JPH0611699B2 - 固体薬剤調製物及びその製造法 - Google Patents

固体薬剤調製物及びその製造法

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JPH0611699B2
JPH0611699B2 JP63153676A JP15367688A JPH0611699B2 JP H0611699 B2 JPH0611699 B2 JP H0611699B2 JP 63153676 A JP63153676 A JP 63153676A JP 15367688 A JP15367688 A JP 15367688A JP H0611699 B2 JPH0611699 B2 JP H0611699B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、長期持続性作用を有し且つジヒドロピリジン
に対して圧縮コーティングした錠剤である固体の製薬学
的調製物、及びその製造法に関する。
ジヒドロピリジン種の物質からの活性化合物及びその心
臓及び循環系の薬剤としての使用はすでに開示されてい
る（参照、英国特許第１，１７３，８６２号、英国特許
第１，３５８，９５１号、米国特許第４，２５６，７４
９号、独国公開特許第３，３３１，００３２号及び米国
特許第４，２６４，６１１号）。これらの有用な活性化
合物の生薬的調製においては、この物質が非常に低い溶
解度しか有さず、しばしば光に敏感であり、そしてその
生体系における吸収がしばしば問題となるという点で難
点がある。これらの有能な活性化合物の生体有効性を改
良した生薬的調製物を製造するために、多くの実験が行
なわれてきた。即ち例えばいくつかの活性化合物を特別
な有機溶媒系に溶解し、そしてこれをゼラチンカプセル
中に充填して、迅速且つ効果的な作用の開始を保証した
（参照、英国特許第１，３６２，６２７号）。ジヒドロ
ピリジン例えばニフェニジピンの、共沈殿物への又は
「固溶液」への転化も、生体有効性を改良するために水
溶性重合体を用いて試みられてきた。
比較的長期間にわたって処置しなければいけない病気、
例えば高血圧の処置の場合、薬剤の投薬回数をできる限
り少なくすることは望ましい。これは患者にとって好都
合であるばかりでなく、不規則な投与の欠点を最小にす
ることによって処置の安全性が高まり、身体中の均一な
活性化合物の濃度／時間の傾向をもたらす。この結果同
時に過少又は過剰投与の危険が最小となる。
医者及び患者の双方に対して、例えば循環器の病気の治
療は、病気の処置に対して１日１回の適用で十分である
形態で高活性ジヒドロピリジンを使用しうる必要性が存
在している。活性化合物の徐放性を有する薬剤調製物
（徐放形）はすでにジヒドロピリジンに関して記述され
ている。即ち例えば徐放性調製物の製造は、結晶性活性
化合物の特別な粒径分布により或いは活性化合物の結晶
の選んだ比表面積により試みられている（参照、独国公
開特許第３，０３３，９１９号）。更に、滲透圧ポンプ
の理論に従い、比較的長期間にわたって与えられた開口
を通して、半透過性のコーティング層の付与された錠剤
の内部から活性化合物を放出して、従って徐放性効果を
達成するという特別な錠剤の調製物が提案された（参
照、米国特許第３，９１６，８９９号）。
活性化合物の徐放性を有する調製物の今までに知られた
形態、特にジヒドロピリジンに対するものは、多くの欠
点をもつ。その徐放作用は例えばいくつかの形態におい
て数時間に限定されるだけであり、患者は概して以前の
ように１日２回又はそれ以上薬剤を受けなければならな
い。数時間後、活性化合物の放出速度は著しく減少し、
斯くしてその血中量も必要な有効限度以下に低下する。
独国公開特許第２，６５１，１７６号には、活性化合物
の制限された放出性を有する錠剤が記述されている。そ
こに記述されている処方物は、これらの錠剤が多くの層
の連続的な適用による複雑な工程で始めて製造され、一
方本発明による錠剤が簡単な圧縮法で製造されるという
点で本発明による被覆された錠剤と基本的に異なる。更
なる実質的な相違はこの公開特許による球形錠剤が、錠
剤に寸法で製造した時でさえ、本発明によるコーティン
グした錠剤の段階的な末期に増大する放出速度と反対
に、末期に減少する放出度を示すということである。こ
れに記述されている具体的な実施例においては、容易に
溶解する活性化合物だけが使用され、すべての実施例は
親油性抑制剤（retarding agents）を用いる錠剤層の製
造法を記述する。本発明による親油性重合体、特にヒド
ロキシプロピルセルロースの使用は、この公開特許の具
体的な実施例によって実質的に行なうことができない。
上述の滲透圧系においては、組織の局所的な刺激が、用
いるカプセル内容物に依存して過度な濃度のために胃又
は胃腸管で起こることがある。更に、末期における放出
曲線の平坦化は、比較的長期間にわたる直線的放出過程
を保証すべきこの滲透圧抑制理論の場合に観察しうる。
滲透圧系の性質のために、活性化合物のいくらかは薬剤
系のままで残り、従って所望の吸収に寄与しない。この
系の更なる欠点は投与後の活性化合物の放出の開始の遅
れであり。これはいくつかの場合には約２時間後に初め
て始まる。更にこの薬剤形の製造は、製造過程に有機溶
媒を使用しなければならず且つ各錠剤のコーティング層
をレーザー光の助けで別々に孔をあけねばならないから
非常に費用がかかる。
今回、被覆された錠剤の形で長期持続性作用を有し且つ
一般式 ［式中、R1はニトロ、ハロゲン及びトリフルオルメチル
よりなる群からの同一又は相異なる１個又は２個の置換
基で置換されているフェニル基を表わすか或いは より含んでなる群からの基を表わし、 R2はニトロ基又は基ＣＯＯR6を表わし、 但し R6は随時炭素数１〜４のアルコシキ或いは１つ又はそれ
