RU2605388C2 - Пероральный твердый препарат комбинированного противотуберкулезного лекарственного средства и способ его получения - Google Patents
Пероральный твердый препарат комбинированного противотуберкулезного лекарственного средства и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2605388C2 RU2605388C2 RU2013150254/15A RU2013150254A RU2605388C2 RU 2605388 C2 RU2605388 C2 RU 2605388C2 RU 2013150254/15 A RU2013150254/15 A RU 2013150254/15A RU 2013150254 A RU2013150254 A RU 2013150254A RU 2605388 C2 RU2605388 C2 RU 2605388C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- rifampicin
- layer
- coated
- isoniazid
- water
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract 4
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 title description 7
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 title description 3
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims abstract description 176
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims abstract description 176
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 88
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims abstract description 85
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 229960001618 ethambutol hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 62
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 claims abstract description 60
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims abstract description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 229940049413 rifampicin and isoniazid Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 70
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 70
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 65
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 65
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 35
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 32
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 32
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 32
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 24
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 24
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 24
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 17
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 14
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 11
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 10
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 claims description 8
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 claims description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 229940124976 antitubercular drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 132
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 31
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 27
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 14
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 14
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 8
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 3-formylrifamycin sv Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C(C=O)=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 Kollicoat ® IR Polymers 0.000 description 3
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229910002055 micronized silica Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000590428 Panacea Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- CALWOYBZYFNRDN-UHFFFAOYSA-N ethenol;ethenyl acetate Chemical compound OC=C.CC(=O)OC=C CALWOYBZYFNRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027259 Meningitis tuberculous Diseases 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 0 NNC(/C1=C/C*NC/C=C1)=O Chemical compound NNC(/C1=C/C*NC/C=C1)=O 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 208000022971 Tuberculous meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000036981 active tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N cellulose, acetate 1,2,4-benzenetricarboxylate Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)OCC1C(OC2C(C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(COC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)O2)OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)O1 WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 208000036984 extensively drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006674 extrapulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000001223 meningeal tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- RPDJEKMSFIRVII-UHFFFAOYSA-N oxomethylidenehydrazine Chemical compound NN=C=O RPDJEKMSFIRVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical class OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложен пероральный твердый препарат комбинированного противотуберкулезного лекарственного средства, в котором активными ингредиентами являются рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид в массовом соотношении 150:75:400:275, соответственно. Комбинированный пероральный твердый препарат представляет собой таблетку с покрытием и ядром в оболочке или трехслойную таблетку с покрытием, в которой два активных ингредиента рифампицин и изониазид не контактируют напрямую. В таблетке с покрытием и ядром в оболочке ядро внутреннего слоя содержит изониазид или рифампицин и полимер, который быстро разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, или рифампицин в ядре внутреннего слоя находится в форме энтеросолюбильной твердой дисперсии. В трехслойной таблетке с покрытием верхний слой и нижний слой отдельно и независимо представляют собой слой рифампицина, включающий полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, и слой изониазида/пиразинамида, а центральный слой представляет собой слой этамбутола гидрохлорида, включающий замедлитель, который задерживает быстрый распад или высвобождение этамбутола гидрохлорида, или в слое, содержащем рифампицин, рифампицин находится в форме энтеросолюбильной твердой дисперсии, где массовое соотношение рифампицина и энтеросолюбильного твердого носителя составляет от 2:1 до 1:3. Комбинированный пероральный твердый препарат по изобретению характеризуется повышенной стабильностью, повышенной биодотупностью рифампицина, что усиливает эффективность лечения и снижает вероятность возникновения лекарственной устойчивости. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 11 ил., 11 табл., 11 пр.
Description
Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к пероральному твердому препарату комбинированного противотуберкулезного лекарственного средства и способу его получения, в частности к пероральному твердому препарату четырехкомпонентного противотуберкулезного лекарственного средства, содержащему в качестве активных ингредиентов рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид.
