and the like can be mentioned.
  • lubricant examples include stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, and talc.
  • Examples of the fluidizing agent include dried aluminum hydroxide gel and magnesium gay acid.
  • coating agents include hydroxypropyl methylcellulose 2910, aminoalkyl methacrylate copolymer, polyvinyl acetate methyl acetylamino acetate, maggotol 600, and oxidation. To mention titanium etc. Can be.
  • plasticizer examples include triethyl citrate, triacetin, macrogol 6000, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is extremely stable, has no change in appearance even when left for 1 week under severe conditions of high temperature and high humidity, does not show any decomposition of the active ingredient, and changes in the dissolution rate It is not allowed.
  • Benzyl succinic acid derivative of the above formula (I) ⁇ Calcium cellulose 42.5 g, lactose 430.5 g, corn starch 150. O g, low-substituted hydroxypropylcellulose (trade name: L-HP C / LH-11, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 45.0 g and calcium stearate 12.0 g mixed After that, this was pressed using a 6 mm diameter, 5 R punch at a pressure of about 700 kg to produce a tablet having the above composition.
  • Reference example 2
  • Dihydrate of calcium salt of benzyl succinic acid derivative of formula (I) (drug) 2.2 g of lactose 5.6 g, corn starch 2.4 g, microcrystalline cellulose 1.32 g and carmellose ( Product name: NS- 300 (registered trademark), was mixed with Gotoku Yakuhin Kogyo stock Company, Ltd.) 0 ⁇ 8 g, as a water solution 4 g (human mud hydroxypropyl cellulose of 6 wt 0/0 of the human Dorokishipuro pill cellulose 0.24 g) was added, and the mixture was stirred and granulated in a mortar, dried with a shelf dryer, and sized to 30 mesh (500 ⁇ m) or less to obtain a granulated product.
  • NS- 300 registered trademark
  • the granulated product is mixed with calcium stearate so as to have a mixing amount of 0.95%, and the mixture is pressed with a 9.5 R punch having a diameter of 7 mm and a pressure of 500 kg to form a tablet having the above composition.
  • a 9.5 R punch having a diameter of 7 mm and a pressure of 500 kg to form a tablet having the above composition.
  • Benzyl succinic acid derivative of the above formula (I) Calcium salt dihydrate (drug) 2.2 g lactose 5.6 g, corn starch 2.4 g, crystalline cellulose 1.32 g and carboxymethyl starch sodium (trade name: Purimojieru (registered trademark), manufactured by Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.) were mixed 0. 8 g, a human Dorokishipuro Piruseruro 6 weight scan 0/0 aqueous solution 4 g (hydroxycarboxylic cellulose Add 0.24 g), stir and granulate in a mortar, dry with a shelf dryer, and add 30 mesh (500 ⁇ m). m) The granulated product was obtained by sizing to the following.
  • This granulated product is mixed with calcium stearate so as to give a blending amount of 95%, and this is pressed using a 9.5 R punch with a diameter of 7 mm at a pressure of 5 OO kg. Tablets of the above composition were produced.
  • Reference example 4
  • Benzyl succinic acid derivative of the above formula (I) Calcium salt dihydrate (drug) 2.2 g lactose 5.6 g, corn starch 2.4 g, crystalline cellulose 1.32 g and low substitution
  • Dohi mud carboxymethyl cellulose (trade name: L one HP CZHL- 1 1, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were mixed 0. 8 g, hydroxycarboxylic propyl cellulose 6 wt 0/0 aqueous solution of 4 g (0.24 g of hydroxypropylcellulose) is added, and the mixture is stirred and granulated in a mortar, dried in a shelf dryer, and sized to 30 mesh (500 ⁇ m) or less. A granulated product was obtained.
  • Benzyl succinic acid-derived calcium salt dihydrate of the formula (I) (drug) (2.2 g), lactose (5.6 g), corn starch (2.4 g), crystalline cellulose (1.32 g) and low degree of substitution hydroxycarboxylic cellulose (trade name: L- HP CZH L- 2 2, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were mixed 0. 8 g, hydroxycarboxylic propyl cellulose 6 wt 0/0 aqueous solution of 4 g (0.24 g of hydroxypropylcellulose) was added, and the mixture was stirred and granulated in a mortar, dried in a shelf dryer, and sized to 30 mesh (50 ⁇ m) or less. Granules were obtained.
  • the granulated product was mixed with calcium stearate so as to have a compounding amount of 0.95%, and the mixture was pressed using a 9.5 R punch having a diameter of 7 mm at a pressure of 500 kg.
  • a tablet having the above composition was produced.
  • Benzyl succinic acid derivative of the above formula (I) ⁇ calcium salt dihydrate (drug) 2.2 g lactose 5.6 g, corn starch 2.4 g, crystalline cellulose 1.32 g, carboxymethyl 0.8 g of starch sodium (trade name: Primodiel (registered trademark), manufactured by Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.), 24 g of hydroxypropylcellulose, and 0.12 g of calcium stearate are mixed, and then mixed with a diameter of 0.1 g.
  • a tablet having the above composition was produced by pressure molding using a 7 mm, 9.5 R punch at a pressure of 500 kg.
  • Benzyl succinic acid derivative of the above formula (I) ⁇ calcium salt dihydrate (drug) 2.2 g lactose 5.6 g, corn starch 2.4 g, microcrystalline cellulose 1.3 2 g, low Degree of substitution hydroxypropyl cellulose (trade name: L-HPCZLH-l1, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 0 ⁇ 8 g, hydroxypropyl cellulose 0 ⁇ 24 g After mixing 0.12 g of calcium stearate and the mixture, the mixture was press-molded with a punch of 7 mm in diameter and 95 R under a pressure of 500 kg to produce a tablet having the above composition.