以上のハロゲンで置換されていてもよい炭素数１〜１０
のアルキルを示し、或いは、 R2はR5と一緒になってラクトン基−ＣＯ−Ｏ−ＣH2−を
表わし、 R3は随時炭素数１〜４のアルコキシ或いは１つ又はそれ
以上のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１
０のアルキルを表わし、そして R4及びR5は同一又は相異なり且つそれぞれの場合随時ヒ
ドロキシルで置換されていてもよい炭素数１〜４のアル
キルを表わす］ の難溶性のジヒドロピリジン活性化合物を含有する固体
薬剤調製物であって、 被覆された錠剤が、 ａ）上述のジヒドロピリジンの少なくとも１種を速放性
形態で含有する芯部からなり、及び ｂ）芯部の周囲のコーティングからなり、但しこのコー
ティングが上述のジヒドロピリジンの少なくとも１種を
徐放性形態で含有する、 該固体薬剤調製物は驚くほど長期持続効果を示すことが
発見された。
被覆された錠剤、即ち全ジヒドロピリジン活性化合物の
５〜５０％、好ましくは１０〜４０％を芯部に及び全ジ
ヒドロピリジン活性化合物の５０〜９５％、特に６０〜
９０％をコーティング部に含有する錠剤が好適に言及し
得る。
言及し得る特に好適な活性化合物は、ニフェジピン、ニ
トレンジピン、ニモジピン及びニソルジピンである。
活性化合物の種類に従い、本発明による被覆された錠剤
はジヒドロピリジン類からの少なくとも１種の活性化合
物を全量で好ましくは１〜２００mg、特に１０〜１５０
mg含有する。
被覆された錠剤の速放性の芯部は好ましくは活性化合物
を非晶形で或いは微粉砕又は微粒化した結晶形で含有す
る。結晶の活性化合物を用いる場合、放出速度は好まし
くは良好な水溶性をもつ助剤の添加により及び活性化合
物の粒径分布の変更により調節される。
速放性を有する錠剤の芯部は好ましくはジヒドロピリジ
ン活性化合物の７５％を、次の条件下に１時間、好まし
くは３０分間以内に放出するものである：０．１Ｎ塩酸
及び０．１〜０．５重量％の表面活性剤例えばツウィー
ン（Tween）８０又はラウリル硫酸ナトリウム；３７
℃；１００ｒｐｍ；ＵＳＰ−パドル（Paddle）法。
速放性の芯部が非晶性のジヒドロピリジンを含有する場
合には、好ましくは後者を水溶性重合体例えばポリビニ
ルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースと
一緒に有機溶媒に溶解する。ここにジヒドロピリジン１
重量部に対して２〜１０重量部、特に３〜８重量部の水
溶性重合体を用いること及びこれから適当な共沈殿を作
ることは得策である。
速放性の芯部がジヒドロピリジンを結晶形で含有する場
合、約２５μｍ、好ましくは約１５μｍの最大平均粒子
寸法を有するジヒドロピリジンは好適に使用される。粒
径はシラス（Cilas）法によって決定される［文献：
Ａ．ブエルコールツ（Buerkholz）ら、第１章、１９８
４、１５３〜１６０、「粒径分析におけるレーザー回折
スペクトルメーター／経験（Laser defraction spectro
meter／experience in particle size an alysis）］。
結晶性ジヒドロピリジンを芯部に用いる場合、容易に水
に溶解する助剤、例えばラクトースの添加が有利であ
る。同様に放出速度は崩壊剤例えば架橋したポリビニル
ピロリドン（ＰＶＰ）又は表面活性物質例えばラウリル
硫酸ナトリウムを用いることによって加速することがで
きる。
この速放性の芯部の製造は、常法で行われる（参照、独
国公開特許第３，４１５，１２８号及び第３，１４２，
８５３号、又は英国特許第１，５７９，８１８号）。
錠剤の被覆に対する粒状物は、親水性ゲル成分重合体を
全コーティング重量の１０〜９９％、好ましくは２０〜
９０％で含有する。
適当な親水性ゲル生成重合体は例えば改変殿粉又はセル
ロース様物質例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
及びナトリウムカルボキシメチルセルロースである。ヒ
ドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は特に好適なも
のとして言及しうる［参照、バガーズ製薬実用ハンドブ
ック（Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxi
s）、第７巻、Ｂ部、（１９７７）１３０〜１４１］。
本発明によれば、それぞれの場合に粘度の異なる種々の
ＨＰＣ、例えばＨＰＣ−Ｌ（約６〜１０ｍＰａ・ｓの低
粘度）、ＨＰＣ−Ｍ（約１５０ｍＰａ・ｓの中粘度）及
びＨＰＣ−Ｈ（約１０００〜４０００ｍＰａ・ｓの高粘
度）が使用できる。放出速度は異なる粘度によって調節
することができる。放出速度は低粘度級を用いる場合に
増大し、高粘度種を用いる場合に遅くなる。
いくつかの場合に、活性化合物を、公知の技術及び助剤
により被覆された錠剤の最外層の形で最初の投薬量とし
て適用することは得策である。
通常の公知の生薬技術、例えば芯部の耐胃液層での被
覆、生薬の技術者には通常の風味剤、芳香剤、滑剤及び
普通の助剤の使用は、本発明によるプレス被覆された錠
剤にも勿論可能である。
本発明による被覆された錠剤は、コーティングが徐放形
で活性化合物を含有し及び芯部が迅速放出形で活性化合
物を含有するという事実のために、従来公知の被覆され
た錠剤と異なる。
それぞれ順次活性化合物を含有する２又は３層を含むカ
ゼインマトリックスに基づく多層錠剤（参照、米国特許
第３，１８４，３８６号）はすでに技術的に記述されて
いる。これに記述される錠剤は速放性の調整物を外側の
層に含み、芯部は基本的には外側の活性化合物含有量の
表面を、放出があまり小さくなるようにさせない機能を