Уровень техники
Туберкулез относится к типу хронических инфекционных заболеваний, вызванных туберкулезной бациллой, которые могут затрагивать различные ткани и органы в организме, например, легкие, почки, кишечник, кости и так далее. Среди прочих, наиболее часто встречающимся типом является туберкулез легких. Туберкулез является одной из основных проблем, влияющих на здоровье людей в развивающихся странах. Недавно возникшая проблема микобактериальных инфекций у людей, инфицированных ВИЧ, продолжает разрастаться и становится трудноразрешимой проблемой в развитых странах. Согласно официальным статистическим данным, опубликованным Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ), количество пациентов с подтвержденным диагнозом, страдающих от активного туберкулеза, в мире превышает 20 миллионов, при том, что число новых заболевших составляет до 8,7 миллионов в год, среди которых случаи легочного туберкулеза в Азии составляют 70% от общего числа в мире. Индия и Китай занимают первое и второе места по заболеваемости туберкулезом легких в Азии. Обычно в клинической практике для лечения туберкулеза используют антибиотики. Однако, в отличие от лечения типичных бактериальных инфекций, для полного исцеления пациентов с туберкулезом требуется больше времени и, как правило, лечение продолжается в течение примерно 6-12 месяцев. С точки зрения состояния клинического лечения, в результате длительного периода приема таблеток легко развивается лекарственная устойчивость. В определенной степени феномен лекарственной устойчивости становится все более распространенным в мире, главным образом, в результате неправильно проведенного лечения, особенно вследствие однократного использования одного конкретного вида антибиотиков, либо пациент обычно не принимает таблетки согласно предписанию, например, пропускает прием доз или принимает недостаточную дозу. Согласно документу «Multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis: 2010 global report on surveillance and response. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2010», недавно вышедшему в свет, по оценкам, 440 тысяч человек в мире страдают от множественной лекарственной устойчивости, при этом каждый третий умирает. В связи с постоянно возникающей проблемой лекарственной устойчивости ВОЗ и Международный союз борьбы с туберкулезом и болезнями легких объявили, что имеет место чрезвычайная ситуация в области лечения туберкулеза легких. В связи с постоянно возникающим явлением лекарственной устойчивости для лечения туберкулеза стали широко использовать метод фиксированной комбинации доз (метод ФКД (FDC)). Одним из наиболее часто используемых комбинированных лекарственных средств в методе ФКД является четырехкомпонентное комбинированное лекарственное средство, то есть, помимо рифампицина (R) и изониазида (H), которые являются наиболее эффективными для лечения туберкулеза, оно дополнительно содержит пиразинамид (Z) и этамбутола гидрохлорид (E). Такое четырехкомпонентное комбинированное лекарственное средство может представлять собой таблетку и капсулу, и так далее, и оно было официально одобрено и принято ВОЗ для лечения туберкулеза. Такое четырехкомпонентное лекарственное средство состоит из комбинированного препарата, который способствует лучшему соблюдению пациентами режима и схемы лечения и может в некоторой степени снизить частоту возникновения лекарственной устойчивости.
Рифампицин (R), также известный как рифампин, является полусинтетическим производным рифамицина. Рифампицин представляет собой кристаллы кирпично-красного цвета и имеет температуру плавления 183°С. Рифампицин плохо растворим в воде (растворимость: 1,3 мг/мл в воде, рН 4,3; 2,5 мг/мл в воде, рН 7,3; 100 мг/мл в воде, ДМСО) и неустойчив в кислой среде. Рифампицин может легко вступать в реакцию с изониазидом, а также может окисляться под воздействием воздуха, освещенности и так далее. Молекулярная структура рифампицина приведена ниже:
Рифампицин является эффективным антибактериальным лекарственным средством широкого спектра действия и высокоэффективен для ингибирования или уничтожения туберкулезных бацилл. Противотуберкулезный эффект лишь немного слабее, чем у изониазида, но сильнее, чем у стрептомицина. Минимальная ингибирующая концентрация составляет примерно 0,02-0,05 мкг/мл. Рифампицин воздействует на бактерии не только в стадии размножения, но также и в стадии покоя. Рифампицин эффективен также в отношении штаммов, проявляющих лекарственную устойчивость к другим противотуберкулезным препаратам. Рифампицин может уничтожать туберкулезную бациллу в макрофагах, фиброзной полости, казеозном фокусе, и также имеет сильный ингибирующий эффект на грамположительные кокки, такие как золотистый стафилококк, стрептококк и пневмококк. В отношении грамотрицательных кокков, таких как менингококк, гонококк, и бациллы проказы рифампицин также демонстрирует сильный ингибирующий эффект. Высокая концентрация рифампицина ингибирует вирус varida и Chlamydia trachomatis. Однократное применение рифампицина имеет тенденцию приводить к лекарственной устойчивости и, следовательно, его обычно комбинируют с другими фармацевтическими препаратами первой линии для начального и повторного лечения пациентов, страдающих от серьезных заболеваний, для того, чтобы повысить эффективность и замедлить развитие лекарственной устойчивости. Не существует перекрестной лекарственной устойчивости между рифампицином и другими противотуберкулезными лекарственными средствами. Рифампицин может избирательно ингибировать бактериальную ДНК-зависимую РНК-полимеразу и блокирует синтез мРНК, но не оказывает влияния на молекулы животной РНК-полимеразы.
