JP2001270825A - プラバスタチンナトリウム含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】プラバスタチンナトリウムの異性化体が生成せ
ず、経時安定性に優れ、かつ薬物の吸収量が多い経口投
与製剤の開発。 【解決手段】ヒドロキシプロピルメチルセルローストリ
メリテートによりコーティングされたプラバスタチンナ
トリウムを含有した製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、プラバスタチンナ
トリウムの異性化体が生成せず、プラバスタチンナトリ
ウムの経時安定性に優れ、さらに、プラバスタチンナト
リウムの吸収性に優れたプラバスタチンナトリウム含有
製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】プラバスタチンナトリウムは、コレステ
ロール生合成系の律速酵素（HMG−CoAレダクターゼ）を
特異的に阻害し、かかる阻害活性に基づく抗高脂血症治
療化合物として知られている（特開昭57-2240号公報参
照）。

【０００３】また、プラバスタチンナトリウム等の抗高
脂血症治療化合物を含有する製剤としては、該化合物に
腸溶性高分子を含むコーティング液により各種コーテイ
ングを施した製剤が報告されている（特開昭59−193831
号公報、特開昭59-193832号公報及び米国特許第5225202
号公報等参照）。

【０００４】すなわち、特開昭59−193831号には、プラ
バスタチンナトリウムを含む未コート錠を、カルボシキ
メチルエチルセルロース等の腸溶性高分子物質にアルギ
ン酸ナトリウム等の崩壊促進のｐH選択性を付与するポ
リアニオニックポリマーを添加し溶解開始ｐHを調整し
たコーティング液でコーティングした製剤が開示されて
おり、特開昭59-193832号には、プラバスタチンナトリ
ウムを含む未コート錠を、カルボシキメチルエチルセル
ロースに水酸化ナトリウム等の崩壊促進のｐH選択性を
付与する塩基性物質を添加し溶解開始ｐHを調整したコ
ーティング液でコーティングした製剤が開示されてお
り、米国特許第5225202号には、プラバスタチンナトリ
ウムを含む未コート錠を、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレートに水酸化ナトリウム等の崩壊促進の
ｐH選択性を付与する塩基性物質を添加し溶解開始ｐHを
調整したコーティング液でコーティングした製剤が開示
されている。

【０００５】一方、プラバスタチンナトリウムの消化管
内での主な吸収部位は、十二指腸であり、それ以降の消
化管へ移行するほど吸収性が低下すること及びプラバス
タチンナトリウムのヘキサヒドロナフタレン環に結合し
た水酸基が酸により転移し、３α-ヒドロキシ−イソプ
ラバスタチンへと異性化することが知られている（J.Cl
in.Pharmacol.,1995年；35巻；142−144頁参照）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、上記課
題を解決するべく、プラバスタチンナトリウムの異性化
を低減化する製剤につき鋭意検討を行った。

【０００７】その結果、プラバスタチンナトリウムの製
剤に、腸溶性高分子物質として周知であるヒドロキシプ
ロピルメチルセルローストリメリテート（特開平8−133
989号参照）を含むコーティング液によりコーテイング
を施した製剤が、プラバスタチンナトリウムの異性化体
を低減することを見出し、本発明を完成させた。

【０００８】なお、本発明のプラバスタチンナトリウム
含有製剤は、プラバスタチンナトリウムの異性化体が低
減する以外に、崩壊挙動が経時的に安定で（即ち、プラ
バスタチンの吸収量が経時的に安定である。）、さら
に、プラバスタチンナトリウムの吸収性に優れていると
の有利な効果も有する。

【０００９】また、本発明のプラバスタチンナトリウム
含有製剤は、プラバスタチンナトリウムの放出挙動が均
一であり、コーティング基剤に崩壊促進のｐH選択性を
付与する成分を加えることなく、コーティング液を調製
することができるため、製剤化の工程数が少ない。さら
にプラバスタチンナトリウムを徐放化させ、持続性が優
れている。

【００１０】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
（１）プラバスタチンナトリウムを含有する製剤を、溶
解ｐＨが３乃至５であるコーティング剤を含むコーティ
ング液によりコーティングした製剤、（２）プラバスタ
チンナトリウムを含有する製剤を、溶解ｐＨが３．５乃
至４．５であるコーティング剤を含むコーティング液に
よりコーティングした製剤、（３）プラバスタチンナト
リウムを含有する製剤を、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルローストリメリテートを含むコーティング液によりコ
ーティングした製剤、（４）粒子径が300μm乃至1700μ
mであるプラバスタチンナトリウムを含有する丸剤又は
顆粒剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメ
リテートを含むコーティング液によりコーティングし、
カプセルに充填したカプセル剤、（５）粒子径が300μm
乃至1700μmであるプラバスタチンナトリウムを含有す
る丸剤又は顆粒剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートを含むコーティング液によりコーテ
ィングし、添加剤を加え打錠した錠剤に関する。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明のプラバスタチンナトリウ
ム含有製剤の製造法を以下に記載する。

【００１２】プラバスタチンナトリウムは、HMG−CoAレ
ダクターゼの特異的阻害剤として公知の化合物であり、
その製造法は特開昭57-2240号公報に記載されている。

【００１３】本発明に用いられるヒドロキシプロピルメ
チルセルローストリメリテートは１グルコース環当たり
１．１乃至２．１個のメトキシ基を有するヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースに、１グルコース環あたり０．
２乃至１．０個のトリメリチル基（トリメリット酸から
誘導される１価の基）が置換されているヒドロキシプロ
ピルメチルセルローストリメリテートである。