もつ。しかしながらこの特許明細書は、調製物の芯部が
が殆んど溶解性のない活性化合物を速放性形態で含有す
るという示唆を含まない。これと反対に、中央の被覆及
び更に中心の双方は実施例において高溶解性の活性化合
物の徐放性形として記述されている。
活性化合物を、芯部及びコーティングの双方において徐
放形で含有する被覆された錠剤は米国特許第３，５５
８，７６８号にも記述されている。この米国特許明細書
による放出速度は異なるが、この明細書は徐放形だけに
関するものである。
本発明による被覆された錠剤の本質によれば、普通の徐
放形錠剤及び従来公知の多層又は被覆された錠剤或いは
滲透圧理論に依存する調製物形の従来通常の欠点が回避
される。特に活性化合物の放出速度が錠剤の溶解の終り
に近づくにつれて徐々に小さくなり且つ斯くして血漿値
が低下する状態は避けられる。普通の徐放形錠剤の、錠
剤の容量の減少による放出速度の低下は、本発明による
圧縮被覆された錠剤の芯部の迅速放出作用によって補償
される以上である。活性化合物の完全な放出も、滲透圧
系と対比して同時に達成される。
本発明による処方物は、終末期における加速された放出
速度により、固体薬剤系に対する従来公知の徐放性理論
と異なる。斯くして投与された薬剤物質の、例えば拡散
の禁止によって制限された深い腸内部分におけるいずれ
か減少した吸収は良好に均一化される。言及しうる更な
る利点は、投与後の抑制期のない活性化合物の迅速な放
出と簡単な製造技術である。本発明の処方物の更なる利
点は、それが胃腸管の低い方の部分、例えばコロン（co
lon）において高い吸収を示す薬剤に対して特に有用で
あるということである。これはこれらの薬剤の生体有効
性を高めることに通じる。
本発明の組成物は次の工程に従って製造することができ
る： Ａ）芯部： 普通の技術に従い、活性物質と他の成分を、結合剤の水
溶液の添加により、例えばプラネタリー混合機又は高速
混合機中で或いは流動床造粒法で混合且つ造粒する。次
いで粒状物を好ましくは流動床乾燥機で乾燥する。この
粒状物をふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムと混
合し、その後錠剤に圧縮成形する。他に芯部の製造は、
成分の直接的な圧縮により或いはローラーによる高密度
化＋圧縮により行なってもよい。随時芯部は普通の方法
で、好ましくはコーティング皿中で或いは他の普通の手
段で被覆することができる。
コーティングに対する粒状物： 活性物質及び結合剤を含有する水性懸濁液を固体成分上
に噴霧することによって、粒状物を好ましくは流動床造
粒機で製造し、得られた粒状物を乾燥し、ふるいにか
け、滑剤例えばステアリン酸マグネシウムと混合する。
粒状物の製造は他の普通の技術によってもよい。
圧縮被覆： 芯部の圧縮被覆は普通の圧縮被覆機［例えばキリアン
（Kilian）又はマネスティー（Manesty）社の機械］で
行なうことができる。
随時圧縮被覆された錠剤は普通のラッカーでフィルムコ
ーティングされていてもよい。ある場合には、少量の活
性物質をこのフィルムコーティング層中に混入すること
が推奨される。この時フィルムコーティング層中の活性
物質の最大量は活性物質の全量の２０％であるべきであ
る。
長期作用持続性を有する薬剤調製物に対して長期にわた
り存在するという必要条件に関して、今まで誰もが、速
放性の芯部を有する且つ製造が簡単で非常に効果的であ
る本発明による被覆された錠剤を記述し又は製造してい
ないということは全く驚くべきことである。本発明によ
れば、患者は１日１回薬剤を取るだけでよく、これは特
に連続治療の場合に安全で、より心良い治療を提供する
こととなる。
第１図の曲線は、本発明によるいくつかの例に対して、
数時間にわたりゆっくりと放出する錠剤のコーティング
部及び迅速に放出する芯部の本質を示す。
例示具体例 実施例１ Ａ）芯部 結晶ニフェジピン（平均粒子寸法５μｍ）５０ｇをラク
トース３８８ｇ及びトウモロコシ殿粉１５０ｇと混合
し、この混合物を殿粉１０ｇ及び熱水１４０ｇのペース
ト中で粒状化し、次いで乾燥した。この粒状物をふるい
にかけ、微結晶セルロース５０ｇ及びステアリン酸マグ
ネシウム２ｇと混合した。この混合物を直径６mmを有す
る重さ６５mgの錠剤に圧縮した。この芯部に、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレートの有機溶液を用
いることにより耐胃液性のコーティングを施した。この
被覆された錠剤は重さが７２mgであった。
Ｂ）コーティングに対する粒状物 ニフェジピン２５０ｇをラクトース４００ｇ、コロイド
状シリカ１６ｇ、Ｍ型ヒドロキシプロピルセルロース７
００ｇ、Ｌ型ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）
１７４７ｇ及びクエン酸３２０ｇと混合し、この混合物
をＬ型ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇの溶液と共
に流動床造粒機で粒状化した。次いで乾燥し且つふるい
にかけた粒状物をステアリン酸マグネシウム２７ｇと混
合した。
これらの粒状物及びＡ）に記述した芯部を、圧縮被覆機
により、直径１０mmを有する重さ４２０mgの圧縮成形錠
剤に圧縮した。次いでこの錠剤を、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール、二酸化チ
タン及び酸化鉄赤の水性分散液で被覆した。
実施例２ Ａ）芯部 実施例１と同様に製造。
Ｂ）コーティングに対する粒状物 ラクトース４００ｇを、コロイド状シリカ１７ｇ、Ｌ型
ヒドロキシプロピルセルロース２１９６ｇ、Ｌ型ヒドロ
キシプロピルセルロース２５０ｇ及びクエン酸３２０ｇ