Изониазид (H), также известный как римифон, имеет химическое название 4-пиридилкарбонилгидразин. Изониазид легко растворим в воде, слабо растворим в этаноле и очень слабо растворим в этиловом эфире. Структура карбонилгидразина нестабильна, и в кислых или основных условиях он может гидролизоваться с образованием изоникотиновой кислоты и гидразина. Свободный гидразин увеличивает токсичность, а свет, тяжелые металлы, температура, pH и так далее могут усиливать его гидролиз.
Молекулярная структура изониазида приведена ниже:
Изониазид проявляет хороший ингибирующий бактерии эффект в отношении туберкулезной бациллы и отличается высокой эффективностью. Изониазид используют в узком диапазоне доз, и он проявляет относительно низкую токсичность, которая легко переносится пациентами. Степень абсорбции при пероральном приеме составляет 90%, и сывороточная концентрация лекарственного средства достигает пика через 1-2 часа после приема. Vd составляет 0,61±0,11 л/кг, а степень связывания с белками очень низка. Изониазид используют в основном во время прогрессирующей стадии, стадии растворения и распространения, стадии поглощения при туберкулезе легких, и его также можно использовать при туберкулезном менингите и других видах внелегочного туберкулеза, и так далее. Изониазид, как правило, используют в сочетании с другими противотуберкулезными лекарственными средствами в целях повышения эффективности и преодоления лекарственной устойчивости бактерий.
Пиразинамид (Z) слабо растворяется в воде и этаноле, и очень слабо растворяется в этиловом эфире. Пиразинамид оказывает влияние на ускорение реакции рифампицина с изониазидом. Молекулярная структура пиразинамида приведена ниже:
Пиразинамид проявляет хороший ингибирующий бактерии эффект в отношении человеческой туберкулезной бациллы, и наибольший бактерицидный эффект имеет место при pH 5-5,5. В частности, в настоящее время он представляет собой лучшее бактерицидное лекарственное средство против туберкулезной бациллы, медленно растущей в фагоцитах в кислых условиях. Минимальная ингибирующая концентрация пиразинамида составляет 12,5 мкг/мл. При достижении концентрации 50 мкг/мл пиразинамид может уничтожать туберкулезную бациллу. Внутриклеточная концентрация лекарственного средства для ингибирования туберкулезной бациллы в 10 раз ниже внеклеточной концентрации. Он почти не оказывает ингибирующего действия в нейтральной и щелочной среде. Механизм действия может быть связан с пиразиноевой кислотой. Когда пиразинамид проникает в фагоциты и в тело туберкулезной бациллы, амидаза в теле бактерии дезамидирует амидную группу пиразинамида, преобразует его в пиразиноевую кислоту, тем самым проявляется ингибирующий бактерии эффект. Кроме того, поскольку пиразинамид сходен по химической структуре с никотинамидом, пиразинамид прерывает действие дегидрогеназы, заменяя никотинамид, предотвращает эффект дегидрогенизации и предотвращает использование кислорода туберкулезной бациллой, таким образом влияя на обычный метаболизм бактерий и вызывая их гибель.
Этамбутола гидрохлорид (E) легко растворим в воде, легко поглощает влагу и обеспечивает условия для реакции между рифампицином и изониазидом. Молекулярная структура этамбутола гидрохлорида приведена ниже:
Этамбутола гидрохлорид подходит для лечения туберкулеза в сочетании с другими противотуберкулезными лекарственными средствами. Однократное использование этамбутола гидрохлорида имеет тенденцию приводить к развитию лекарственной устойчивости. Этамбутола гидрохлорид проявляет сильную активность в отношении бактерий в стадии роста и размножения, но почти не оказывает влияния на бактерии в стадии покоя.