  • Formula U dihydrate (agent of the calcium salt of the benzyl succinic acid derivative) 2. lactose 2 g 5. 6 g, corn starch 2. 4 g, crystalline cellulose 1 ⁇ 3 2 g, low-substituted arsenide After mixing 0.8 g of hydroxypropylcellulose (trade name: L-HPCZLH-22, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 0.24 g of hydroxypropylcellulose, and 0.12 g of calcium stearate, mix them. A tablet having the above composition was produced by press-molding at a pressure of 5 OO kg using a 9.5 R punch having a diameter of 7 mm.
  • Example 1 Example 1
  • Benzyl succinic acid derivative of the formula (I) dihydrate of calcium salt (drug) 50.0 g of crystalline cellulose 275.03, lactose 273.0 g, corn starch 1 00.0 g, low-substituted hydroxypropylcellulose (trade name: L-HP C / LH-11, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 30.0 g, calcium stearate 8.0 g and light anhydrous Keiic acid (trade name: Ad Sorida-1 (registered trademark) 101, manufactured by Freund Corporation) 14. After mixing Og, this was weighed to about 700 kg with a tableting machine using a 6 mm diameter, 5 R punch. A tablet having the above composition was produced by pressure molding under pressure.
  • Benzyl succinic acid derivative of the above formula (I) dihydrate of calcium salt (drug) 2.2 g of lactose 5.6 g, corn starch 2.4 g, crystalline cellulose 1.3 32 g and part After mixing 0.8 g of pregelatinized starch (trade name: PCS (registered trademark), manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.), 4 g of a 6% by weight aqueous solution of hydroxypropylcellulose (0 g as hydroxypropylcellulose) was added. 24 g), stirred and granulated in a mortar, dried with a shelf dryer, and sized to 30 mesh (500 ⁇ m) or less to obtain a granulated product. .
  • PCS registered trademark
  • the granulated product was mixed with calcium stearate in a mixing amount of 0.95%, and the mixture was pressed using a punch having a diameter of 7 mm and a 9.5 R under a pressure of 500 kg to form a granule. Tablets of the composition were produced.
  • Example 4
  • Dihydrate of calcium salt of benzyl succinic acid derivative of formula (I) (drug) 2.2 g to lactose 6.07 g, corn starch 2.6 g, crystalline cellulose 1.32 g and light anhydrous Kei acid (trade name: ⁇ Dosorida one (R) 1 0 1, Freund preparative industrial ⁇ company Ltd.) were mixed 0. 1 3 g, hydroxycarboxylic propyl 6 wt 0/0 aqueous solution 4 g of cellulose (0.24 g of hydroxypropyl cellulose). The mixture was stirred and granulated in a mortar, dried with a shelf dryer, and sized to 30 mesh (500 ⁇ ) or less to obtain a granulated product.
  • the granulated product was mixed with calcium stearate so as to have a compounding amount of 0.95%, and this was press-formed at a pressure of 500 kg using a 9.5 R punch having a diameter of 7 mm to obtain the above composition.
  • Benzyl succinic acid-derived calcium salt dihydrate of the formula (I) (drug) 2.2 g to lactose 5.47 g, corn starch 2.4 g, microcrystalline cellulose 1.32 g, partial alpha 0.8 g of light-weight starch (trade name: PCS (registered trademark), manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) and light anhydrous silicic acid (trade name: ADSOLIDA-1 (registered trademark) 101, manufactured by Freund Corporation) 0.1 3 were mixed g, subjected to stirring granulation in a mortar with addition of human Dorokishipuropi Le cellulose 6 weight 0/0 aqueous solution 4 g (hydroxycarboxylic cellulose and to 0.
  • PCS registered trademark
  • ADSOLIDA-1 registered trademark
  • Benzyl succinic acid derivative of the above formula (I) Calcium salt dihydrate (drug) 2 220 g to lactose 569 g, corn starch 244 g, crystalline cellulose 140 g and partially pregelatinized starch (trade name) : 90 g of PCS (registered trademark, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.), and then 66.7% aqueous solution of 6% by weight of hydroxypropylcellulose (25 g as hydroxypropylcellulose) ) Is added, and the mixture is stirred and granulated with a high-speed mixing and stirring granulator.
  • PCS registered trademark, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • the granulated product After drying with a fluidized bed dryer, the granulated product is obtained by adjusting the particle size to 30 mesh (500 / xm) or less.
  • This granulated product is mixed with stearic acid at a compounding ratio of 0.92% by weight, and this is tableted with a tableting machine using a 9.5 R punch with a diameter of 7 mm and a pressure of 500 kg using a tableting machine.
  • a tablet having the above composition was produced.
  • Partially pregelatinized starch (trade name: pes (registered trademark), manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) Carmellose (trade name: NS-300 (registered trademark), manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) Carmellose calcium (trade name: ECG-505 (registered trademark), manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.)
  • Croscarmellose sodium (trade name: Ac-Di-Sol, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.)
  • Light anhydrous silicic acid (trade name: Ad Sorida-1 (registered trademark) 101, manufactured by Freund Industrial Co., Ltd.)
  • the results are as shown in Table 1 below.
  • the calcium salt dihydrate of the benzyl succinic acid derivative of the formula (I) was stable when it was blended with partially pregelatinized starch or light caffeic anhydride.