と混合し、この混合物をニフェジピン２５０ｇ及びＬ型
ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇの水性懸濁液と共
に流動床造粒機中で粒状化した。乾燥した粒状物を乾燥
し、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウム２７ｇと
混合した。
これらの粒状物及びＡ）に記述した芯部を、圧縮被覆機
により、直径１０mmを有する重さ４２０mgの圧縮成形錠
剤に圧縮した。次いでこの錠剤を、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール、二酸化チ
タン及び酸化鉄赤の水性分散液で被覆した。
実施例３ Ａ）芯部 結晶ニフェジピン（平均粒子寸法８μｍ）５０ｇをラク
トース２９１ｇ及びトウモロコシ殿粉１６２．５ｇと混
合し、この混合物を、熱水１００ｇ中トウモロコシ殿粉
７．５ｇのペーストを用いて粒状化した。粒状物を乾燥
し、ふるいにかけ、次いでステアリン酸マグネシウム
１．５ｇ及び微結晶セルロース３７．５ｇと混合した。
この混合物を直径５．５mmを有する重さ５５mgの芯部に
圧縮した。
Ｂ）コーティングに対する粒状物 ラクトース４００ｇ、コロイド状シリカ１７ｇ、Ｌ型Ｈ
ＰＣ１１０５ｇ、Ｍ型ＨＰＣ４４３ｇ及びクエン酸２０
２ｇと混合し、この混合物を、ニフェジピン２５０ｇ及
びＬ型ＨＰＣ１６ｇからなる水性懸濁液を用いて粒状化
した。粒状物を乾燥し、ふるいにかけ、ステアリン酸マ
グネシウム１７ｇと混合した。
重さ３００ｇ及び直径９mmを有する圧縮被覆された錠剤
を、上の粒状物及び芯部から製造した。次いで錠剤を実
施例１における如く被覆した。
実施例４ Ａ）芯部 実施例３における如く製造。
この芯部に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートの有機水溶液を用いて耐胃液性のコーティングを
施した。
Ｂ）コーティングに対する粒状物 ニフェジピン２５０ｇをラクトース４００ｇ、コロイド
状シリカ１７ｇ、Ｌ型ＨＰＣ１１５５ｇ、Ｍ型ＨＰＣ３
４３ｇ及びクエン酸２０２ｇと混合し、この混合物をＬ
型ＨＰＣ１６ｇの水溶液を用いて粒状化した。次いで粒
状物を乾燥し、ふるいにかけ、そしてステアリン酸マグ
ネシウム１７ｇと混合した。
これらの粒状物及び芯部から重さ３００mg及び直径９mm
を有する圧縮被覆された錠剤を製造した。次いで錠剤を
実施例１における如く被覆した。
実施例５ Ａ）芯部 架橋したポリビニルピロリドン２５０ｇ及び微結晶セル
ロース１９７ｇを混合し、そしてニフェジピン３０ｇ及
びポリビニルピロリドン１５０ｇのアセトン３５０ｇ中
溶液を用いて粒状化した。粒状物を乾燥し、ふるいにか
け、そしてステアリン酸マグネシウム３ｇと共に圧縮し
た。この混合物を直径６mmを有する重さ６５mgの錠剤に
圧縮した。芯部を、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートの有機溶液を用いて被覆した。この被覆さ
れた芯部は７２mgであった。
Ｂ）コーティングに対する粒状物 粒状物を実施例１と同様に製造した。
その後の工程は実施例１における通りであった。
実施例６ Ａ）芯部 実施例３における如く製造した。
Ｂ）コーティングに対する粒状物 ニフェジピン２００ｇをラクトース３５０ｇ、コロイド
状シリカ１７ｇ、Ｌ型ＨＰＣ１１０５ｇ、Ｍ型ＨＰＣ４
４３ｇ及びクエン酸２０２ｇと共に混合し、混合物をＬ
型ＨＰＣ１６ｇの水溶液を用いて粒状化した。この粒状
物を乾燥し、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウム
１２ｇと混合した。
これらの粒状物及び芯部から重さ２９０mgの圧縮被覆さ
れた錠剤を成形した。
この錠剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及
びポリメチレングリコールを含む水性分散液から、錠剤
当り５mgのニフェジピンを被覆した。次いでこの錠剤を
実施例１と同様にして軽い保護コーティングで被覆し
た。
実施例７ Ａ）芯部 結晶ニフェジピン（平均粒子寸法１０μｍ）５０ｇをラ
クトース６００ｇ及びトウモロコシ殿粉２２８ｇと混合
し、混合物を殿粉２０ｇ及び水３２０ｇのペーストを用
いて粒状化し、次いで乾燥した。この粒状物をふるいに
かけ、ステアリン酸マグネシウム２ｇと混合し、この混
合物を直径７mmを有する重さ９０mgの錠剤に圧縮した。
この芯部を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートの有機溶液を用いて被覆した。被覆された芯部は
重さが９７mgであった。
Ｂ）コーティングに対する粒状物 ニフェジピン２５０ｇをラクトース４００ｇ及びコロイ
ド状シリカ１６ｇと混合し、混合物をＬ型ヒドロキシプ
ロピルセルロース１６ｇの水溶液を用いて粒状化した。
次いで乾燥し、ふるいにかけた粒状物をＭ型ヒドロキシ
プロピルセルロース９００ｇ、Ｌ型ヒドロキシプロピル
セルロース２３８７ｇ、クエン酸４００ｇ及びステアリ
ン酸マグネシウム６１ｇと混合した。
これらの粒状物及びＡ）に記述した粒状物を、圧縮被覆
で直径１１mmを有する重さ５４０mgの錠剤に圧縮した。
次いでこの錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリエチレングリコール、二酸化チタン及び酸化鉄
赤の水性分散液を用いてコーティングした。
実施例８ Ａ）芯部 結晶ニフェジピン（平均粒子寸法４μｍ）１００ｇをラ
クトース２４１ｇ及びトウモロコシ殿粉１６２．５ｇと
混合し、混合物を水１００ｇ中トウモロコシ殿粉７．５