【００１４】（ｉ）これらのヒドロキシプロピルメチル
セルローストリメリテートの好適な態様の一つとして
は、１グルコース環あたり１．１乃至１．６個のメトキ
シ基を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに、
１グルコース環あたり０．２乃至１．０個のトリメリチ
ル基が置換されているヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートである。

【００１５】好適には、１グルコース環あたり１．３乃
至１．５個のメトキシ基を有するヒドロキシプロピルメ
チルセルロースに、１グルコース環あたり０．４乃至
０．８個（特に好適には０．５個乃至０．７個）のトリ
メリチル基が置換されているヒドロキシプロピルメチル
セルローストリメリテートである。

【００１６】該ヒドロキシプロピルメチルセルロースト
リメリテートの溶解開始ｐHは３．５乃至４．５であ
り、それ以下のｐＨでは溶解しない。

【００１７】ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメ
トキシ基が１．１個未満の場合、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースは有機溶剤へ溶解しにくくなり、コーテ
ィング液の調整が困難になる。一方、メトキシ基が１．
６個を越え、かつトリメリチル基が０．５個以上の場合
には、溶解開始pHが４．５以上になる。更にトリメリチ
ル基が０．２個未満の場合、トリメリチル基による疎水
化が不十分となるので水分が浸透しやすくなり、コーテ
ィング用基剤としての耐酸性が不足する。一方、トリメ
リチル基が１．０個を越える場合は、溶解開始ｐHが
４．５以上になる。

【００１８】（ｉｉ）本発明に用いられるコーティング
用基剤のヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリ
テートの好適な別の態様は、１グルコース環あたり１．
７乃至２．１個のメトキシ基を有する水溶性ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースに、１グルコース環あたり
０．２乃至０．５個のトリメリチル基が置換されている
ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートで
ある。

【００１９】好適には、１グルコース環あたり１．８乃
至２．０個のメトキシ基を有する水溶性ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースに１グルコース環あたり０．３乃
至０．４個のトリメリチル基が置換されているヒドロキ
シプロピルメチルセルローストリメリテートである。

【００２０】該ヒドロキシプロピルメチルセルロースト
リメリテートの溶解開始ｐHは３．５乃至４．５であ
り、それ以下のｐＨでは溶解しない。

【００２１】ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメ
トキシ基の含有量が２．１個より多いと、医療用の使用
には適切でなくなる。更に、トリメリチル基が０．２個
未満の場合はトリメリチル基による疎水化が不十分とな
るので水分が浸透しやすくなり、コーティング用基剤と
しての耐酸性が不足する。またトリメリチル基の含有量
が０．５個を越える場合は溶解開始ｐHが４．５以上と
なる。

【００２２】上述した（ｉ)および（ｉｉ）の態様にお
いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのヒドロシ
プロポキシ基の数は１グルコースあたり０．０３個以上
が好ましい。０．０３個未満の場合、トリメリット酸エ
ステル基が加水分解されやすくなる。

【００２３】これらのヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートにおいて、特に好適には、１グルコ
ース環あたり１．３乃至１．５個（最適には１．４個）
のメトキシ基）を有するヒドロキシプロピルメチルセル
ロースに、１グルコース環あたり０．４乃至０．６個
（最適には０．５個）のトリメリチル基が置換されてお
り、その溶解開始ｐHが３．５乃至４．５であるヒドロ
キシプロピルメチルセルローストリメリテートである。

【００２４】上述のヒドロキシプロピルメチルセルロー
ストリメリテートに用いられる原料の、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースの２重量％水溶液の粘度は、２０
℃で３乃至１０ｃPが好ましい。３ｃP未満では最終的に
得られるコーティング膜の強度が不足する。一方、１０
ｃPを越える場合には、溶剤に溶解して反応するときの
粘度が高すぎ、取り扱いが不便となる。

【００２５】ここに、上記の、「溶解開始ｐＨ」とは、
溶解用溶剤のｐＨを低いｐＨから順次上げていった時、
溶解用溶剤にコーティング膜がはじめて溶解する溶解用
溶剤のｐＨのことをいう。また溶解開始ｐＨは以下に述
べる方法で測定する。コーティング用基剤を有機溶剤等
に溶解しコーティング液とし、ガラス板上にキャストし
て厚さ１００μｍのフィルムを作る。このフィルムを１
ｃｍ×１ｃｍに切断し、日本薬局方第１３改正の崩壊試
験法に準じ補助筒を用い、フィルムを溶解用溶剤に入れ
て、フィルムを溶かすことのできる溶剤のｐＨを測定す
る。溶解用溶剤には、ｐＨの異なるマクヴァリン緩衝液
を数種類使用する。

【００２６】ヒドロキシプロピルメチルセルローストリ
メリテートの製造法は、特開平8−133989号公報に記載
されている方法またはそれに準ずる方法で製造すること
ができる。

【００２７】即ち、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ストリメリテートは、まずヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースに、無水トリメリット酸を特定の割合で反応さ
せる。この反応物に精製水を加えて冷却し、置換反応を
停止させる。反応終了後、必要に応じて、酸（例えば、
塩酸または硫酸等の鉱酸が挙げられる。）を加え、反応
液を大過剰の水に投入しヒドロキシプロピルメチルセル
ローストリメリテートを十分に析出させる。精製水を用
いて洗液が酸性を示さなくなるまでヒドロキシプロピル
メチルセルローストリメリテートを洗浄した後、流動層
乾燥機等で乾燥するとｐH３乃至５以上の溶剤に溶解す
るコーティング用基剤が得られる。必要に応じて粉砕
（粉砕した場合は、以下「微細品」という。）、篩い分
けを行なってもよい。

