JPS62263124A

JPS62263124A - 経口投与製剤

Info

Publication number: JPS62263124A
Application number: JP61104374A
Authority: JP
Inventors: Kozo Kurihara; 栗原　弘三; Yuji Otsuka; 雄司大塚; Toshio Fukazawa; 深沢　敏男; Kunihiro Sasahara; 笹原　邦宏; Takashi Niuchi; 似内　貴
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1986-05-07
Filing date: 1986-05-07
Publication date: 1987-11-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の目的〕本発明は、式（化学名：けｌ−（３Ｂ、５Ｉ’ｌ）−３，５−ソヒド
ロキ’／　−７−（（Ｉ　Ｓ　、２　Ｓ　、６　Ｓ　、
８　Ｓ　、８ａＲ）　−６−ヒドロキシ−２−メチル−
８−（（Ｓ）　−２−メチルブチリルオキシ）　−１１
２，６１７，８，８＆−ヘキサヒドロ−１−ナフチル〕
ヘプタン酸ナトリウム）勿有する化合物の経口投与製剤
に関する。

前記一般式（１）　’ｒ有する化合物は、コレステロー
ル生合成系の律速酵素（ＨＭＧ　−ＣＯＡリダクタ−ゼ
）を特異的に抑制する高脂血症治療剤として知られてい
る（特開昭５７−２２４０号公報）。

前記式（１）　？有する化合物の製剤としては、例えば
腸溶性高分子物質と低ＰＨ溶解性のボリアニオニックポ
リマーとの混合物？用いてコーティングする腸心性製剤
が仰られている（特開昭５９−１９３８３１号公報）６本発明者らは、今回、前記式山ｒ有する化合物の経口投
与における生物学的利用能（ｂｉｏ−ａｖａｉｌａｂｉ
ｌｉｔｙ　）の改善について種々検討し友結果、本発明
を完成し友。

〔発明の構成〕

本発明は■低分子量酸、（２）ポリアニオニツクポリマ
ーおよび■腸溶性高分子から選ばれ７’ｃ１種ま友は２
種以上賃配合することからなる、前記弐山〒有する化合
物の経口投与製剤に関する。

但し、ボリアニオニックポリマーおよび腸溶性高分子の
両者の配合を除く。

本発明に使用される低分子量酸としては例えば、燐酸、
フマール散、酒石酸、クエン酸、リンが酸、コハク酸、
７タル酸、ビタミンＣなどの無機酸または有機酸？あげ
ることができる。

ボリアニオニックポリマーとしては例えばアルギン酸、
カルゲキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ペクチ
ン酸、アラビアゴム、カラゲナン、デキストラン硫酸、
寒天などに６げることができる。また、腸溶性高分子と
しては例えば、エチルアクリレート−メタクリル酸共重
合体、メチルアクリレート−メタクリル酸共重合体、メ
チルメタクリレート−メタクリル酸共重合体、カルゲキ
シメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタ
レート、スターチアセテートフタレート、セルロースア
セテートサクシネート、スチレンーマレイ／ｒＲ−ｊｔ
−重合体、セルロースベンゾエートフタレート、メチル
セルロースフタレート、エチルヒドロキシエチルセルロ
ースツメレート、セルロースアセテートマレエート、ヒ
ドロキシグロビルメチルセルロースフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
、アミロースアセテート７タレート、ポリビニルアルコ
ールツメレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポ
リビニルグロピオネートフタレート、ポリビニルブチレ
ートフタレート、ポリビニルアセトアセタールフタレー
ト、ポリビニルアセトアセタールサクシネート、ビニル
アセテート−無水マレイン酸共重合体、スチレン−無水
マレイン酸共重合体、ビニルメチルエーテル−無水マレ
イン酸基Ｎｏ体、エチレン−無水マレイノ酸共重合体、
アクリロニトリル−メチルアクリレート−無水マレイン
酸共重合体、ブチルアクリレート−スチレン−無水マレ
イン酸共重合体、スチレン−アクリル酸共重合体、ブチ
ルアクリレート−スチレン−アクリル酸共重合体、セル
ロースグロビオネー・フタレート、ビニルアセテート−
クロトン酸重合体などをあげることができる。

ボリアニオニックポリマーおよび腸溶性高分子は遊離の
酸形のまま、またはアルカリ金属、アルカリ土類金属、
有機アミン、トリエタノールアミン、塩基性アミノ酸と
の塩またはポリビニルアセタールノエチルアミノアセテ
ート等のポリ力チオニツクポリマーとのコンプレックス
の形で、またはこれらの混合物として使用し得る。