ｇの殿粉で粒状化した。乾燥した粒状物をふるいにか
け、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇ及びアビセル
（Avicel）３７．５ｇと混合し、そしてこの混合物を直
径５．５mmを有する重さ５５mgの錠剤に圧縮した。
Ｂ）コーティングに対する粒状物 ニフェジピン５００ｇをラクトース３３５ｇ及びコロイ
ド状シリカ１６ｇと混合し、混合物をＬ型ヒドロキシプ
ロピルセルロース３３ｇの水溶液を用いて粒状化した。
乾燥した粒状物をふるいにかけ、Ｍ型ヒドロキシプロピ
ルセルロース４４３ｇ、Ｌ型ヒドロキシプロピルセルロ
ース１１０５ｇ及びステアリン酸マグネシウム１８ｇと
混合した。
これらの粒状物及びＡ）に記述した芯を、圧縮被覆機で
直径９mmを有する重さ３００mgの錠剤に圧縮した。次い
でこの錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リエチレングリコール、二酸化チタン及び酸化鉄赤の水
性分散液を用いて被覆した。
実施例９及び１０を同様の方法で行なった。
実施例９ 芯：ニトレンジピン ５．０mg （平均粒子寸法６μｍ） トウモロコシ殿粉 ２７．８mg 微結晶セルロース ２０．０mg ラクトース ２１．４９mg を混合し、次いで通常の粒状化工程を用い、水性懸濁液
中において ポリビニルピロリドン２５ ５．０mg ラウリル硫酸ナトリウム ０．５mg ＦＤ＋Ｃブルー・レーキ２号 ０．０１mg と共に粒状化し、乾燥後 ステアリン酸マグネシウム ０．２mg と混合した。この混合物を錠剤成形機で中心部に圧縮し
た： 重量：８０mg、寸法：６mmφ コーティングに対する粒状物： Ｌ型ヒドロキシプロピルセルロース ２１０．０mg Ｍ型ヒドロキシプロピルセルロース ８２．０mg クエン酸 １４６．０mg を混合して、そして ニトレンジピン ２５．０mg （平均粒子寸法５μｍ） Ｌ型ヒドロキシプロピルセルロース ２．０mg の水性懸濁液で粒状化し、 ステアリン酸マグネシウム ５．０mg の乾燥混合後、圧縮被覆機で圧縮被覆された錠剤を製造
した： 全重量：５５０mg 寸 法： １０mmφ 実施例１０ 芯：ニトレンジピン ５．０mg （平均粒子寸法５μｍ） 微結晶セルロース １７．５mg ラクトース ６．４mg トウモロコシ殿粉 ７．５mg を混合し、次いで通常の粒状化工程を用い、水性懸濁液
中において ポリビニルピロリドン２５ ３．０mg ラウリル硫酸ナトリウム ０．５mg と共に粒状化し、乾燥後 ステアリン酸マグネシウム ０．１mg と混合した。この混合物を錠剤成形機で中心部に圧縮し
た： 重量：４０mg、寸法：５．５mmφ コーティングに対する粒状物： 微粉化ニトレンジピン ２５．０mg Ｌ型ヒドロキシプロピルセルロース ２２１．０mg を混合し、粒状化した（所望により粒状化液体中での加
工のために、ヒドロキシプロピルセルロースの一部を除
去することができた）。
ステアリン酸マグネシウム ７．０mg の混合後、圧縮被覆機を用いて圧縮被覆された錠剤を製
造した： 全重量：２９３mg 寸 法： ９mm 実施例１１ 芯：ニトレンジピン ２．５mg （平均粒子寸法６μｍ） トウモロコシ殿粉 ２３．０mg 微結晶セルロース ２０．０mg ラクトース ７．３mg プラスドン（Plasdone）ＸＬ７．３mg を混合し、 ポリビニルピロリドン２５ ５．０mg ラウリル硫酸ナトリウム ０．５mg と共に粒状化し、乾燥後 ステアリン酸マグネシウム ０．２mg と混合した。この混合物を錠剤成形機で中心部に圧縮し
た： 重量：８０mg、寸法：６mmφ コーティングに対する粒状物： 微粉砕ニソルジピン １２．５mg Ｌ型ヒドロキシプロピルセルロース ２１２mg Ｍ型ヒドロキシプロピルセルロース ８２mg ラクトース １５８．５mg を混合し、水で粒状化し、そして ステアリン酸マグネシウム １２mg の混合後、圧縮被覆機で圧縮被覆された錠剤を製造し
た： 全重量：５５７mg 寸 法： １０mmφ 実施例１２ Ａ）芯部 ニフェジピン１００ｇ及びラクトース２４１ｇの代りに
ニモジピン２００ｇ及びラクトース１４１ｇを用いて実
施例８における如く製造した。
Ｂ）コーティングに対する粒状物 ニフェジピン５００ｇ及びラクトース３３５ｇの代りに
ニモジピン６００ｇ及びラクトース２３５ｇを用いて実
施例８と同様に製造した。水性コーティングは赤色酸化
鉄を用いないこと以外実施例８と同様であった。
実施例１３ Ａ）芯部 ニフェジピン１００ｇ及びラクトース２４１ｇの代りに
ニソルジピン１５０ｇ及びラクトース１４１ｇを用いて
実施例８における如く製造した。
Ｂ）コーティングのための粒状物 ニフェジピン５００ｇの代りにニフェジピン及びニソル
ジピン２００ｇを用いて実施例８と同様に製造した。同
時にＨＰＣ−Ｍ４４３ｇ及びＨＰＣ−Ｌ１１０５ｇの代
りにＨＰＣ−Ｍ５１８ｇ及びＨＰＣ−Ｌ１０３０ｇも使
用した。
実施例１４ 芯部：ニトレンジピン ８．０mg （平均粒子寸法６μｍ） 微結晶セルロース １２．０mg ラクトース ４．０mg プラスドンＸＬ １５．０mg を混合し、次いで通常の粒状化工程を用い、水性懸濁液
中において ポリビニルピロリドン２５ ２．０mg ラウリル硫酸ナトリウム ０．８mg と共に粒状化し、乾燥後 ステアリン酸マグネシウム ０．２mg と混合した。この混合物を錠剤成形機で芯部に圧縮し
た： 重量：４２mg、寸法：５mmφ コーティングのための粒状物： 微粉化ニトレンジピン ３２．０mg Ｌ型ヒドロキシプロピルセルロース ７７．０mg Ｍ型ヒドロキシプロピルセルロース ７７．０mg ラクトース ９２．５mg を混合し、粒状化した（所望により粒状化液体中での加
工のために、ヒドロキシプロピルセルロースの一部を除
去することができた）。