【００２８】次に、上記ヒドロキシプロピルメチルセル
ローストリメリテートを含むコーティング液は次の様に
して得られる。即ち、上記製造方法により得られたヒド
ロキシプロピルメチルセルローストリメリテートをアセ
トン、塩化メチレン／アルコール、アルコール／水等の
有機溶剤に溶解するか、またはヒドロキシプロピルメチ
ルセルローストリメリテートを水に分散する。

【００２９】有機溶剤に溶解する場合、好適にはヒドロ
キシプロピルメチルセルローストリメリテートを３０％
乃至８０％エタノール水に溶解してコーティング液とす
る。

【００３０】水に分散したコーティング液の場合、ヒド
ロキシプロピルメチルセルローストリメリテートを平均
粒子径を１０μm以下、好適には２μm乃至７μmの微細
品として水に分散してコーティング液とする。上記微細
品において平均粒子径が１０μmを越えると、皮膜を形
成するためには多量のコーティング液が必要となる。ま
た、平均粒子径の下限は特に制限はないが、2μm未満で
あると通常の攪拌条件下では実質上１次粒子に分散させ
ることが困難となり均一のコーティング液とならない場
合がある。

【００３１】上記の水に分散したコーティング液の場
合、分散液中にヒドロキシプロピルメチルセルロースト
リメリテートを３乃至１５重量％、好適には５乃至１０
重量％含むことが望ましい。ヒドロキシプロピルメチル
セルローストリメリテートが３重量％未満であるとコー
ティングに長時間を要し、１５重量％を超えると、分散
液中のヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテ
ート粒子の凝集に伴うスプレーガンの閉塞などの弊害が
生じ易くなる。

【００３２】上記の水に分散させたコーティング液に
は、必要に応じて可塑剤（皮膜形成補助剤）を添加して
もよい。添加する可塑剤としてはクエン酸トリエチル、
トリアセチン、ポリエチレングリコール、グリセリンの
脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、またはフタル
酸ジメチル、フタル酸ジエチルおよびフタル酸ジブチル
等のフタル酸エステル等があげられる。可塑剤の添加量
としては、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメ
リテートに対して２０乃至６０重量％、好適には２５乃
至５０重量％であることが望ましい。可塑剤の添加量が
２０重量％以下では、コーティング膜の形成が困難とな
る。また、可塑剤の添加量が６０重量％を超えるとコー
ティング操作中の製剤同士の粘着が生じたり、保存中に
粘着が生じる可能性がある。

【００３３】上記の水に分散させたコーティング液を得
るには、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリ
テートの微細品を、可塑剤等を含む水溶液に通常の攪拌
下で分散すれば良い。また必要に応じて可塑剤を、ヒド
ロキシプロピルメチルセルローストリメリテートの微細
品を水に分散した後に添加してもよい。

【００３４】また、本発明で使用するコーティング液
に、必要に応じて、ポリソルべート８０等の界面活性
剤、酸化チタン、三二酸化鉄等の遮光剤、着色剤、顔
料、粘着防止剤、タルク、懸濁剤および／または抗酸化
剤等を含有させることができる。

【００３５】コーティング方法としては散布法、スプレ
ー法、塗布法または浸漬法等いずれかの方法においても
適用され、コーティングする装置はパンを用いる方法、
流動層装置を用いる方法、攪拌流動層コーティング装置
を用いる方法、転動コーティング装置を用いる方法また
は通気回転ドラムを用いる方法等が適用できる。コーテ
ィングの前に、後述の下掛けを含め、あらかじめ他のコ
ーティング用基剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はポリビ
ニルピロリドン）でコーティングを行なうこと、および
／またはコーティングの後に艶出しを行なったり糖衣が
けや他のコーティング用基剤によるコーティングを行な
ってもよい。

【００３６】また本発明で用いるヒドロキシプロピルメ
チルセルローストリメリテートに他のコーティング用基
剤を添加して使用してもよい。

【００３７】本発明におけるヒドロキシプロピルメチル
セルローストリメリテートのコーティング量は、単位製
剤当たり、好適には５乃至５０重量％、更に好適には、
５乃至３０重量％である。本発明における製剤のコーテ
ィング膜の厚みは、好適には５μｍ乃至５０μｍであ
り、更に好適には１０μｍ乃至３０μｍである。

【００３８】なお、本発明で得られる製剤には、例えば
（イ）プラバスタチンナトリウムを含有する製剤に、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートを含
むコーティング液でコーティングを施した錠剤、カプセ
ル剤、丸剤、顆粒剤もしくは細粒剤、（ロ）プラバスタ
チンナトリウムを含有する製剤に、ヒドロキシプロピル
メチルセルローストリメリテートを含むコーティング液
でコーティングを施した丸剤又は顆粒剤をカプセルに詰
めたカプセル剤又は（ハ）プラバスタチンナトリウムを
含有する製剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
トリメリテートを含むコーティング液でコーティングを
施した丸剤又は顆粒剤に添加剤を加え打錠した錠剤が挙
げられる。

【００３９】また、上記丸剤又は顆粒剤の粒子径は、好
適には３００μm乃至１７００μmであり、更に好適には
５００μm乃至１０００μmである。

【００４０】上記粒子径を有する丸剤又は顆粒剤は日本
工業規格の標準ふるい等を用いて得ることが。

【００４１】以下に、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートを含むコーティング液のコーティン
グ対象となる未コート製剤および下掛け製剤について説
明する。