  • Carmellose, Carmellose Calcium or Lewis caused a change in the formulation with Clos Carmè ore sodium.
  • the tablets described in Examples 3 and 4 and Reference Example 2 were subjected to 60 : C and a relative humidity of 80. /. After standing for one week under the conditions, the appearance of the tablet, the amount of the decomposed product, and the change in the dissolution time in the Japanese Pharmacopoeia No. 1 solution were examined. As a result, the tablet described in Reference Example 2 containing carmellose turned pale yellow in appearance, and an increase in degraded products was observed.However, the tablet described in Example 3 using partially pregelatinized starch, No change was observed in the tablets described in Example 4 using citric acid, and the dissolution time was extremely stable with no change.

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Description

明 細 書 速放性経口医薬品組成物 技 術 分 野
本発明は、 糖尿病治療剤として有用な速放性経口医薬品組成物に関するもので ある。 背 景 技 術
本発明の医薬品組成物における有効成分である、 式
Figure imgf000003_0001
で表されるベンジルコハク酸誘導 (本 （化学名 ： （2 5 ) — 2—ベンジル一 3 — （シ ス一へキサヒ ドロー 2—イソイン ドリニルカルボニル） プロピオン酸） のカルシ ゥム塩またはその水和物は、 顕著な血糖低下作用を有しており、 糖尿病治療剤と して有用な化合物として知られている （特開平 4 - 3 5 6 4 5 9号公報）。
現在糖尿病治療に繁用されているグリベンクラミ ド、 ダリクラジドなどのスル ホニル尿素系薬剤 （S U剤） は、 薬効発現までに時間がかかり、 しかも作用が数 時間持続するため、 逆に低血糖症状をきたす危険性が大きいことが問題点として 指摘されている。 例えば、 S U剤を食後高血糖を十分に抑制する量服用した場合、 食間に低血糖をきたすという問題は避けられない。 ところが、 本化合物の作用効 果は、 短期持続的であるため、 本化合物は食後の高血糖状態のみを是正し、 食間 の低血糖症状を引き起こすことのない高血糖症治療用薬剤として期待されている。 食後の高血糖状態のみを好適に是正し、 食間の低血糖症状を引き起こさないよ うにするには、 有効成分の血中からの早期排泄性に加え、 服用後の速やかな吸収 が必要である。 このため、 食後の高血糖'冶療においては、 医薬品組成物の崩壊性 及び有効成分の溶出性にお L、て優れた速放性製剤の開発が必要とされる。 一般的 に速放性製剤としては服用後通常 2 0分以内に約 7 5 %以上の薬物放出性 （薬物 溶出性） を付与することが要請されているが （医薬品の開発 第 1 1卷， 6 5〜 7 7ページ， 廣川書店発行）、 本化合物は水に難溶性であり、 溶出性の面で問題 となることが懸念される。 それ故、 当該課題を解決すべく、 優れた速放性製剤を 早期に開発することが大いに嘱望されていた。 発 明 の 開 示
本発明は、 式
Figure imgf000004_0001
で表されるベンジルコハク酸誘導体の力ルシゥム塩またはその水和物を有効成分 として含有する速放性経口医薬品組成物に関するものである。
本発明は、少なく とも、二酸化ケィ素を含有することを特徴とする、前記式（ I ) で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和物を有効成分 として含有する速放性経口医薬品組成物に関するものである。
本発明は少なく とも、 部分アルファ化デンプンを含有することを特徴とする、 前記式 （ I ) で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和 物を有効成分として含有する速放性経口医薬品組成物に関するものである。 図 面 の 簡 単 な 説 明
第 1図は前記式 （ I ) のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物を 有効成分とする実施例 1、 2及び参考例 1記載の各種錠剤の溶出性を示したグラ フであり、 縦軸は有効成分の溶出率 （％)、 横軸は試験開始後の経過時間 （分） をそれぞれ示す。
第 2図は前記式 （ I ) のベンジルコハク酸誘導 ί本のカルシウム塩の二水和物を 有効成分とする実施例 3〜 6及び参考例 2〜 9記載の各種錠剤の溶出性を示した グラフであり、縦軸は有効成分の溶出率（％)、横軸は試験開始後の経過時間 （分） をそれぞれ示す。 発明を実施するための最良の形態
本発明者らは、 前記式 （ I ) で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム 塩またはその水和物を有効成分とし、 糖尿病治療剤として有用な、 崩壊性及び溶 出性の優れた速放性経口医薬品組成物を見出すべく鋭意研究した結果、 医薬品組 成物中に少なく とも、 二酸化ケイ素または部分アルファ化デンプンを添加して医 薬品組成物を製造することにより、 医薬品組成物の崩壊性が向上し、 しかも溶出 性が飛躍的に改善されるという良好な知見を得、 本発明を成すに至った。