ステアリン酸マグネシウム １．５mg の混合後、圧縮被覆機を用いて圧縮被覆された錠剤を製
造した： 全重量：３２２mg 寸 法： ９mmφ 実施例１５ Ａ．芯部 ニフェジピン（平均粒子寸法５μｍ）５０ｇを、ラクト
ース１７０ｇ及びトウモロコシ殿粉１７３．５ｇと混合
した。この混合物をトウモロコシ殿粉５ｇの水性ペース
トで粒状化した。乾燥及びふるい分け後、ステアリン酸
マグネシウム１．５ｇ、プラスドンＸＬ５０ｇ及びアビ
セル５０ｇを添加した。粒状物を寸法５mm及び重さ５０
mgの錠剤に圧縮した。
Ｂ）コーティングのための粒状物 Ｌ型ヒドロキシプロピルセルロース１１０１ｇ、Ｍ型ヒ
ドロキシプロピルセルロース７５５ｇ、ラクトース３４
１ｇ、及びコロイド状シリカ１６ｇを混合した。この混
合物をニフェジピン２５０ｇ及びＬ型ＨＰＣ２０ｇの水
性懸濁液を用いて粒状化した。この粒状物を乾燥し、ふ
るいにかけ、ステアリン酸マグネシウム１７ｇと混合し
た。重さ３００mg及び直径９mmの圧縮被覆された錠剤を
これらの粒状物及び芯部から圧縮成形した。
Ｃ．コーティング 錠剤を光から保護するために、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール、二酸化チタン
及び酸化鉄赤の水性懸濁液で被覆した。
実施例１６ Ａ．芯部 ニフェジピン（平均粒子寸法５μｍ）１００ｇを、ラク
トース１６０ｇ及びトウモロコシ殿粉１４８．８ｇと混
合した。この混合物をトウモロコシ殿粉５ｇの水性ペー
ストで粒状化した。乾燥及びふるい分け後、ステアリン
酸マグネシウム１．３ｇ、プラスドンＸＬ５０ｇ及びア
ビセル３４．９ｇを添加した。粒状物を寸法５mm及び重
さ５０mgの錠剤に圧縮した。
Ｂ）コーティングのための粒状物 Ｌ型ヒドロキシプロピルセルロース１０１０ｇ、Ｍ型ヒ
ドロキシプロピルセルロース６２８ｇ、ラクトース２８
９ｇ、及びコロイド状シリカ１６ｇを混合した。この混
合物をニフェジピン５００ｇ及びＬ型ＨＰＣ４０ｇの水
性懸濁液を用いて粒状化した。この粒状物を乾燥し、ふ
るいにかけ、ステアリン酸マグネシウム１７ｇと混合し
た。重さ３００mg及び直径９mmの圧縮被覆された錠剤を
これらの粒状物及び芯部から圧縮成形した。
Ｃ．コーティング 錠剤を光から保護するために、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール、二酸化チタン
及び酸化鉄赤の水性懸濁液で被覆した。
実施例１７ Ａ．芯部 ニフェジピン（平均粒子寸法５μｍ）１５０ｇを、ラク
トース１３０ｇ及びトウモロコシ殿粉１２４ｇと混合し
た。この混合物をトウモロコシ殿粉５ｇの水性ペースト
で粒状化した。乾燥及びふるい分け後、ステアリン酸マ
グネシウム１ｇ、プラスドンＸＬ５０ｇ及びアビセル４
０ｇを添加した。粒状物を寸法５mm及び重さ５０mgの錠
剤に圧縮した。
Ｂ）コーティングのための粒状物 Ｌ型ヒドロキシプロピルセルロース７８０ｇ、Ｍ型ヒド
ロキシプロピルセルロース５８８ｇ、ラクトース２８９
ｇ、及びコロイド状シリカ１６ｇを混合した。この混合
物をニフェジピン７５０ｇ及びＬ型ＨＰＣ６０ｇの水性
懸濁液を用いて粒状化した。この粒状物を乾燥し、ふる
いにかけ、ステアリン酸マグネシウム１７ｇと混合し
た。重さ３００mg及び直径９mmの圧縮被覆された錠剤を
これらの粒状物及び芯部から圧縮成形した。
Ｃ．コーティング 錠剤を光から保護するために、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール、二酸化チタン
及び酸化鉄赤の水性懸濁液で被覆した。
実施例１８ Ａ．芯部 ニトレンジピン（平均粒子寸法５μｍ）８ｇを、ラクト
ース４ｇ、架橋ＰＶＰＰ１５ｇ及び微結晶セルロース１
２．３ｇと混合した。この混合物をＰＶＰ１．８ｇ及び
ラウリル硫酸ナトリウム０．８ｇの水溶液で粒状化し
た。乾燥及びふるい分け後、ステアリン酸マグネシウム
０．１ｇを添加した。粒状物を寸法５mm及び重さ４２mg
の錠剤に圧縮した。
Ｂ）コーティングに対する粒状物 Ｌ型ヒドロキシプロピルセルロース１０４．５ｇ、Ｍ型
ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ及びラクトース８
８．５ｇを混合した。この混合物をニトレンジピン２．
２ｇ及びＬ型ＨＰＣ１．５ｇの水性懸濁液を用いて粒状
化した。この粒状物を乾燥し、ふるいにかけ、ステアリ
ン酸マグネシウム１．５ｇと混合した。重さ３１０mg及
び直径９mmの圧縮被覆された錠剤をこれらの粒状物及び
芯部から圧縮成形した。
Ｃ．コーティング 錠剤を続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリエチレングリコール及び二酸化チタンの水性懸濁液
で被覆した。
実施例１９ Ａ．芯部 ニトレンジピン（平均粒子寸法５μｍ）２０ｇを、架橋
ＰＶＰＰ１５ｇ及び微結晶セルロース７．２ｇと混合し
た。この混合物をＰＶＰ１．８ｇ及びラウリル硫酸ナト
リウム０．８ｇの水溶液で粒状化した。乾燥及びふるい
分け後、ステアリン酸マグネシウム０．１ｇを添加し
た。この粒状物を寸法５mm及び重さ４５mgの錠剤に圧縮
した。
Ｂ）コーティングに対する粒状物 Ｌ型ヒドロキシプロピルセルロース１４４．５ｇ及びラ
クトース９７．５ｇを混合した。この混合物をニトレン
ジピン２０ｇ及びＬ型ＨＰＣ１．５ｇの水性懸濁液を用
いて粒状化した。この粒状物を乾燥し、ふるいにかけ、
ステアリン酸マグネシウム１．５ｇと混合した。重さ３
００mg及び直径９mmの圧縮被覆された錠剤をこれらの粒
状物及び芯部から圧縮成形した。
Ｃ．コーティング 錠剤を続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリエチレングリコール及び二酸化チタンの水性懸濁液