【００４２】すなわち、未コート製剤には、プラバスタ
チンナトリウム以外に、慣用される1種以上の添加剤を
含む。添加剤としては、例えば乳糖、白糖、マンニッ
ト、デンプン、結晶セルロース等の各種賦形剤；ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースまたはポリビニルピロリドン等の各種結合剤；
トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリ
ウム、カルボキシメチルスターチナトリウムまたは架橋
ポリビニルピロリドン等の各種崩壊剤；およびステアリ
ン酸金属塩、ステアリン酸またはタルク等の各種滑沢
剤；が挙げられる（例えば、廣川書店刊「医薬品の開
発」第１２巻参照。）。

【００４３】なお、前記「ヒドロキシプロピルメチルセ
ルローストリメリテートを含むコーティング液でコーテ
ィングを施した丸剤又は顆粒剤に添加剤を加え打錠した
錠剤」における添加剤も上述の添加剤と同意義を示す。

【００４４】上記添加剤に加え、プラバスタチンナトリ
ウムを含む未コート製剤中には、該製剤の水性分散液の
ｐＨが７以上になるように、１種以上の塩基性化剤を含
むことができ、本発明において好適な製剤は塩基性化剤
が含まれた製剤である。塩基性化剤の配合量は、組成物
全量中約１乃至７５％、好適には2乃至７０％の範囲で
選定する。塩基性化剤として、好適には酸化マグネシウ
ム、酸化アルミニウムなどの金属酸化物；水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの水酸化ア
ルカリ金属化合物；水酸化カルシウム、水酸化マグネシ
ウムなどの水酸化アルカリ土類金属化合物；メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム；水酸化アンモニウム；水酸化
アルミニウム；および／またはマガルドレート；等が挙
げられる。更に好適には酸化マグネシウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カル
シウム、水酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム、水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウム
および／またはマガルドレートである。最適には酸化マ
グネシウム、水酸化ナトリウムおよび／またはメタケイ
酸アルミン酸マグネシウムである。

【００４５】本発明のプラバスタチンナトリウムを含む
未コート製剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤また
は細粒剤等の経口投与できる剤型であればコーティング
を施される製剤の形態は問わないが、好適には丸剤又は
顆粒剤である。

【００４６】これらの製剤は慣用の方法で製造すること
ができる。例えば、丸剤の場合、常法に従ってプラバス
タチンナトリウムと上記添加剤から選ばれる賦形剤、結
合剤、崩壊剤又はその他の適当な賦形剤を加えて均等に
混和した後、適当な方法で球状に成形する。（例えば、
「第１３改正日本薬局方」製剤総則等参照。）。

【００４７】本発明の製剤においては、上述したヒドロ
キシプロピルメチルセルローストリメリテートのコーテ
ィング膜と未コート製剤の間に更にコーティング（以
後、「下掛け」という。）をすることができ、本発明に
おいて好適な製剤は下掛けした製剤である。下掛けは水
溶液または水性分散液のｐHが中性または塩基性の水溶
性高分子を用いる。下掛けは、該水溶性高分子を有機溶
剤または水性溶剤（水または水と有機溶剤の均一な混合
液）に溶解または分散させ下掛け液を作り、次いで上述
したコーティング方法に準じてコーティングして行な
う。下掛け液には、可塑剤等の添加物を加えても良い。
下掛けに用いられる水溶性高分子としては、好適にはヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、オパドライ（商品名：日本カラコン社）
および／またはポリビニルピロリドンが挙げられ、さら
に好適にはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは
オパドライ（商品名：日本カラコン社）が挙げられる。
下掛けする量は、未コート製剤の崩壊時間と下掛けした
製剤の崩壊時間がほぼ同じになる量とする。

【００４８】本発明の製剤で使用するプラバスタチンナ
トリウムの含有量としては、単位製剤当たり０．１ｍｇ
乃至５００ｍｇであり、好適には単位製剤当たり１ｍｇ
乃至１００ｍｇである。

【００４９】

【実施例】以下に、実施例等を挙げて本発明について具
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。

【００５０】［製造例１］ヒドロキシプロピルメチルセ
ルローストリメリテートの製造 ２重量％水溶液の粘度が２０℃で７．０ｃＰであるヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（メトキシ基２３．０
重量％、ヒドロキシプロポキシ基５．５重量％：信越化
学工業（株）製）６６０ｇと、酢酸２３１０ｇを５Ｌ双
軸ニーダーに投入し７０℃で溶解した。溶解終了後、エ
ステル化剤として無水トリメリット酸５２８ｇを加え、
さらに触媒として酢酸ナトリウム２０８ｇを加えて８５
乃至９０℃で反応させた。５時間後、反応溶液を冷却し
精製水１４００ｇを加えて反応を停止させた。この溶液
を大過剰の精製水中に、攪拌下投入し生成物を析出させ
た。生成物を精製水で洗浄し洗液が酸性を示さなくなっ
た後、流動層乾燥機にて６０℃で生成物を２時間乾燥し
てヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート
を得た。

【００５１】得られたヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートの置換度はメトキシ基がＤＳ＝１．
４１（１４．９％）、ヒドロキシプロポキシ基がＭＳ＝
０．１４（３．７％）、トリメリチル基がＤＳ＝０．５
４（３５．４％）であった。ここでいうＤＳはｄｅｇｒ
ｅｅ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ（置換度）であ
り、ＭＳはｍｏｌａｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ（分
子置換）である。ＤＳおよびＭＳが示す値は共に１グル
コースユニット当たりに導入された置換基の数である。