前記式 （ I ) で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩又はその水和 物を有効成分とする経口医薬品組成物において、 通常用いられる崩壊剤である力 ルボキシメチルスターチナトリウム、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロースな どを添加し、 一般に崩壊性がよいとされている乾式法 （直接粉末圧縮法） により 錠剤を製造しても、 良好な溶出性の製剤は全く得られず、 溶出性の遅延のみなら ず、 溶出率が異常に低いものしか得られなかった。 しかしながら、 一般的に滑沢 剤として使用される二酸化ケイ素を添加して錠剤を製造したところ、 驚くべきこ とに極めて優れた溶出効率を示し、 例えば、 日局第 1液を用いた溶出試験におい て試験開始直後から急激な溶出が認められ、 最大溶出率も極めて高かった。 しかも、 一般に崩壊性の面で劣るとされている湿式法 （湿式顆粒圧縮法） によ り錠剤を製造した場合でも、 二酸化ケイ素を添加した製剤は、 通常用いられる崩 壊剤であるカルボキシメチルスターチナトリ ウム、 低置換度ヒ ドロキシプロピル セルロースを添加した製剤に比し、 驚くべき顕著な溶出効率を示し、 例えば、 日 局第 1液を用いた溶出試験において試験開始直後から急激な溶出が認められ、 最 大溶出率も極めて高かった。 更に、 湿式法で錠剤を製造した場合、 通常用いられ る崩壊剤であるカルボキシメチルスターチナトリ ウム、 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセルロースを添加した錠剤は相当の時間経過後においても、 溶出率は依然低 く、 溶出性には格段の差異が見られ、 満足できるものではないのに対し、 崩壊剤 として部分アルファ化デンプンを添加して湿式法で製造した製剤は、 二酸化ケィ 素を添加した場合と同様に良好な溶出性を示した。 また、 崩壊剤としてカルメ ロ —スを添加した製剤は、 本発明の医薬品組成物と同様の高い溶出効率を示すもの の、 有効成分である前記式 U ) で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシゥ ム塩と配合変化を起こして医薬品組成物が淡黄色に変色し、 また、 有効成分の分 解が起こるため、 安定性が悪く望ましくないものであった。
即ち、 本発明は、 少なく とも、 二酸化ケイ素または部分アルファ化デンプンを 含有することを特徴とし、 卓越した崩壊性と活性成分の溶出性を有し、 しかも前 記式 （ I ) で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩と配合変化を示さ ず、 長期保存性に非常に優れた、 前記式 （ I ) で表されるベンジルコハク酸誘導 体のカルシウム塩またはその水和物を有効成分とする速放性経口医薬品組成物に 関するものである：
本発明において有効成分として含有する前記式 （ I ) で表されるベンジルコハ ク酸誘導体の力ルシゥム塩およびその水和物は、 文献記載の方法またはそれと同 様な方法等により製造することができる （例えば、 特開平 4一 3 5 6 4 5 9号公 報)。
本発明において用いられる二酸化ケイ素には特に制限はなく、 例えば、 軽質無 水ケィ酸、含水無水ゲイ素などを挙げることができる。 二酸化ケイ素の配合量は、 特に限定されないが、 製剤全 ί本として 0 . 5〜 5重量％程度配合すれば充分であ る。
本発明において用いられる部分アルファ化デンプンとしては、 種々のアルファ 化度のデンプンを用いることができ、 このような部分アルファ化デンプンとして は、 例えば、 市販されている部分アルファ化デンプン [ P C S (登録商標）〕 を 挙げることができる。 部分アルファ化デンプンの配合量は、特に限定されないが、 製剤全体として 5〜 2 0重量％程度配合すれば充分である。
本発明の経口医薬品組成物は種々の剤形に適用できるが、 代表的な製剤として は、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 錠剤、 カプセル剤を挙げることができる。
例えば、 顆粒剤、 細粒剤及び散剤は常法に従い製造することができる。 錠剤は 常法に従い顆粒又は細粒を用い製造するか、 常法に従い乾式法 （直接粉末圧縮法） により直接造粒して製造することができる： カプセル剤は常法に従い顆粒、 細粒 或いは混合粉末を直接カプセルに充填すること；こより製造することができる。 本発明の医薬品組成物を製造する場合、 必要に応じ、 それぞれの製剤に好適な 陚形剤、 結合剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 流動化剤、 コーティング剤、 可塑剤、 着 色剤、 香料等の添加剤を更に使用することができ、 これらの添加剤は製剤学上通 常使用されるものであり、 前記式 （ I ) で表されるベンジルコハク酸誘導 (本の力 ルシゥム塩またはその水和物の溶出性、 配合変化などに特に悪影響を与えないも のであればいかなるものも使用することができる。
陚形剤としては、 例えば、 結晶セルロースなどのセルロースまたはセルロース 誘導体、 トウモロコシデンプン、 コムギデンプン、 シクロデキストリンなどのデ ンプンまたはデンプン誘導体、 乳糖、 D—マンニトールなどの糖または糖アルコ —ル、 乾燥水酸化アルミニウムゲル、 沈降炭酸カルシウム、 メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム、 リン酸水素カルシウムなどの無機系陚形剤を挙げることができ る。
結合剤としては、 例えば、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ポビドン、 デキストリン、 プルラン、 ヒ ドロキシプロピルスターチ、 ポリ ビニルアルコール、 アラビアゴム、 カンテン、 ゼラチン、 トラガント、 マクロゴールなどを挙げることができる。
界面活性剤としては、 例えば、 ショ糖脂肪酸エステル、 ステアリン酸ポリオキ シル、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ボリォキシエチレンポリオキシプロピ レングリコール、 セスキォレイン酸ソルビタン、 トリオレイン酸ソルビタン、 モ ノステアリン酸ソルビタン、 モノノくルミチン酸ソルビタン、 モノラウリル酸ソル ビタン、 ポリ ソルべ一ト、 モノステアリン酸グリセリン、 ラウリル硫酸ナトリウ ム、 ラウロマクロゴールなどを挙げることができる。
滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリ ン酸マグネシウム、 タルクなどを挙げることができる。
流動化剤としては、 例えば、 乾燥水酸化アルミニウムゲル、 ゲイ酸マグネシゥ ムなどを挙げることができる。
コ一ティング剤としては、 ί列えば、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0、 ァミノアルキルメタァクリ レ一トコボリマー Ε、 ポリ ビニルァセタ一ルジ ェチルァミノアセテート、 マ クゴゴール 6 0 0 0、 酸化チタンなどを挙げること ができる。
可塑剤としては、 例えば、 クェン酸ト リエチル、 トリァセチン、 マクロゴール 6000などを挙げることができる。
本発明の医薬品組成物は、 極めて安定であり、 高温高湿度の過酷条件下で 1週 間放置しても外観的に変化はなく、 有効成分の分解は認められず、 溶出率におい ても変化は認められない。
本発明の内容を以下の参考例、 実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、 本発明はその内容に限定されるものではない： 参考例 1
主薬 5. 0 m g
結晶セノレロース 2 7. 5 m g
乳糖 2 8. 7 mg
トウモロコシデンプン 1 0. Omg
低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 3. Omg
ステアリ ン酸カルシウム 0. 8mg
(合 計） 7 5. 0 m g
前記式 （ I ) のベンジルコハク酸誘導 ί本のカルシウム塩の二水扣物 （主薬） 7 5. 0 gに結晶セルロース 4 1 2. 5 g、 乳糖 430. 5 g、 トウモロコシデン プン 1 50. O g、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （商品名 ： L— HP C/LH- 1 1 , 信越化学工業株式会社製） 4 5. 0 g及びステアリン酸カルシ ゥム 1 2. O gを混合した後、 これを直径 6 mm、 5 Rの杵を用い約 700 k g の圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。 参考例 2
主薬 22. Omg
乳糖 o 6. Omg
トゥモロコシデンプン 24. Omg
結晶セルロース 1 3. 2 m g カノレメ ロース 8. 0 m g ヒ ドロキシプ口 ピノレセノレロース 2. 4 m g
ステアリ ン酸カルシウム 1. 2mg
(合 計） 1 2 6. 8 m g
前記式 （ I ) のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物 （主薬） 2. 2 gに乳糖 5. 6 g、 トウモロコシデンプン 2. 4 g、 結晶セルロース 1. 32 g及びカルメロ一ス （商品名 ： NS— 300 (登録商標）， 五徳薬品工業株式会 社製） 0· 8 gを混合した後、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロースの 6重量0 /0の水溶 液 4 g (ヒ ドロキシプロピルセルロースとして 0. 24 g) を添加して乳鉢で拌 造粒を行い、 棚乾燥機で乾燥後、 30メ ッシュ （ 500 μ m) 以下となるように 整粒して造粒物を得た。 この造粒物にステアリン酸カルシウムが 0. 95%の配 合量となるように混合し、 これを直径 7mm、 9. 5 Rの杵を用い 500 k gの 圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。 参考例 3
主薬 2 2. 0 m g
乳糖 o 6. 0 m g
トゥモロコシデンプン 24. 0 m g
結晶セルロース 1 3. 2 m g
カルボキシメチルスターチナトリ ウム 8. 0 m g
ヒ ドロキシフ。口 ピノレセノレ口一ス 2. 4 m g
ステアリン酸カルシウム 1. 2 m g
(合 計） 1 26. 8 m g
前記式 （ I ) のベンジルコハク酸誘導 ί本のカルシウム塩の二水和物 （主薬） 2. 2 gに乳糖 5. 6 g、 トウモロコシデンプン 2. 4 g、 結晶セルロース 1. 32 g及びカルボキシメチルスターチナトリ ウム （商品名：プリモジエル （登録商標）, 松谷化学工業株式会社製） 0. 8 gを混合した後、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロー スの 6重量0 /0の水溶液 4 g (ヒ ドロキシプロピルセルロースと して 0. 24 g) を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、 棚乾燥機で乾燥後、 30メ ッシュ （500 μ m) 以下となるように整粒して造粒物を得た。 この造粒物にステアリン酸カルシ ゥムが◦ . 95 %の配合量となるように混合し、 これを直径 7 mm、 9. 5 Rの 杵を用い 5 O O k gの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。 参考例 4
主薬 2 2. 0 m g
乳糖 56. 0 m g
トゥモロコシデンプン 24. 0 m g
結晶セルロース 1 3. 2 m g
低置換度ヒ ドロキシプ口ピルセルロース 8. 0 m g
ヒ ドロキシフ口ピノレセノレロース 2. 4 m g
ステアリン酸カルシウム 1. 2mg
(合 計） 1 26. 8 m g