で被覆した。
実施例２０ Ａ．芯部 ニソルジピン（平均粒子寸法５μｍ）４ｇを、ラクトー
ス８ｇ、架橋ＰＶＰＰ１５ｇ及び微結晶セルロース１
２．３ｇと混合した。この混合物をＰＶＰ１．８ｇ及び
ラウリル硫酸ナトリウム０．８ｇの水溶液で粒状化し
た。乾燥及びふるいにかけた後、ステアリン酸マグネシ
ウム０．１ｇを添加した。この粒状物を寸法５mm及び重
さ４２mgの錠剤に圧縮した。
Ｂ）コーティングに対する粒状物 Ｌ型ヒドロキシプロピルセルロース４６．５ｇ、Ｍ型ヒ
ドロキシプロピルセルロース１００ｇ及びラクトース１
０３ｇを混合した。この混合物をニソルジピン１６ｇ及
びＬ型ＨＰＣ１．５ｇの水性懸濁液を用いて粒状化し
た。この粒状物を乾燥し、ふるいにかけ、ステアリン酸
マグエンシウム１ｇと混合した。重さ３１０mg及び直径
９mmの圧縮被覆された錠剤をこれらの粒状物及び芯部か
ら圧縮成形した。
Ｃ．コーティング 錠剤を光から保護するために、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコー及び、二酸化チタ
ン及び酸化鉄赤の水性懸濁液で被覆した。
実施例２１ Ａ．芯部 ニソルジピン（平均粒子寸法５μｍ）４ｇを、ラクトー
ス８ｇ、架橋ＰＶＰＰ１５ｇ及び微結晶セルロース１
２．３ｇと混合した。この混合物をＰＶＰ１．８ｇ及び
ラウリル硫酸ナトリウム０．８ｇの水溶液で粒状化し
た。乾燥及びふるいにかけた後、ステアリン酸マグネシ
ウム０．１ｇを添加した。この粒状物を寸法５mm及び重
さ４２mgの錠剤に圧縮した。
Ｂ）コーティングのための粒状物 Ｌ型ヒドロキシプロピルセルロース９２．５ｇ、Ｍ型ヒ
ドロキシプロピルセルロース５４ｇ及びラクトース１０
３ｇを混合した。この混合物をニソルジピン１６ｇ及び
Ｌ型ＨＰＣ１．５ｇの水性懸濁液を用いて粒状化した。
この粒状物を乾燥し、ふるいにかけ、ステアリン酸マグ
ネシウム１ｇと混合した。重さ３１０mg及び直径９mmの
圧縮被覆された錠剤をこれらの粒状物及び芯部から圧縮
成形した。
Ｃ．コーティング 錠剤を光から保護するために、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール、二酸化チタン
及び酸化鉄赤の水性懸濁液で被覆した。
実施例２２ Ａ．芯部 ニソルジピン（平均粒子寸法５μｍ）４ｇを、ラクトー
ス８ｇ、架橋ＰＶＰＰ１５ｇ、及び微結晶セルロース１
２．３ｇと混合した。この混合物をＰＶＰ１．８ｇ及び
ラウリル硫酸ナトリウム０．８ｇの水溶液で粒状化し
た。乾燥及びふるいにかけた後、ステアリン酸マグネシ
ウム０．１ｇを添加した。この粒状物を寸法５mm及び重
さ４２mgの錠剤に圧縮した。
Ｂ）コーティングのための粒状物 Ｍ型ヒドロキシプロピルセルロース１７５ｇ及びラクト
ース７４．５ｇを混合した。この混合物をニソルジピン
１６ｇ及びＬ型ＨＰＣ１．５ｇの水性懸濁液を用いて粒
状化した。この粒状物を乾燥し、ふるいにかけ、ステア
リン酸マグネシウム１ｇと混合した。重さ３１０mg及び
直径９mmの圧縮被覆された錠剤をこれらの粒状物及び芯
から圧縮成形した。
Ｃ．コーティング 錠剤を光から保護するために、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール、二酸化チタン
及び酸化鉄赤の水性懸濁液で被覆した。
実施例２３ Ａ）芯部 結晶ニフェジピン（平均粒子寸法５μｍ）５０ｇをラク
トース３８８ｇ及びトウモロコシ殿粉１５０ｇと混合
し、この混合物を殿粉１０ｇ及び熱水１４０ｇのペース
ト中で粒状化し、次いで乾燥した。この粒状物をふるい
にかけ、微結晶セルロース５０ｇ及びステアリン酸マグ
ネシウム２ｇと混合した。この混合物を直径６mmを有す
る重さ６５mgの錠剤に圧縮した。
Ｂ）コーティングに対する粒状物 ニフェジピン２５０ｇをラクトース４００ｇ、コロイド
状シリカ１６ｇ、Ｍ型ヒドロキシプロピルセルロース７
００ｇ、Ｌ型ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）
１７４７ｇ及びクエン酸３２０ｇと混合し、この混合物
をＬ型ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇの溶液と共
に流動床造粒機で粒状化した。次いで乾燥し且つふるい
にかけた粒状物をステアリン酸マグネシウム２７ｇと混
合した。
これらの粒状物及びＡ）に記述した芯部を、圧縮被覆機
により、直径１０mmを有する重さ４１３mgの圧縮成形錠
剤に圧縮した。次いでこの錠剤を、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール、二酸化チ
タン及び酸化鉄赤の水性分散液で被覆した。
本明細書及び実施例は本発明を例示するものであって、
これを限定するものでないこと、並びに本発明の精神及
び範囲に含まれる他の具体例は同業者に想起されること
が理解されよう。
【図面の簡単な説明】
図面は、本発明の薬剤調製物のいくつかの薬剤放出挙動
を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ボルフガング・オピツツ ドイツ連邦共和国デー5063オフエラート・ ホルツバツハタールシユトラーセ 60 (56)参考文献 特開 昭58−46019（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−８（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】被覆された錠剤の形で長期持続性作用を有
    し且つ一般式 ［式中、R1はニトロ、ハロゲン及びトリフルオルメチル
    よりなる群からの同一又は相異なる１個又は２個の置換