また、これらの低分子量酸、ボリアニオニックポリマー
および腸溶性高分子は製剤化の点からみれは常温で固体
であるものが好ましい。

本発明の製剤化に際して、前記式（Ｉｌｋ有する化合物
は低分子量酸、ボリアニオニックポリマーおよび腸溶性
高分子と直接接触すると不安定で多るので、隔離して層
剤化することが望ましい。

特に、人の胃内で時に生じ得るー＝１のような極度に低
い酸性条件下では前記式（１）ｒ有する化合物は不安定
でらる。従って、前記式ｆｌｌ−有する化合物が吸収部
位である腸内において希薄化されるのを防止する次めに
、吸収改善剤である腸溶性高分子で前記式（ｌ］　ｋ有
する化合物の含有核ｔコーティングするのが好ましい。

本発明において、使用される低分子量酸、ボリアニオニ
ックポリマーおよび腸溶性高分子の使用量は種類によっ
ても異なるが、一般に前記式（１）ｋ有する化合物の半
量以上が好ましく、特に等量以上が好ましい。

本発明は錠剤、カプセル剤、ピル、顆粒、粉末等コーテ
ィングされるべきものの形態を問わず、ま友コーティン
グ方法としては散布法、スプレー法、塗布法、浸漬法等
いずれの方法においても適用され得る０本発明の適用前
にあらかじめ他のコーティング剤等でコーティングを行
うこと、あるいは本発明の適用後に艶出し上行なったり
糖衣がけや他の被覆剤によるコーティングを行うことは
任意である。

以上に説明し九本発明構成要件に加えて、可塑剤、皮膜
形成物質、皮膜形成補助剤、高分子粒子あるいは可塑剤
の懸濁化剤としての高分子あるいは界面活性剤、着色剤
、酸化チタン、メルクあるいは硫酸バリウム等のような
光填剤、抗酸化剤等勿皮膜中に含有させて、部分的改善
をはかることは当該業者にとって容易になし得ることで
あり、これらは全て本発明の範囲に包含されるものであ
る。

〔発明の効果〕

以下に、本発明の実施例ｔあげるが、本発明はこれらに
よって限定されるものではない。

実施例　１（１］　　前記式（１）？有する化合物１０部、乳糖１
７．３２５部および低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース１７部を乳鉢で混合し、これにヒドロキシプロビル
セルロース０．４５部に５％水溶液として加え練合した
。得られた顆粒？通気型乾燥機で６０℃で６０分乾燥し
、３０メツシユの篩で整粒し友、顆粒４４．７７５部に
対してステアリン酸マグネシウム０．２２５部を混合し
、これを径５　ｍ＋１１１曲率半径３．５Ｂの杵で打錠
し、１錠４５Ｈ１の錠剤を作成し次、未コート錠４５部
に対してヒドロキシプロビルメチルセルロース２部會、
５％メチレンクロライド・エタノール等量溶液として、
コーティングパン中でコーティングし、核錠を得た。

酒石酸５０部、乳糖７３．９４部および低置換度ヒドロ
キシプロピルセルローフッ５部ケ乳鉢で混合し、これに
ヒドロキシグロビルセルロース２．０３部’ｔ５％メチ
レンクロライド・エタノール等量溶液として加え練合し
１．得られ九顆粒を通気型乾燥機で６０℃で６０分乾燥
し、更に２５メツシユの篩勿用いて整粒し友。顆粒２０
０．９７部に対して、ステアリン酸マグネシウム２．０
３部を混合し、この混合物２０３部と上記核錠１錠とを
１錠当りに含む有核錠を径９　ｍＮ、曲率半径７ｎの杵
を用いて作成し次。得られｙｃ有核錠２５０部に対して
カルボキンメチルエチルセルロース（フロイント産業■
製）の微細晶４０部、グリセリルカプリレート１２部に
、１０％カルボキシメチルエチルセルロース・３チグリ
セリルカグリレート水性懸濁液として、コーティングパ
ン中でコーティングし、酒石酸＋カルボキンメチルエチ
ルセルロース含有錠を得友。ま九動物実験の対照製剤は
次のようにして作−成し友。

前記式（Ｉ）　？有する化合物１０部、乳糖１００．２
５部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３７．５
部全乳鉢で混合し、これにヒドロキシプロビルセルロー
ス１．５部を５％水溶液として加えて練合し、得られ九
顆粒ケ通気型乾燥機で６０℃で６０分間乾燥し、更に３
０メツシユの篩全通して整粒し友。得られ次顆粒１４９
．２５部とステアリン酸マグネシウム０．７５部とを混
合し、径７ｇの杵を用いて１錠重量１５０ηの錠剤を作
成し友。