前記式 （ I ) のベンジルコハク酸誘導 ί本のカルシウム塩の二水和物 （主薬） 2. 2 gに乳糖 5. 6 g、 トウモロコシデンプン 2. 4 g、 結晶セルロース 1. 32 g及び低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （商品名 ： L一 HP CZHL— 1 1, 信越化学工業株式会社製） 0. 8 gを混合した後、 ヒ ドロキシプロピルセル ロースの 6重量0 /0の水溶液 4 g (ヒ ドロキシプロピルセルロースとして 0 · 24 g) を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、 棚乾燥機で乾燥後、 3 0メ ッシュ （50 0 μ m) 以下となるように整粒して造粒物を得た。 この造粒物にステアリン酸力 ルシゥムが 0. 9 5%の配合量となるように混合し、 これを直径 7mm、 9. 5 Rの杵を用い 500 k gの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した： 参考例 5
主薬 22. 0 mg
乳糖 56. 0 m g
トウモロコシデンプン 24. 0 m g
結晶セルロース 1 3. 2 m g
低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 8. 0 m g ヒ ドロキシフ。 nピノレセノレロース 2. 4 m g ステアリ ン酸カルシウム 1. 2 mg
(合 計） 1 2 6 · 8 m g
前記式 （ I ) のベンジルコハク酸誘導 のカルシウム塩の二水和物 （主薬） 2. 2 gに乳糖 5. 6 g、 トウモロコシデンプン 2. 4 g、 結晶セルロース 1. 3 2 g及び低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （商品名 ： L— HP CZH L— 2 2 , 信越化学工業株式会社製） 0. 8 gを混合した後、 ヒ ドロキシプロピルセル ロースの 6重量0 /0の水溶液 4 g (ヒ ドロキシプロピルセルロースとして 0. 24 g) を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、 棚乾燥機で乾燥後、 3 0メ ッシュ （ 50 μ m) 以下となるように整粒して造粒物を得た。 この造粒物にステアリン酸カル シゥムが 0. 9 5%の配合量となるように混合し、 これを直径 7 mm、 9. 5 R の杵を用い 5 0 0 k gの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。 参考例 6
主薬 2 2. 0 m g
乳糖 o 6. 0 m g
トゥモロコシデンプン 2 4. 0 m g
結晶セルロース 1 3. 2 m g
部分アルファ化デンプン 8. 0 m g
ヒ ドロキシプ口ピノレセルロース 2. 4 m g
ステアリ ン酸カルシウム 1. 2 mg
(合 計） 1 2 6. 8 mg
前記式 （ I ) のベンジルコハク酸誘導 ί本のカルシウム塩の二水和物 （主薬） 2. 2 gに乳糖 5. 6 g、 トウモロコシデンプン 2. 4 g、 結晶セルロース 1. 3 2 g、 部分アルファ化デンプン （商品名 ： P C S (登録商標）， 旭化成工業株式会 社製） 0. 8 g、 ヒ ドロキシプロピルセルロース 0. 2 4 g及びステアリ ン酸力 ルシゥム 0. 1 2 gを混合した後、 これを直径 7 mm、 9. 5 Rの杵を用い 50 0 k gの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。 参考例 7
主薬 2 2. 0 m g
乳糖 o 6. 0 m g
トウモロコシデンプン 24. 0 m g
結晶セルロース 1 3. 2 m g
カルボキシメチルスタ一チナト リ ウム 8. 0 m g
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 2. 4 m g
ステアリ ン酸カルシウム 1. 2 mg
(合 計） 1 26. 8 m g
前記式 （ I ) のベンジルコハク酸誘導 ί本のカルシウム塩の二水和物 （主薬） 2. 2 gに乳糖 5. 6 g、 トウモロコシデンプン 2. 4 g、 結晶セルロース 1. 32 g、 カルボキシメチルスターチナトリ ウム （商品名 ：プリモジエル （登録商標）， 松谷化学工業株式会社製） 0. 8 g、 ヒ ドロキシプロピルセルロース 0 · 24 g およびステアリン酸カルシウム 0. 1 2 gを混合した後、 これを直径 7mm、 9. 5 Rの杵を用い 500 k gの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。 参考例 8
主薬 2 2. 0 mg
乳糖 56. 0 m g
トウモロコシデンプン 24. 0 m g
結晶セルロース 1 3. 2 m g
低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 8. 0 m g
ヒ ドロキシプロピノレセノレ口一ス 2. 4 m g
ステアリ ン酸カルシウム 1. 2mg
(合 計） 1 2 6. 8 m g
前記式 （ I ) のベンジルコハク酸誘導 ί本のカルシウム塩の二水和物 （主薬） 2. 2 gに乳糖 5. 6 g、 トウモロコシデンプン 2. 4 g、 結晶セルロース 1. 3 2 g、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （商品名： L—HPCZLH— l 1， 信越化学工業株式会社製） 0 · 8 g、 ヒ ドロキシプロピルセルロース 0 · 24 g およびステアリ ン酸カルシウム 0. 1 2 gを混合した後、 これを直径 7mm、 9 5 Rの杵を用い 5 00 k gの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。 参考例 9
主薬 2 2. 0mg
乳糖 56. 0 m g
トウモロコシデンプン 24. 0 m g
結晶セルロース 1 3. 2 m g
低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 8. Omg
ヒ ドロキシプロピルセノレロース 2. 4 m g
ステアリ ン酸カルシウム 1. 2mg
(合 計） 1 2 6. 8 m g