    基で置換されているフェニル基を表わすか、或いは よりなる群からの基を表わし、 R2はニトロ基又は基ＣＯＯR6を表わし、 但し R6は随時炭素数１〜４のアルコシキ或いは１つ又はそれ
    以上のハロゲンで置換されていてもよい炭素数１〜１０
    のアルキルを示し、或いは、 R2はR5と一緒になってラクトン基−ＣＯ−Ｏ−ＣH2−を
    表わし、 R3は随時炭素数１〜４のアルコキシ或いは１つ又はそれ
    以上のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１
    ０のアルキルを表わし、そして R4及びR5は同一又は相異なり且つそれぞれの場合随時ヒ
    ドロキシルで置換されていてもよい炭素数１〜４のアル
    キルを表わす］ の難溶性ジヒドロピリジン活性化合物を含有する固体薬
    剤調製物であって、 被覆された錠剤が、 ａ）上述のジヒドロピリジンの少なくとも１種を速放性
    形態で含有する芯部からなり、そして ｂ）芯部の周囲のコーティングからなり、このコーティ
    ングが上述のジヒドロピリジンの少なくとも１種を徐放
    性形態で含有する、 ことを特徴とする該固体薬剤調製物。
  2. 【請求項２】ジヒドロピリジン活性化合物の５〜５０％
    を芯部に及び全ジヒドロピリジン活性化合物の５０〜９
    ５％をコーティングに含有する特許請求の範囲第１項記
    載の薬剤調製物。
  3. 【請求項３】全ジヒドロピリジン活性化合物の１０〜４
    ０％を芯部に及びジヒドロピリジン活性化合物の６０〜
    ９０％をコーティングに含有する特許請求の範囲第１項
    記載の薬剤調製物。
  4. 【請求項４】芯部が活性化合物を非晶形で又は最大平均
    粒子寸法２５μｍの結晶形で含有し、但し芯部は結晶性
    活性化合物の存在下に容易に水に溶解する助剤、崩壊剤
    及び／又は湿潤剤を含有する特許請求の範囲第１項記載
    の薬剤調製物。
  5. 【請求項５】徐放性コーティングが親水性ゲル形成重合
    体を全コーティング重量の１０〜９９％で含有する特許
    請求の範囲第１項記載の薬剤調製物。
  6. 【請求項６】コーティングがメチルセルロース、ヒドロ
    キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
    ルロース及び／又はナトリウムカルボキシメチルセルロ
    ースを親水性ゲル形成重合体として含有する特許請求の
    範囲第５項記載の薬剤調製物。
  7. 【請求項７】ヒドロキシプロピルセルロースを親水性ゲ
    ル形成重合体として含有する特許請求の範囲第５項記載
    の薬剤調製物。
  8. 【請求項８】ニフェジピン（nifedipine）、ニトレンジ
    ピン（nitorendipine）、ニモジピン（nimodipine）、
    ニソルジピン（nisoldipine）及びフェロジピン（felod
    ipine）を含んでなる群からの活性化合物を少なくとも
    １つ含有する特許請求の範囲第１項記載の薬剤調製物。
  9. 【請求項９】被覆された錠剤の形で長期持続性作用を有
    し且つ一般式 ［式中、R1はニトロ、ハロゲン及びトリフルオルメチル
    を含んでなる群からの同一又は相異なる１個又は２個の
    置換基で置換されているフェニル基を表わすか或いは よりなる群からの基を表わし、 R2はニトロ基又は基ＣＯＯR6を表わし、 但し R6は随時炭素数１〜４のアルコシキ或いは１つ又はそれ
    以上のハロゲンで置換されていてもよい炭素数１〜１０
    のアルキルを示し、或いは、 R2はR5と一緒になってラクトン基−ＣＯ−Ｏ−ＣH2−を
    表わし、 R3は随時炭素数１〜４のアルコキシ或いは１つ又はそれ
    以上のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１
    ０のアルキルを表わし、そして R4及びR5は同一又は相異なり且つそれぞれの場合随時ヒ
    ドロキシルで置換されていてもよい炭素数１〜４のアル
    キルを表わす］ の殆んど溶解しないジヒドロピリジン活性化合物を含有
    する固体薬剤調製物であって、被覆された錠剤が、 ａ）上述のジヒドロピリジンの少なくとも１種を速放性
    形態で含有する芯部からなり、及び ｂ）芯部の周囲のコーティングからなり、但しこのコー
    ティングが上述のジヒドロピリジンの少なくとも１種を
    徐放性形態で含有する、 該固体薬剤調製物を製造するに当って、非晶性活性化合
    物を水溶性重合体例えばポリビニルピロリドン、メチル
    セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロ
    キシプロピルメチルセルロースとの共沈殿の形で、或い
    は、結晶性ニフェジピンを高水溶性助剤、崩壊剤例えば
    架橋したポリビニルピロリドン及び／又は表面活性物と
    共に、適当ならば通常の更なる助剤を含んで使用するこ
    とにより速放性芯部を混合し、そして適当ならば、この
    芯部を耐胃液性層で被覆し、次いで結晶性活性化合物及
    び親水性ゲル形成重合体及び所望により更なる通常の助
    剤を含有する徐放性コーティングと共に被覆錠剤プレス
    で圧縮形成し、これらの錠剤を、適当ならば順次再び該
    活性化合物を速放性形態で含有するコーティング層で更
    に被覆する、ことを特徴とする該固体薬剤調製物の製造
    法。
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