Комбинация RHZE имеет важное значение в клинической практике, однако не обходится без проблем. Во-первых, при непосредственном контакте рифампицина с изониазидом они имеют тенденцию реагировать друг с другом, особенно в кислой среде желудка. Это делает биодоступность рифампицина в комбинированном препарате ниже, чем в случае использования только рифампицина, и, таким образом, у пациентов может не достигаться лечебный эффект или возникать лекарственная устойчивость. В литературных источниках сообщается (например, смотри Sosa et al., 2005, Ars Pharm, 46: 353-364), что в условиях кислой среды желудка (pH 1-3) прямой контакт между рифампицином и изониазидом легко приводит к реакции и образованию изониазона. Эксперименты, проведенные Singh et al. (смотри Singh et al., 2000, Pharm. Pharmacol. Commun. 6: 405-410), также продемонстрировали этот факт. Исследование показало, что в условиях кислой среды желудка рифампицин разлагается до 3-формилрифамицина в отсутствие изониазида. В присутствии изониазида полученный 3-формилрифамицин быстро реагирует с изониазидом и образует изониазон посредством реакции второго порядка. Поскольку изониазон нестабилен при кислых условиях, он обратимым образом вновь образует 3-формилрифамицин и изониазид посредством медленной реакции первого порядка. В такой сложной реакции рифампицин продолжает разлагаться, тогда как изониазид восстанавливается. Хотя изониазон обладает некоторой антибактериальной активностью, эта антибактериальная активность ниже, чем таковая у рифампицина. При этом, в комбинации RHZE пиразинамид оказывает каталитический эффект на реакцию между рифампицином и изониазидом, а этамбутола гидрохлорид, который легко поглощает влагу, создает условия для реакции между рифампицином и изониазидом. Это некоторые из основных факторов, которые делают препарат нестабильным, и биодоступность комбинированного препарата ниже, чем таковая в случае использования одного рифампицина. Во-вторых, растворимость рифампицина также является проблемой. Рифампицин представляет собой лекарственное средство с низкой растворимостью, высокой гиперосмотичностью и легко диссоциирует. Его растворимость зависит от рН, и он имеет сильно различающуюся растворимость при различных условиях pH в пищеварительном тракте. Некоторые эксперименты показали, что при рН 1,4 растворимость достигает примерно 125 мг/мл, и 80-90% растворяется за 10 минут. Однако при рН>3, растворимость составляет менее чем 6 мг/мл. Если применить простой метод с энтеросолюбильным покрытием, чтобы предотвратить высвобождение рифампицина в желудке, но вместо этого обеспечить его высвобождение в кишечнике, нерастворимость рифампицина в кишечнике также приведет непосредственно к снижению биодоступности рифампицина.
Таким образом, проблема, которую предстоит решить многим научно-исследовательским учреждениям и производителям лекарственных средств, заключается в том, каким образом улучшить биодоступность рифампицина в четырехкомпонентных (RHZE) комбинированных препаратах. Что касается этого, сообщалось о некоторых относящихся к делу исследованиях. Например, в WO02/11728 раскрыто, что рифампицин и рН-зависимый носитель растворяют в средах для получения твердых дисперсий с целью увеличения растворимости рифампицина. Однако авторы настоящего изобретения обнаружили в своих экспериментах, что, поскольку количество используемого pH-зависимого носителя относительно невелико, трудно контролировать высвобождение рифампицина в больших количествах в кислой среде. В приведенном патенте не удалось достичь такого же эффекта твердого препарата, как в настоящем изобретении, с точки зрения биодоступности рифампицина в комбинированном лекарственном средстве RHZE. Твердая дисперсия рифампицина в предлагаемом по изобретению твердом препарате не только повышает растворимость и скорость растворения рифампицина, но и обеспечивает меньшее высвобождение или отсутствие высвобождения рифампицина в кислой среде желудка и уменьшение реакции между рифампицином и изониазидом в организме. Кроме того, тот факт, что рифампицин и изониазид не контактируют друг с другом в препарате, обеспечивает стабильность препарата в процессе хранения. Стабильность рифампицина в in vivo и in vitro условиях в комбинированном лекарственном средстве RHZE способствует улучшению биодоступности рифампицина в комбинированном лекарственном средстве, обеспечивает эффективность лечения и снижает вероятность возникновения лекарственной устойчивости.