前記式 U ) のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物 （主薬） 2. 2 gに乳糖 5. 6 g、 トウモロコシデンプン 2. 4 g、 結晶セルロース 1 · 3 2 g、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （商品名： L— HPCZLH— 22, 信越化学工業株式会社製） 0. 8 g、 ヒ ドロキシプロピルセルロース 0 · 24 g およびステアリン酸カルシウム 0. 1 2 gを混合した後、 これを直径 7mm、 9. 5 Rの杵を用い 5 O O k gの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。 実施例 1
主薬 5. Omg
結晶セノレロース 2 7. 5 m g
乳糖 2 7 · 9 m g
トウモロコシデンプン 1 0. Omg
低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 3. Omg
ステアリン酸カルシウム 0. 8mg
軽質無水ケィ酸 0. 8 mg
(合 計） 7 5. Omg
前記式 （ I ) のベンジルコハク酸誘導 ί本のカルシウム塩の二水和物 （主薬） 5 0. 0 gに結晶セルロース 2 7 5. O g、 乳糖 2 7 9. 0 g、 トウモロコシデン プン 1 00. 0 g、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （商品名 ： L— HP Cノ LH— 1 1 , 信越化学工業株式会社製） 30· 0 g、 ステアリン酸カルシゥ ム 8. 0 g及び軽質無水ケィ酸 （商品名 ： ァドソリ ダ一 （登録商標） 1 0 1， フ ロイント産業株式会社製） 8. O gを混合した後、 これを直径 6mm、 5 Rの杵 を用い打錠機で約 70 0 k gの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。 実施例 2
D . 0 m g
結晶セルロース 2 7. δ m g
乳糖 2 7. 3 m g
トウモロコシデンプン 1 0. Omg
低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 3. Omg
ステアリ ン酸カルシウム 0. 8mg
軽質無水ケィ酸 1. 4mg
(合 計） 7 5. 0 m g
前記式 （ I ) のベンジルコハク酸誘導 ί本のカルシウム塩の二水和物 （主薬） 5 0. 0 gに結晶セルロース 2 7 5. 0 3、 乳糖2 7 3. 0 g、 トウモロコシデン プン 1 00. 0 g、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （商品名 ： L—HP C/LH— 1 1， 信越化学工業株式会社製） 30. 0 g、 ステアリン酸カルシゥ ム 8. 0 gおよび軽質無水ケィ酸 （商品名 ： アドソリダ一 （登録商標） 1 0 1， フロイント産業株式会社製） 14. O gを混合した後、 これを直径 6mm、 5 R の杵を用い打錠機で約 700 k gの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造し た。 実施例 3
主薬 2 2. Omg
乳糖 o 6. Omg
トウモロ 24. Omg 結晶セルロース 1 3. 2 m g 部分アルファ化デンプン 8. 0 m g
ヒ ドロキシフ =コ ピノレセゾレロース 2. 4 m g
ステアリ ン酸カルシウム 1. 2 mg
(合 計） 1 2 6. 8 mg
前記式 （ I ) のベンジルコハク酸誘導 ί本のカルシウム塩の二水和物 （主薬） 2. 2 gに乳糖 5· 6 g、 トウモロコシデンプン 2 · 4 g、 結晶セルロース 1 · 3 2 g及び部分アルファ化デンプン （商品名 ： P C S (登録商標）， 旭化成工業株式 会社製） 0. 8 gを混合した後、 ヒ ドロキシプロピルセルロースの 6重量％の水 溶液 4 g (ヒ ドロキシプロピルセルロースとして 0. 2 4 g) を添加して乳鉢で 攪拌造粒を行い、 棚乾燥機で乾燥後、 3 0メ ッシュ （5 0 0 μ m) 以下となるよ うに整粒して造粒物を得た。 この造粒物にステアリン酸カルシウムが 0. 9 5% の配合量となるように混合し、 これを直径 7 mm、 9. 5 Rの杵を用い 5 0 0 k gの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。 実施例 4
主薬 2 2. 0 m g
乳糖 6 0. 7 m g
トウモロコシデンブン 2 6. 0 m g
結晶セルロース 1 3. 2 m g
軽質無水ケィ酸 1. 3 m g
ヒ ドロキシフ3口ピノレセノレロース 2. 4 m g
ステアリ ン酸カルシウム 1. 2 mg
(合 計） 1 2 6. 8 m g
前記式 （ I ) のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物 （主薬） 2. 2 gに乳糖 6. 0 7 g、 トウモロコシデンプン 2. 6 g、 結晶セルロース 1. 3 2 g及び軽質無水ケィ酸 （商品名 ： ァ ドソリダ一 （登録商標） 1 0 1， フロイン ト産業抹式会社製） 0. 1 3 gを混合した後、 ヒ ドロキシプロピルセルロースの 6重量0 /0の水溶液 4 g (ヒ ドロキシプロピルセルロースと して 0. 2 4 g) を添 加して乳鉢で攪拌造粒を行い、 棚乾燥機で乾燥後、 30メ ッシュ （500 μ πι) 以下となるように整粒して造粒物を得た。 この造粒物にステアリン酸カルシウム が 0. 9 5%の配合量となるように混合し、 これを直径 7 mm、 9. 5 Rの杵を 用い 500 k gの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した 3 実施例 5
主薬 2 2. 0 m g
乳糖 54. 7 m g
トゥモロコシデンプン 24. 0 m g
結晶セルロース 1 3. 2 m g
部分アルファ化デンプン 8. 0 m g
軽質無水ケィ酸 1 · 3 m g
ヒ ドロキシプ口 ピノレセノレロース 2. 4 m g
ステアリ ン酸カルシウム 1. 2 mg
(合 計） 1 2 6. 8 m g