【００５２】［製造例２］ヒドロキシプロピルメチルセ
ルローストリメリテート微細品の製造 製造例１と同様の方法で製造したヒドロキシプロピルメ
チルセルローストリメリテートを、気流式粉砕機（ＩＤ
Ｓ−２型、日本ニューマチック工業（株）製）を用い、
粉砕を行ないヒドロキシプロピルメチルセルローストリ
メリテートの微細品を得た。

【００５３】得られた、ヒドロキシプロピルメチルセル
ローストリメリテートの微細品の置換度はメトキシ基が
ＤＳ＝１．４４（１４．９％）、ヒドロキシプロポキシ
基がＭＳ＝０．１８（４．６％）、トリメリチル基がＤ
Ｓ＝０．５６（３５．９％）であり、平均粒子径は約
４．５μmであった。なお、平均粒子径は乾式レーザー
光回折装置（Ｈｅｌｏｓ＆Ｒｏｄｏｓ、日本分光（株）
製）を用いて測定した。

【００５４】［製造例３］プラバスタチンナトリウムを
含む下掛け錠の製造 プラバスタチンナトリウム１０部と乳糖７４．２部と低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越
化学工業(株)製）２０部と結晶セルロース（アビセルＰ
Ｈ１０１、旭化成工業(株)製）１５部とメタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム（ノイシリンＦＬ2、富士化学工業
（株）製）７部をヘンシェルミキサー（三井鉱山（株）
製）で混合した後、この混合物に１０％ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＴＣ５Ｒ、信越化学工業（株）
製）水溶液２８部と適量の水を加えてヘンシェルミキサ
ーで練合した。得られた練合物を通気乾燥機で６０℃、
１時間乾燥した。この乾燥物をφ１ｍｍのスクリーンを
装着したパワーミル（ダルトン社製）で整粒した。得ら
れた顆粒１２９部、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ
ＣＬ、ＢＡＳＦ社製）１０部およびステアリン酸マグ
ネシウム（日本油脂（株）製）１．０部をＶ型ミキサー
（徳寿製作所（株）製）で混合した。この混合物を打錠
して、径７．０ｍｍ２重Ｒ面を有する未コート錠を製造
した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ５Ｍ
Ｗ、信越化学工業（株）製）８部を殺菌精製水９２部に
溶解したコーティング液を調製し、通気回転ドラムコー
ティング装置を用いて、入風温度６０℃、スプレー速度
約９ｇ／分、スプレー圧２ｋｇ／ｃｍ²の条件で、未コ
ート錠（１錠重量約１４０ｍｇ）１錠あたりの実質固形
分増加量として約５ｍｇとなるようにコーティングし、
標記下掛け錠を得た。

【００５５】［製造例４］プラバスタチンナトリウムを
含む下掛け錠の製造 プラバスタチンナトリウム２０部と乳糖７４．４部とク
ロスポビドン３５部とメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム（ノイシリンＦＬ2、富士化学工業（株）製）７部を
ヘンシェルミキサー（三井鉱山（株）製）で混合した
後、この混合物に１０％ヒドロキシプロピルセルロース
水溶液２８部と適量の水を加えてヘンシェルミキサーで
練合した。得られた練合物を通気乾燥機で６０℃、１時
間乾燥した。この乾燥物をφ１ｍｍのスクリーンを装着
したパワーミル（ダルトン社製）で整粒した。得られた
顆粒１３９．２部、クロスポビドン１０部およびステア
リン酸マグネシウム（日本油脂（株）製）０．８部をＶ
型ミキサー（徳寿製作所（株）製）で混合した。この混
合物を打錠して、径７．５ｍｍ２重Ｒ面を有する未コー
ト錠を製造した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ＴＣ５ＭＷ、信越化学工業（株）製）８部を殺菌精製
水９２部に溶解したコーティング液を調製し、通気回転
ドラムコーティング装置を用いて、入風温度６０℃、ス
プレー速度約９ｇ／分、スプレー圧２ｋｇ／ｃｍ²の条
件で、未コート錠（１錠重量約１５０ｍｇ）１錠あたり
の実質固形分増加量として約５ｍｇとなるようにコーテ
ィングし、標記下掛け錠を得た。

【００５６】［製造例５］プラバスタチンナトリウムを
含む下掛け丸剤の製造 プラバスタチンナトリウム２０部と結晶セルロース（ア
ビセルＰＨ１０１、旭化成工業（株）製）６９部と低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化
学工業(株)製）２０部とメタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム（ノイシリンＦＬ２、富士化学工業（株）製）６部
をヘンシェルミキサー（三井鉱山（株）製）で混合し、
この混合物に１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶
液５０部と適量の水を加えてヘンシェルミキサーで練合
した。得られた練合物をφ１ｍｍのスクリーンを装着し
たドームグラン（不二パウダル製）で押し出し造粒した
後、マルメライザー（不二電気工業（株）製）を用いて
球形化したものを通気乾燥機で６０℃、１時間乾燥し、
未コート丸剤を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＴＣ５ＭＷ、信越化学工業（株）製）８部を殺菌
精製水９２部に溶解したコーティング液を調製し、ワル
スターコーティング装置を用いて、入風温度６０℃、ス
プレー速度約８ｇ／分、スプレー圧１．５ｋｇ／ｃｍ²
の条件で、未コート丸剤１２０部あたりの実質固形分増
加量として約４．８部となるようにコーティングし、標
記下掛け丸剤を得た。