Сущность изобретения
В первом варианте осуществления комбинированный пероральный твердый препарат с ядром в оболочке находится в форме таблетки с покрытием и ядром в оболочке, содержащей в качестве активных ингредиентов рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид, в которой ядро внутреннего слоя содержит изониазид или рифампицин и покрыто нерастворимым в воде и не зависимым от рН пленочным покрытием, внешний слой твердого препарата с ядром в оболочке покрыт водорастворимым и не зависимым от рН пленочным покрытием, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым, после введения по меньшей мере один активный ингредиент из рифампицина и изониазида в меньшей степени высвобождается или не высвобождается в желудке.
Во втором варианте осуществления комбинированный пероральный твердый препарат с ядром в оболочке представляет собой трехслойную таблетку с покрытием, содержащую в качестве активных ингредиентов рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид, в которой верхний слой и нижний слой независимо содержат один ингредиент, выбранный из изониазида и рифампицина, центральный слой содержит по меньшей мере один из пиразинамида и этамбутола гидрохлорида, сверху три слоя покрыты нерастворимым в воде и не зависимым от рН пленочным покрытием, после введения по меньшей мере один активный ингредиент из рифампицина и изониазида в меньшей степени высвобождается или не высвобождается в желудке.
В третьем варианте осуществления комбинированный пероральный твердый препарат с ядром в оболочке находится в форме таблетки с покрытием и ядром в оболочке, содержащей в качестве активных ингредиентов рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид, в которой ядро внутреннего слоя содержит изониазид или рифампицин и покрыто водорастворимой и не зависимой от рН разделительной пленкой, рифампицин находится в форме энтеросолюбильной твердой дисперсии рифампицина, диспергированной в энтеросолюбильных твердых носителях, внешний слой твердого препарата с ядром в оболочке покрыт водорастворимым и не зависимым от рН пленочным покрытием, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым.
В четвертом варианте осуществления комбинированный пероральный твердый препарат с ядром в оболочке находится в форме трехслойной таблетки с покрытием, содержащей в качестве активных ингредиентов рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид, в которой верхний слой и нижний слой независимо содержат один ингредиент, выбранный из изониазида и рифампицина, в слое, содержащем рифампицин, рифампицин находится в форме энтеросолюбильной твердой дисперсии рифампицина, диспергированной в энтеросолюбильных твердых носителях, центральный слой содержит по меньшей мере один из пиразинамида и этамбутола гидрохлорида, сверху три слоя покрыты водорастворимым и не зависимым от рН пленочным покрытием, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым.
В другом варианте осуществления нерастворимое в воде и не зависимое от рН пленочное покрытие в первом и втором вариантах осуществления содержит нерастворимый в воде и не зависимый от рН полимерный пленкообразующий материал и пластификатор, необязательно дополнительно содержит по меньшей мере одно из порообразующего вещества и антиадгезионного вещества.
В еще одном варианте осуществления нерастворимое в воде и не зависимое от рН пленочное покрытие во втором варианте осуществления дополнительно содержит замутняющее вещество.
В еще одном варианте осуществления нерастворимое в воде и не зависимое от рН пленочное покрытие в первом варианте осуществления дополнительно содержит полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, и/или низкомолекулярный стимулятор проницаемости в ядре внутреннего слоя.
В еще одном варианте осуществления слой, содержащий рифампицин, во втором варианте осуществления дополнительно содержит полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, а центральный слой дополнительно содержит замедлитель.
Без привязки к какой-либо теории, предложен дизайн комбинированного перорального твердого препарата, позволяющий двум активным ингредиентам в препарате, рифампицину и изониазиду, не вступать в прямой контакт друг с другом. После введения по меньшей мере один из активных ингредиентов, рифампицина и изониазида, контролируется так, чтобы в меньшей степени высвобождаться или не высвобождаться в желудке. Предпочтительное высвобождаемое количество составляет не более чем 15% от указанного содержания, более предпочтительно не более чем 10%, и еще более предпочтительно не более чем 5%, чтобы таким образом повысить стабильность комбинированного препарата и биодоступность рифампицина в комбинированном препарате.