前記式 （ I ) のベンジルコハク酸誘導 のカルシウム塩の二水和物 （主薬） 2. 2 gに乳糖 5· 4 7 g、 トウモロコシデンプン 2. 4 g、 結晶セルロース 1. 3 2 g、 部分アルファ化デンプン （商品名 ： P C S (登録商標）， 旭化成工業株式 会社製） 0. 8 gおよび軽質無水ケィ酸 （商品名 ： アドソリダ一 （登録商標） 1 0 1， フロイント産業株式会社製） 0. 1 3 gを混合した後、 ヒ ドロキシプロピ ルセルロースの 6重量0 /0の水溶液 4 g (ヒ ドロキシプロピルセルロースと して 0. 24 g) を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、 棚乾燥機で乾燥後、 3 0メッシュ （5 00 μιη) 以下となるように整粒して造粒物を得た。 この造粒物にステアリン酸 カルシウムが 0. 95%の配合量となるように混合し、 これを直径 7mm、 9. 5 Rの杵を用い 500 k gの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。 実施例 6
2 2. 0 m g
糖 66. 9 m g トウモロコシデンフ5ン 24. 4 m g 結晶セルロース 1 4. 0 m g
部分アルファ化デンプン 9. 0 mg
ヒ ドロキシプ πピノレセルロース 2. 5mg
ステアリ ン酸カルシウム 1. 2mg
(合 計） 1 30. 0 m g
前記式 （ I ) のベンジルコハク酸誘導 ί本のカルシウム塩の二水和物 （主薬） 2 20 gに乳糖 56 9 g、 トウモロコシデンプン 244 g、 結晶セルロース 1 40 g及び部分アルファ化デンプン （商品名 ： P C S (登録商標）， 旭化成工業株式 会社製） 90 gを混合した後、 ヒ ドロキシプロピルセルロースの 6重量％の水溶 液 4 1 6. 7 g (ヒ ドロキシプロピルセルロースと して 2 5 g) を添加して高速 混合攪拌造粒機で攪拌造粒を行い、 流動層乾燥機で乾燥後、 3 0メ ッシュ （50 0 /xm) 以下となるように整粒して造粒物を得た。 この造粒物にステアリン酸力 ルシゥムが 0. 9 2 %の配合量となるように混合し、 これを直径 7 mm、 9. 5 Rの杵を用い打錠機で 500 k gの圧力で打錠して上記組成の錠剤を製造した。 試験例 1
溶出試験 （ 1 )
実施 ί列 1〜 2及び参考例 1記載の錠剤について、 第十三改正日本薬局方、 溶出 試験法第 2法パドル法に従い、 試験液に日局第 1液 900 m 1 を用いて 50 r ρ mにて溶出試験 （定量法： H P LC， 検出波長： 2 20 nm) を実施した。 それ らの溶出試験の結果は第 1図の通りであり、 実施例 1〜 2の錠剤は、 参考例 1の 錠剤に比して顕著に優れた溶出性を示した。 試験例 2
溶出試験 （2)
実施例 3〜 6及ひ '参考例 2〜 9記載の錠剤について、 第十三改正日本薬局方、 溶出試験法第 2法パドル法に従い、 試験液に日局第 1液 900 m 1 を用いて 50 r pm;こて溶出試験 （定量法： じ V吸光度測定， 検出波長： 2 0 5 nm) を実施 した。 それらの溶出試験の結果は第 2図の通りであり、 実施例 3〜 6及び参考例 2の錠剤は、 参考 ί列 3〜 9の錠剤に比して顕著に優れた溶出性を示した。 試験例 3
配合変化試験
前記式 （ I ) のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物 1 gと下記 の各種添加剤 1 gをそれぞれ混合し、 その混合物を 6 0 :C、 相対湿度 8 0 %条件 下に 2週間放置した後、 外観を観察した- 添加剤
部分アルファ化デンプン （商品名 ： pes (登録商標）， 旭化成工業株式会社製） カルメ ロ一ス （商品名 ： NS- 300 (登録商標）， 五徳薬品工業株式会社製） カルメ ロースカルシウム （商品名 ： ECG- 505 (登録商標）， 五徳薬品工業株式会 社製）
クロスカルメ ロースナトリ ウム （商品名 ： Ac- D i - Sol ， 旭化成工業株式会社製） 軽質無水ケィ酸 （商品名 ： アドソリダ一 （登録商標） 101 , フロイン ト産業株式 会社製）
その結果は下記の表 1の通りであり、 前記式 （ I ) のベンジルコハク酸誘導体 のカルシゥム塩の二水和物は部分アルファ化デンプン又は軽質無水ケィ酸と配合 した場合は安定であつたが、 カルメロース、 カルメロ一スカルシウム或レ、はクロ スカルメ口一スナトリ ウムとは配合変化を引き起こした。
[表 1 ]
添加物 外観 部分アルファ化デンプン 変化なし
カノレメ ロース 淡黄色に着色
カノレメ ロースカノレシゥム 微黄色に着色
クロス力ノレメロースナ ト リ ゥム 微黄色に着色
軽質無水ケィ酸 変化なし 試験例 4
安定性試験
実施例 3〜 4及び参考例 2記載の錠剤を 6 0 :C、 相対湿度 8 0。/。条件下に 1週 間放置後、 錠剤の外観、 分解物の量及び日局第 1液における溶出時間の変化を調 ベた。 その結果、 カルメロ一スを含有する参考例 2記載の錠剤は外観が微黄色に 変化し、 分解物の増加を認めたが、 部分アルファ化デンプンを用いた実施例 3記 載の錠剤、 軽質無水ケィ酸を用いた実施例 4記載の錠剤については何ら変化は認 められず、 溶出時間にも変化なく、 極めて安定であった。

Claims

請 求 の 範 囲
式
Figure imgf000020_0001
で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和物を有効成分 として含有する速放性経口医薬品組成物。
2 . 少なく とも、 二酸化ケイ素を含有することを特徴とする、 式
Figure imgf000020_0002
で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシゥム塩またはその水和物を有効成分 として含有する請求項 1記載の速放性経口医薬品組成物。
3 . 少なく とも、 部分アルファ化デンプンを含有することを特徴とする、 式
Figure imgf000020_0003
で表されるベンジルコハク酸誘導 ί本のカルシウム塩またはその水和物を有効成分 として含有する請求項 1記載の速放性経口医薬品組成物。
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