【００５７】［製造例６］プラバスタチンナトリウムを
含む下掛け丸剤の製造 プラバスタチンナトリウム１０部と乳糖５０部とクロス
ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ、ＢＡＳＦ社製）３
０部とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン
ＦＬ２、富士化学工業（株）製）６部をヘンシェルミキ
サー（三井鉱山（株）製）で混合し、この混合物に１０
％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液４０部と適量の
水を加えてヘンシェルミキサーで練合した。得られた練
合物をφ１ｍｍのスクリーンを装着したドームグラン
（不二パウダル製）で押し出し造粒した後、マルメライ
ザー（不二電気工業（株）製）を用いて球形化したもの
を通気乾燥機で６０℃、１時間乾燥し、未コート丸剤を
得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ５Ｍ
Ｗ、信越化学工業（株）製）８部を殺菌精製水９２部に
溶解したコーティング液を調製し、ワルスターコーティ
ング装置を用いて、入風温度８０℃、スプレー速度約２
０ｇ／分、スプレー圧２．５ｋｇ／ｃｍ²の条件で、未
コート丸剤１００部あたりの実質固形分増加量として約
８部となるようにコーティングし、標記下掛け丸剤を得
た。

【００５８】［実施例１］ヒドロキシプロピルメチルセ
ルローストリメリテートでコーティングをした錠剤の製
造 製造例１で製造したヒドロキシプロピルメチルセルロー
ストリメリテート８部およびクエン酸トリエチル（シト
ロフレックス、森村商事（株）製）０．８部を７０％エ
タノール水９１．２部に溶解し、コーティング液を調製
した。通気回転ドラムコーティング装置（ドリアコータ
―ＤＲＣ−２００）を用いて、入風温度７０℃、風量３
０ｍ³／時、スプレー速度約３ｇ／分、スプレー圧０．
８ｋｇ／ｃｍ²の条件で、製造例３の下掛け錠（１錠重
量約１４５ｍｇ）１錠あたりの実質固形分増加量が約１
０ｍｇとなるように、上記コーティング液でコーティン
グし、標記コーティング錠を得た。

【００５９】［実施例２］ヒドロキシプロピルメチルセ
ルローストリメリテートでコーティングをした錠剤の製
造 製造例１で製造したヒドロキシプロピルメチルセルロー
ストリメリテート８部およびクエン酸トリエチル（シト
ロフレックス、森村商事（株）製）０．８部を７０％エ
タノール水９１．２部に溶解し、コーティング液を調製
した。通気回転ドラムコーティング装置（ドリアコータ
―ＤＲＣ−２００）を用いて、入風温度７０℃、風量４
０ｍ³／時、スプレー速度約３ｇ／分、スプレー圧０．
８ｋｇ／ｃｍ²の条件で、製造例４の下掛け錠（１錠重
量約１５５ｍｇ）１錠あたりの実質固形分増加量が約１
０ｍｇとなるように、上記コーティング液でコーティン
グし、標記コーティング錠を得た。

【００６０】［実施例３］ ヒドロキシプロピルメチル
セルローストリメリテートの水分散コーティング液でコ
ーティングをした錠剤の製造 クエン酸トリエチル１．７５部（ヒドロキシプロピルメ
チルセルローストリメリテートに対して３５重量％に相
当）を精製水９１．７５部に氷冷下で攪拌して溶解し
た。ここに製造例２で製造したヒドロキシプロピルメチ
ルセルローストリメリテートの微細品５部及びタルク
１．５部を攪拌下分散して、コーティング液を調製し
た。通気回転ドラムコーティング装置（ドリアコータ−
ＤＲＣ２００）を用いて、入風温度６０℃、風量３０ｍ
³／時、スプレー速度約６ｇ／分、スプレー圧０．８ｋ
ｇ／ｃｍ²の条件で、この水分散コーティング液を製造
例３の下掛け錠（１錠約１４５ｍｇ）１錠あたりの実質
固形分増加量が約１５ｍｇとなるように上記コーティン
グ液でコーティングし、標記コーティング錠を得た。

【００６１】［実施例４］ ヒドロキシプロピルメチル
セルローストリメリテートの水分散コーティング液でコ
ーティングをした丸剤に添加剤を加え打錠した錠剤の製
造 クエン酸トリエチル２．８部（ヒドロキシプロピルメチ
ルセルローストリメリテートに対して４０重量％に相
当）を精製水８８．１部に氷冷下で攪拌して溶解した。
ここに製造例２で製造したヒドロキシプロピルメチルセ
ルローストリメリテートの微細品７部及びタルク２．１
部を攪拌下分散して、コーティング液を調製した。ワル
スターコーティング装置を用いて、入風温度６０℃、ス
プレー速度約１８ｇ／分、スプレー圧１．５ｋｇ／ｃｍ
²の条件で、この水分散コーティング液を製造例５の下
掛け丸剤１２４．８部あたりの実質固形分増加量が約２
３．２部となるように上記コーティング液でコーティン
グし、コーティングをした丸剤を得た。得られたコーテ
ィングをした丸剤１４８部、結晶セルロース（アビセル
ＰＨ１０１、旭化成工業(株)製）２８３．０１部、クロ
スポビドン２４．３７部、ヒドロキシプロピルセルロー
ス（日本曹達（株）製）１４．６２部、ケイ酸カルシウ
ム（フローライトＲＥ、徳山曹達（株）製）２５部およ
びステアリン酸マグネシウム（日本油脂（株）製）５部
をＶ型ミキサー（徳寿製作所（株）製）で混合した。こ
の混合物を打錠して、長径１５．０ｍｍ、短径６．８ｍ
ｍを有する、標記錠剤を得た。