В настоящем изобретении термин «стимулятор проницаемости» означает вещество, обладающее определенным осмотическим давлением и, таким образом, облегчающее проникновение молекул воды. В настоящем изобретении в отношении данного термина не существует конкретных ограничений, при условии, что стимулятор проницаемости подходит для использования в области создания фармацевтических препаратов по настоящему изобретению.
В настоящем изобретении термин «не зависимое от рН пленочное покрытие» относится к пленке, содержащей не зависимое от pH вещество. В настоящем изобретении термин «не зависимое от рН вещество» означает вещество, которое можно растворять в воде, и на него не влияет величина pH. В настоящем изобретении в отношении данного термина не существует конкретных ограничений, при условии, что не зависимое от рН пленочное покрытие подходит для использования в области создания фармацевтических препаратов по настоящему изобретению.
В настоящем изобретении термин «энтеросолюбильный носитель» означает вещество, которое практически нерастворимо в кислой среде желудка, но может растворяться в условиях pH кишечника. В настоящем изобретении в отношении данного термина не существует конкретных ограничений, при условии, что это энтеросолюбильный носитель, обычно используемый в области создания фармацевтических препаратов по настоящему изобретению.
В настоящем изобретении термин «связующее вещество» означает клейкое вещество, и оно способно связывать рассыпчатые порошки склеиванием. В настоящем изобретении в отношении данного термина не существует конкретных ограничений, при условии, что это связующее вещество, обычно используемое в области создания фармацевтических препаратов по настоящему изобретению.
В настоящем изобретении термин «смазывающее вещество» означает вещество, обладающее способностью уменьшать истирание и трение, вызванное контактом, если оно помещено между двумя противоположно движущимися объектами. В настоящем изобретении в отношении данного термина не существует конкретных ограничений, при условии, что это смазывающее вещество, обычно используемое в области создания фармацевтических препаратов по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение относится к комбинированному пероральному твердому препарату с покрытием, содержащему в качестве активных ингредиентов рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид, в котором активные ингредиенты составляют комбинацию с соотношением 200-300 мг: 75-300 мг: 250-500 мг: 250-275 мг, предпочтительно 150 мг: 75 мг: 400 мг: 275 мг.
В одном аспекте одна из технических характеристик изобретения заключается в том, что один или более из активных ингредиентов в комбинированном пероральном твердом препарате с покрытием по настоящему изобретению покрыт нерастворимым в воде и не зависимым от рН пленочным покрытием. Пленочное покрытие является водопроницаемым и используется для контроля замедленного высвобождения изониазида или рифампицина, и один из рифампицина или изониазида и других активных ингредиентов быстро высвобождается после введения. Характерная особенность дизайна также гарантирует, что рифампицин и изониазид не контактируют напрямую. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием, обладающий характерной особенностью дизайна, может быть в форме таблетки с покрытием и ядром в оболочке, либо трехслойной таблетки с покрытием.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения комбинированный пероральный твердый препарат по настоящему изобретению находится в форме таблетки с покрытием и ядром в оболочке, в которой внутренний слой представляет собой слой изониазида, который может находиться в виде одной или более отдельных гранул, драже или хлопьев, покрытых нерастворимым в воде и не зависимым от рН пленочным покрытием. Ядро внутреннего слоя с покрытием покрыто внешним слоем, содержащим рифампицин, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид, и таким образом получается таблетка с покрытием и ядром в оболочке. Таблетка с покрытием и ядром в оболочке покрыта водорастворимым и не зависимым от рН пленочным покрытием, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым.
В таблетке с покрытием и ядром в оболочке, в дополнение к активным ингредиентам, ядро внутреннего слоя с нерастворимым в воде и не зависимым от рН пленочным покрытием может также содержать полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, и необязательно содержит один или более носителей, выбранных из низкомолекулярного стимулятора проницаемости, связующего вещества и смазывающего вещества. Полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, представляет собой один или более, выбранные из группы, состоящей из сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия (CCMC-Na), низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC), карбоксиметилцеллюлозы натрия (CMC-Na), карбоксиметилкрахмала натрия (CMS-Na), поливинилполипирролидона (PVPP) и микрокристаллической целлюлозы (MCC). Низкомолекулярный стимулятор проницаемости представляет собой вещество, выбранное из группы, состоящей из хлорида натрия и хлорида калия.