（２）　　対照錠および実施例１の錠？体重約１０時の
雄ビーグル犬６匹に前記式（Ｉｌ　’ｉ有する化合物１
００　ｗ９／ｂｏｄｙ　２りＣＩスオーバーで経口投与
し、血中および尿中の前記式中ｒ有する化合物２　ＥＰ
ＬＣで定量し友。結果金表１に示す。

表　１＊０−４８時間低分子量酸および腸溶性高分子添加により著しい利用率
の向上が認められ穴。

実施例　２（１）前記代印？有する化合物１０部、乳糖９．７５部
および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０部を
乳鉢で混合し、更にこれに適量の水を加えて練合し、得
られ九顆粒？通気型乾燥機により６０℃で６０分乾燥し
、３５メツシユの篩で整粒した。顆粒４９．７５部とス
テアリン酸マグネシウム０．２５部と紮混合し、これ？
径５朋、曲率半径３．５７　＋＋ｏａの杵を用いて打錠
し、１錠５０〜の錠剤？作成し友、未コート錠５０部に
対してヒドロキシプロピルメチルセルロース３．６　部
ｆ、５％メチレンクロライド・エタノール等量溶液とし
てコーティングパンｒ用いてコーティングした。引続い
て得られたコート錠５３．６部に対して、カルぎキシメ
チルエチルセルロース、フマール酸、グリセリルカプリ
レート計２５　部ｋ　１０％力ルゼキシメチルセルロー
ス・５％フマール酸・３チグリセリル力プリレート水性
懸濁液としてコーティングした。更に、最終コートとし
て、上記コート錠７８．６部に対してカルＩキシメチル
エチルセルロース、アルイン酸ナトリウム、グリセリル
カプリレート、ポリソルベート８０計１０部ｔ９チカル
ボキシメチルエチルセルロース・１％アルギン酸ナトリ
ウム・３チグリセリル力プリレート・０．５％ポリソル
ベート８０水性懸濁液としてコーティングした。

（２）対照錠および実施例２０錠を体重約１０ｋｇの雄
ビーグル犬６匹に前記式ｉｌｌ　’に有する化合物５０
１！ｌｉ／ｂｏｄｙ　ｆクロスオーバーで経口投与し、
血中および尿中の前記式（・Ｉ）　ｋ有する化合物ｔＨ
ＰＬＣで定量した。結果を表２に示す。

懺　２＊０−４８時間低分子量酸、ボリアニオニックポリマーおよび腸溶性高
分子添加により著しい利用率の向上が認められ友。

実施例　３（１）　　花見５６部、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース３０部を乳鉢で混合し、これに２５蝿の前記式
中ｒ有する化合物の水溶ｆｉ４０部およヒ１０　％ヒド
ロキシプロピルセルロース１１ｇ４゜部ケ加えて練合し
た。練合物を孔径１　ｍｌの円筒顆粒機にかけて顆粒状
とし友後、更にマルメライデーにて球形ピル化し、得ら
れ友ピルｒ通気型乾燥機で６０℃で６０分間乾燥し友。

乾燥ビルを篩で分級し、−１４７＋２８メツシユの分画
を採取し、これｔワルスターコーティング装置でコーテ
ィングし友。未コートビル１００部に対してヒドロキシ
プロビルメチルセルロース９部を５悌水溶液としてコー
ティングしサブコートピル？作成した。サブコートビル
１０９部に対してヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート（ＨＰ−４５，信越化学工業■社製）および
トリアセチン８１部ｔ−１０Ｌｓヒドロキシグロビルメ
チルセルロースフタレート・１，５チドリアセチン・メ
チレンクロライド・エタノール等量溶液としてコーティ
ングし、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト含有ピルケ作成し几。

（２）サブコートビルおよび実施例３のヒル’２それぞ
れ硬カプセルに充填し、体重約１０ｋｌｉｌの雄ビーグ
ル犬６匹に前記式１１）’に有する化合物５０■／ｂｏ
ｄｙ　％（クロスオーバーで経口投与し、血中および尿
中の前記式（りｒ有する化合物ｉ　ＨＰＬＣで定量した
。結果ｒ表３に示す。

表　　３＊０〜４８時間腸溶性高分子添加による著しい利用率の向上が飴められ
友。

Claims

【特許請求の範囲】１、（１）低分子量酸、（２）ポリアニオニツクポリマ
ーおよび（３）腸溶性高分子から選ばれた１種または２
種以上を配合することを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物の経口投与製剤。但し、ポリアニオニツクポリマーおよび腸溶性高分子の両者の配合を除く。２、少くとも低分子量酸を配合することを特徴とする特
許請求の範囲第１項記載の経口投与製剤。３、少くとも低分子量酸および腸溶性高分子を配合する
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項および第２項記
載の経口投与製剤。