【００６２】［実施例５］ 下掛け丸剤にヒドロキシプ
ロピルメチルセルローストリメリテートの水分散コーテ
ィング液でコーティングをした丸剤をカプセルに充填し
たカプセル剤の製造 クエン酸トリエチル２．８部（ヒドロキシプロピルメチ
ルセルローストリメリテートに対して４０重量％に相
当）を精製水８８．１部に氷冷下で攪拌して溶解した。
ここに製造例２で製造したヒドロキシプロピルメチルセ
ルローストリメリテートの微細品７部及びタルク２．１
部を攪拌下分散して、コーティング液を調製した。ワル
スターコーティング装置を用いて、入風温度６０℃、ス
プレー速度約１８ｇ／分、スプレー圧１．５ｋｇ／ｃｍ
²の条件で、この水分散コーティング液を製造例５の下
掛け丸剤１２４．８部あたりの実質固形分増加量が約１
４．９部となるように上記コーティング液でコーティン
グし、コーティングをした丸剤を得た。得られたコーテ
ィングをした丸剤１３９．７部を3号カプセルに充填
し、標記カプセル剤を得た。

【００６３】［実施例６］ 下掛け丸剤にヒドロキシプ
ロピルメチルセルローストリメリテートの水分散コーテ
ィング液でコーティングをした丸剤をカプセルに充填し
たカプセル剤の製造 製造例１で製造したヒドロキシプロピルメチルセルロー
ストリメリテート８部およびクエン酸トリエチル（シト
ロフレックス、森村商事（株）製）０．８部を５０％エ
タノール水９１．２部に溶解し、コーティング液を調製
した。ワルスターコーティング装置を用いて、入風温度
８０℃、スプレー速度約２０ｇ／分、スプレー圧２．５
ｋｇ／ｃｍ²の条件で、このコーティング液を製造例６
の下掛け丸剤１０８部あたりの実質固形分増加量が約１
９部となるように上記コーティング液でコーティング
し、コーティングをした丸剤を得た。得られたコーティ
ングをした丸剤１２７部を３号カプセルに充填し、標記
カプセル剤を得た。

【００６４】［試験例１] 経時安定性試験（１） 本発明の温度および湿度に対する経時安定性を見るた
め、実施例１の錠剤を５０℃および４０℃、相対湿度７
５％条件下で経時試験を行ない、５０℃では最長３ヶ月
まで、また４０℃、相対湿度７５％では最長６ヶ月まで
経時試験を行なった。経時試験後の錠剤を日本薬局方第
１３改正の崩壊試験に準じて、第１液（ｐＨ１．２、以
下ＪＰ１液という。）、またはｐＨ４．５の緩衝液（S
φrensen緩衝液）を用いて崩壊試験を行なった。崩壊試
験の結果を表１に示す。

【００６５】

【表１】 実施例１の錠剤は、プラバスタチンの崩壊挙動が経時的
に安定した製剤であった。即ち、プラバスタチンの吸収
量が経時的に安定な製剤であることが確認された。

【００６６】［試験例２] 経時安定性試験（２） 実施例４の錠剤につき、日本薬局方第１３改正の溶出試
験に準じて、第１液（ｐＨ１．２、以下ＪＰ１液とい
う。）、またはｐＨ４．５の緩衝液（Sφrensen緩衝
液）を用いて溶出試験を行なうと、プラバスタチンの溶
出挙動が経時的に安定した製剤である。即ち、プラバス
タチンの吸収量が経時的に安定な製剤であることが確認
される。

【００６７】［試験例３] 経時安定性試験（３） 実施例５のカプセル剤につき、日本薬局方第１３改正の
溶出試験に準じて、第１液（ｐＨ１．２、以下ＪＰ１液
という。）、またはｐＨ４．５の緩衝液（Sφrensen緩
衝液）を用いて溶出試験を行なうと、プラバスタチンの
溶出挙動が経時的に安定した製剤である。即ち、プラバ
スタチンの吸収量が経時的に安定な製剤であることが確
認される。

【００６８】［試験例４] ビーグル犬の血漿中のプラ
バスタチンのＡＵＣ及び３α−ヒドロキシ−イソプラバ
スタチン（異性化体）の測定（１） 実施例２の錠剤を、雄性ビーグル犬（絶食下、体重１
０．４ ±１．０Ｋｇ(Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．：ｎ＝５）)
にプラバスタチンナトリウムを２０ｍｇ／ｂｏｄｙで１
７日間反復経口投与した。投与３０分前および投与直前
にテトラガストリン(５μｇ／ｋｇ)を筋肉内投与し胃内
を酸性（およそ、ｐＨ２以下）とした。採血日は第１７
日目、採血時間は投与直後及び０．５，１，２，３，
４，６，８，１０，１２，１４，２４時間で行った。採
血は各時点で１回に４ｍｌの静脈血をヘパリン処理した
シリンジを用い行い、その後直ちに遠心分離(４℃,３０
００ｒｐｍ,１５分間)し、得られた血漿を測定時まで−
２０℃で凍結保存した。血漿中のプラバスタチン及び３
α−ヒドロキシ−イソプラバスタチンの測定は液体クロ
マトグラフィー質量分析計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用い
て下記条件で測定した。ＡＵＣ（０−∞：血中濃度曲線
下面積）の値は薬物体内動態解析ソフトであるＷｉｎＮ
ｏｎｌｉｎ（登録商標、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｎ
ｓｕｌｔｉｎｇＩＮＣ．製）のモデル非依存的解析法を
用いて算出した。 液体クロマトグラフ（ＬＣ）の条件 カラム:Inertsil ODS-3(150mmX4.6mm I.D.,5μm) ( GLsciences Inc.製) 移動相 :アセトニトリル/0.02%ギ酸/0.06%トリエチルアミン /酢酸アンモニウム/水 =400ml/0.2ml/ 0.6ml/0.77g/600ml カラム温度:40℃ 流量:1.0ml/分。 保持時間： プラバスタチン 約2.1分、 ３α−ヒドロキシ−イソプラバスタチン 約2.5分、 内部標準物質 約4.2分 質量分析計（ＭＳ／ＭＳ）の条件 イオンモード：大気圧化学イオン化法（陰イオンモード） モニタリングイオン(m/z) ： プラバスタチン m/z [M-H]- 423.2 → m/z 321 ３α−ヒドロキシ−イソプラバスタチン m/z [M-H]- 423.2 → m/z 321 内部標準物質 m/z [M-H]- 465.2 → m/z 321 なお、内部標準物質は下記式：