В таблетке с покрытием и ядром в оболочке нерастворимое в воде и не зависимое от рН пленочное покрытие, покрывающее сверху ядро внутреннего слоя изониазида, составляет от 6 до 30% по массе от ядра внутреннего слоя изониазида. Пленка проницаема для воды и содержит нерастворимый в воде и не зависимый от pH полимерный пленкообразующий материал, пластификатор и, необязательно, содержит порообразующее вещество и/или антиадгезионное вещество. Пленкообразующий материал в нерастворимом в воде и не зависимом от рН пленочном покрытии составляет от 70 до 90%, предпочтительно от 70 до 80% по массе от общей массы пленочного покрытия. Пленкообразующий материал представляет собой вещество, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из Aquacoat ECD, этилцеллюлозы (EC), ацетата целлюлозы (CA), поливинилхлорида, поликарбоната, винилового спирта-винилацетата, а также их сочетаний. Пластификатор составляет от 10 до 30%, предпочтительно от 13 до 25% по массе от общей массы пленочного покрытия. Пластификатор представляет собой вещество, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из триэтилцитрата (TEC), трибутилцитрата (TBC), ацетилтриэтилцитрата (ATEC), диметилсебацата (DMS), дибутилсебацата (DBS), дибутилфталата (DBP), а также их сочетаний. Порообразующее вещество составляет от 0 до 15%, предпочтительно от 4 до 13% по массе от общей массы пленочного покрытия. Порообразующее вещество представляет собой вещество, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из полиэтиленгликолей, гидроксипропилметилцеллюлозы, Kollicoat®IR, поливинилового спирта, мочевины, а также их сочетаний. Антиадгезионное вещество составляет от 0 до 25%, предпочтительно от 0 до 15% по массе от общей массы пленочного покрытия. Антиадгезионное вещество представляет собой вещество, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из порошка талька, легкого тонкоизмельченного силикагеля, а также их сочетаний.
Способ получения таблетки с покрытием и ядром в оболочке приведен ниже:
1) Получение ядра внутреннего слоя:
Изониазид и полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, и/или низкомолекулярный стимулятор проницаемости смешивают, измельчают, гранулируют или дражируют, а затем высушивают и покрывают нерастворимым в воде и независимым от pH пленочным покрытием. При необходимости изготовления в виде внутреннего ядра таблетки с покрытием, к полученным гранулам необходимо добавлять глидант или смазывающее вещество, гомогенизировать, просеивать, а затем прессовать, получая таблетку, которую затем покрывать нерастворимым в воде и не зависимым от рН пленочным покрытием.
2) Получение гранул внешнего слоя:
Рифампицин, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид смешивают с наполнителем и измельчают, а затем гранулируют со связующим веществом, высушивают, добавляют к смеси глидант или смазывающее вещество, гомогенизируют, просеивают, после чего они готовы к использованию.
3) Прессование таблетки с покрытием и ядром в оболочке:
Ядро таблетки с покрытием и ядром в оболочке из этапа 1) используют в качестве внутреннего ядра, а гранулы из этапа 2) используют в качестве внешнего слоя. Таблетку с покрытием и ядром в оболочке получают прессованием, либо гранулы с покрытием или драже с покрытием из этапа 1) смешивают с гранулами из этапа 2) и затем прессуют в форме таблетки.
4) Нанесение покрытия:
Таблетку с покрытием и ядром в оболочке из этапа 3) покрывают водорастворимым и не зависимым от рН пленочным покрытием, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым.
В другом предпочтительном варианте осуществления комбинированный пероральный твердый препарат по настоящему изобретению находится в форме трехслойной таблетки с покрытием, состоящий из верхнего слоя, центрального слоя и нижнего слоя, в которой верхний слой и нижний слой, соответственно, представляют собой слой рифампицина и слой изониазида/пиразинамида, а центральный слой представляет собой слой этамбутола гидрохлорида. Слой рифампицина содержит полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, и другие фармацевтические носители. Слой этамбутола гидрохлорида содержит замедлитель, который задерживает быстрый распад или высвобождение этамбутола гидрохлорида и других фармацевтических носителей. Слой изониазида/пиразинамида содержит другие фармацевтические носители. Трехслойная таблетка покрыта нерастворимым в воде и не зависимым от рН пленочным покрытием.
