JP2005035989A - フルバスタチン含有錠剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 フルバスタチン含有錠剤の製造にあたり、崩壊剤としてカルメロースカルシウムを使用する。本発明により、従来市販されているフルバスタチン含有カプセル剤と同等の良好な生物学的利用能を有するフルバスタチン含有錠剤が提供される。一般に、錠剤はカプセル剤に比較して、より効率よくかつ安価に製造され、そのうえ服用者にとってよりなじみ易いものである。従って、本発明は、フルバスタチンの経口投与の経済的かつ便宜的投与を可能にするものである。
【選択図】 なし
Description
次の実施例は本発明をその種々の具体例で例示するが、それをいずれの具合にも限定するものではない。
イ) フルバスタチン30mg錠として約60万錠相当の処方成分(フルバスタチンナトリウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、結晶セルロース(アビセルPH101)およびカルメロースカルシウム(ECG−505)を下表1または下表1−2のとおり秤量し、これら成分全量を混合する。次いで、この混合物を粉砕することにより、混合粉砕末を得る。
イ) ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、ポリエチレングリコール(マクロゴール6000)、酸化チタン、タルクおよび黄色三二酸化鉄を下表4のとおり秤量する。
噴霧エア圧:5kg/cm2
噴霧速度:75mL/min(×2)
給気温度:噴霧時70℃、乾燥時45℃
排気温度:45℃
錠剤とカプセル剤のヒトによる生物学的同等性試験
本発明錠剤(実施例1;30mg)の1錠あるいはローコールカプセル30mg(フルバスタチン含有製剤;ノバルティスファーマ製市販品)の1カプセルを健康成人男性志願者24名に1週間の休薬期間を設けたクロスオーバー法により空腹時単回経口投与し、フルバスタチンの血漿中動態を比較した。
カプセル剤との生物学的同等性(溶出性)
平成9年12月22日付医薬審第487号添付「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」に準じ、以下の条件で試験を行った。試験液は、i)pH 1.2(崩壊試験法第1液)、ii)pH 5.5(薄めたMcIlvaineの緩衝液)、iii)pH 6.8(崩壊試験法第2液)、iv)水を用いて回転数50rpmで試験を行った。また、ii)については100rpmでの試験も行った。
pH 1.2の試験液においては、フルバスタチンナトリウムの溶解度が低く、また、安定性も悪いため、試験製剤(本発明錠剤30mg)と標準製剤(ローコールカプセル30mg)は30%程度の溶出率に留まり、平均溶出曲線にほとんど差を認めなかった。また、シンカーの影響は認められなかった。ガイドラインの判定基準に従えば、試験製剤の5分および120分の平均溶出率は標準製剤の平均溶出率±8%の範囲にあり、同等と判定された(図1)。
i) シンカーを使用した標準製剤とシンカーを使用しない試験製剤を比較した場合、標準製剤の平均溶出率が40%および85%付近の時点である5分および60分で比較すると、60分の時点が標準製剤の平均溶出率±15%の範囲を外れるため、非同等となった。
ii) シンカーを試験の途中で取り除いた条件の標準製剤とシンカーを使用しない試験製剤を比較した場合、標準製剤および試験製剤は、いずれも15分以内に85%以上溶出し、同等であった。
iii) いずれもシンカーを使用した試験製剤と標準製剤を比較した場合、標準製剤の平均溶出率が40%および85%付近の時点、5分および60分で比較すると、両時点とも、試験製剤の平均溶出率は標準製剤の平均溶出率±15%の範囲にあり、同等であった。
以上の結果より、試験製剤および標準製剤について、シンカーの有無についても試験条件を揃えて比較する方が妥当と考えられるため、両製剤の溶出挙動は同等と考えられた(図2)。
標準製剤および試験製剤は、いずれも15分以内に85%以上溶出するため、これらの条件では両製剤の溶出挙動は同等であった。(図3〜5)
(方法)
実施例1(1)〜(2)の方法に準じて、下表フルバスタチンナトリウム(フルバスタチンとして30mg)および崩壊剤としてカルメロースカルシウム(ECG505)またはクロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol、FMC BioPolymer社製の商品名)を含有する成型物(素錠:重量180mg)を調製し(下表7参照)、当該各素錠につき、パドル法(回転数:50rpm)に従い、水(37℃)を試験液として溶出試験を行った。
また、表7記載の素錠(A)、(B)、(C)および(D)をデシケータ中で加湿処理(室温、100%R.H.、15時間)した後、上記と同様の条件で溶出試験を実施した。
本発明の素錠(A)および(B)(加湿前の素錠)は、図6に示す溶出曲線から明らかな通り、良好な溶出率(試験開始15分間で85%以上の溶出率)を示した。これに対し、対照の素錠(C)(加湿前の素錠)は、図7に示す溶出曲線から明らかな通り、本発明の素錠と同様の溶出挙動を示したものの、対照の素錠(D)は、85%以上の溶出率に達するまでに30分以上を要した。
また、本発明の素錠(A)および(B)は、加湿保存後でも、図6に示す溶出曲線から明らかな通り、いずれも良好な溶出挙動(試験開始15分間で85%以上の溶出率)を示した。これに対し、対照の素錠(C)および(D)は、加湿後は、図7に示す溶出曲線から明らかな通り、いずれも加湿前に較べて溶出が顕著に遅延した。
上記したところから明らかなように、本発明により、従来市販されているフルバスタチン含有カプセル剤と同等の良好な生物学的利用能を有するフルバスタチン含有錠剤が提供される。一般に、錠剤はカプセル剤に比較して、より効率よくかつ安価に製造され、そのうえ服用者にとってよりなじみ易いものである。従って、本発明は、フルバスタチンの経口投与の経済的かつ便宜的投与を可能にするものである。
Claims (10)
- 崩壊剤としてカルメロースカルシウムを含有することを特徴とする、フルバスタチン含有錠剤。
- 当該錠剤の水性溶液または分散液に少なくともpH8を付与しうる医薬的に許容できるアルカリ性媒体を含む、請求項1記載の錠剤。
- アルカリ性媒体が炭酸塩である、請求項2記載の錠剤。
- 賦形剤として結晶セルロースを含む、請求項1〜3のいずれか記載の錠剤。
- 被覆が施されている、請求項1〜4のいずれか記載の錠剤。
- 10〜30分の崩壊時間を有することを特徴とする、請求項1〜9のいずれか記載の錠剤。
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