【００６９】

【化１】 で示される化合物を用いた。

【００７０】

【表２】 表２から実施例２の錠剤はプラバスタチンナトリウムの
大きな吸収量が得られ、異性化体である、３α−ヒドロ
キシ−イソプラバスタチンは検出されなかった。

【００７１】［試験例５] ビーグル犬の血漿中のプラ
バスタチンのＡＵＣ及び３α−ヒドロキシ−イソプラバ
スタチン（異性化体）の測定（２） 実施例６のカプセル剤を、雄性ビーグル犬（絶食下、体
重１１．３ ±０．６Ｋｇ(Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．：ｎ＝
６）)にプラバスタチンナトリウムを１０ｍｇ／ｂｏｄ
ｙで経口投与した。投与３０分前、投与直前および投与
３０分後にテトラガストリン(５μｇ／ｋｇ)を筋肉内投
与し胃内を酸性（およそ、ｐＨ２以下）とした。採血時
間は投与直後，０．５，１，１．５，２，４，６，８，
１０，２４時間で行った。採血は各時点で１回に４ｍｌ
の静脈血をヘパリン処理したシリンジを用い行い、その
後直ちに遠心分離(４℃,３０００ｒｐｍ,１５分間)し、
得られた血漿を測定時まで−２０℃で凍結保存した。血
漿中のプラバスタチン及び３α−ヒドロキシ−イソプラ
バスタチンの測定は液体クロマトグラフィー質量分析計
（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いて下記条件で測定した。Ａ
ＵＣ（０−∞：血中濃度曲線下面積）の値は薬物体内動
態解析ソフトであるＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標、Ｓ
ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ ＩＮＣ．
製）のモデル非依存的解析法を用いて算出した。液体ク
ロマトグラフ（ＬＣ）の条件及び質量分析計（ＭＳ／Ｍ
Ｓ）の条件は試験例４と同じ条件で行なった。結果を表
３に示す。

【００７２】

【表３】 表３から実施例６のカプセル剤はプラバスタチンナトリ
ウムの大きな吸収量が得られ、異性化体である３α−ヒ
ドロキシ−イソプラバスタチンは検出されなかった。

【００７３】［試験例６] ビーグル犬の血漿中のプラ
バスタチンのＡＵＣ及び３α−ヒドロキシ−イソプラバ
スタチン（異性化体）の測定（３） 実施例４の錠剤につき、上記試験例５と同様の試験を行
なうと、プラバスタチンナトリウムの大きな吸収量が得
られ、異性化体である３α−ヒドロキシ−イソプラバス
タチンは検出されない。

【００７４】

【発明の効果】プラバスタチンナトリウムを含む製剤に
ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートで
コーティングした製剤は、プラバスタチンナトリウムの
異性化体が生成せず、崩壊挙動が経時的に安定で（即
ち、プラバスタチンの吸収量が経時的に安定であ
る。）、さらにプラバスタチンナトリウムの吸収性に優
れた製剤である。

【００７５】また、本発明のプラバスタチンナトリウム
含有製剤は、プラバスタチンナトリウムの放出挙動が均
一であり、コーティング基剤に崩壊促進のｐH選択性を
付与する成分を加えることなく、コーティング液を調製
することができるため、製剤化の工程数が少ない。さら
に、プラバスタチンナトリウムを徐放化させ、持続性が
優れている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 川端 清 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA36 AA54 BB06 CC21 DD28 DD37 DD47 EE31 EE32J FF25 FF64 4C206 AA01 AA02 DB03 DB56 KA04 MA01 MA05 MA55 MA57 MA72 NA03 NA10 ZC20 ZC35

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】プラバスタチンナトリウムを含有する製剤
   を、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテー
   トを含むコーティング液によりコーティングした製剤。
2. 【請求項２】粒子径が300μm乃至1700μmであるプラバ
   スタチンナトリウムを含有する丸剤又は顆粒剤を、ヒド
   ロキシプロピルメチルセルローストリメリテートを含む
   コーティング液によりコーティングし、カプセルに充填
   したカプセル剤。
3. 【請求項３】粒子径が300μm乃至1700μmであるプラバ
   スタチンナトリウムを含有する丸剤又は顆粒剤を、ヒド
   ロキシプロピルメチルセルローストリメリテートを含む
   コーティング液によりコーティングし、添加剤を加え打
   錠した錠剤。