Нерастворимое в воде и не зависимое от рН пленочное покрытие, покрывающее сверху трехслойную таблетку, проницаемо для воды, и пленочное покрытие составляет от 5 до 12% по массе от непокрытого ядра трехслойной таблетки. Нерастворимое в воде и не зависимое от рН пленочное покрытие содержит нерастворимый в воде и не зависимый от рН полимерный пленкообразующий материал, пластификатор, необязательно дополнительно содержит по меньшей мере одно из порообразующего вещества, замутняющего вещества, антиадгезионного вещества. Нерастворимый в воде и не зависимый от рН полимерный пленкообразующий материал представляет собой вещество, выбранное из группы, состоящей из Aquacoat ECD, этилцеллюлозы (EC), ацетата целлюлозы (CA), поливинилхлорида, поликарбоната, винилового спирта-винилацетата, а также их сочетаний. Нерастворимый в воде и не зависимый от рН полимерный пленкообразующий материал составляет от 50 до 80% по массе от общей массы пленочного покрытия. Пластификатор представляет собой вещество, выбранное из группы, состоящей из триэтилцитрата (TEC), трибутилцитрата (TBC), ацетилтриэтилцитрата (ATEC), диметилсебацата (DMS), дибутилсебацата (DBS), дибутилфталата (DBP), а также их сочетаний. Пластификатор составляет от 20 до 45% по массе от общей массы пленочного покрытия. Порообразующее вещество представляет собой вещество, выбранное из группы, состоящей из полиэтиленгликолей, гидроксипропилметилцеллюлозы, Kollicoat®IR, поливинилового спирта, мочевины, а также их сочетаний. Порообразующее вещество составляет от 0 до 15% по массе от общей массы пленочного покрытия. Антиадгезионное вещество представляет собой вещество, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из порошка талька, легкого тонкоизмельченного силикагеля, а также их сочетаний. Антиадгезионное вещество составляет от 0 до 20% по массе от общей массы пленочного покрытия. Замутняющее вещество представляет собой диоксид титана. Замутняющее вещество составляет от 0 до 20% по массе от общей массы пленочного покрытия.
Слой рифампицина трехслойной таблетки с покрытием содержит полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, и полимер представляет собой один или более, выбранные из группы, состоящей из сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия (CCMC-Na), низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC), карбоксиметилцеллюлозы натрия (CMC-Na), карбоксиметилкрахмала натрия (CMS-Na), поливинилполипирролидона (PVPP) и микрокристаллической целлюлозы (MCC).
Слой этамбутола гидрохлорида трехслойной таблетки с покрытием содержит замедлитель, представляющий собой один или более, выбранные из группы, состоящей из нерастворимого в воде каркасного материала, такого как этилцеллюлоза, полиэтилены, акриловые смолы; эрозивного каркасного материала, такого как пчелиный воск, гидрогенизированное растительное масло, стеариновая кислота, полиэтиленгликоль, карнаубский воск, стеарат глицерина, стеарат пропиленгликоля и стеариловый спирт; и водорастворимого каркасного материала, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленоксид (PEO).
Способ получения трехслойной таблетки с покрытием приведен ниже:
1) Получение слоя рифампицина:
Рифампицин и полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, смешивают, измельчают, просеивают, гранулируют со связующим веществом, а затем высушивают. Добавляют глидант или смазывающее вещество, гомогенизируют, просеивают, после чего смесь готова для прессования в таблетку.
2) Получение слоя этамбутола гидрохлорида:
Этамбутола гидрохлорид, замедлитель и наполнитель смешивают, измельчают, просеивают, гранулируют со связующим веществом, а затем высушивают. Добавляют глидант или смазывающее вещество, гомогенизируют, просеивают, после чего смесь готова для прессования в таблетку.
3) Получение слоя изониазида/пиразинамида:
Изониазид, пиразинамид и наполнитель смешивают, измельчают, просеивают, гранулируют со связующим веществом, а затем высушивают. Добавляют глидант или смазывающее вещество, гомогенизируют, просеивают, после чего смесь готова для прессования в таблетку.
4) Прессование трехслойной таблетки:
Гранулы из этапа 1), 2) и 3) прессуют, соответственно, как верхний, центральный и нижний слои.
5) Нанесение покрытия:
Трехслойную таблетку из этапа 4) покрывают нерастворимым в воде и не зависимым от рН пленочным покрытием.
В другом аспекте другая характерная особенность дизайна по настоящему изобретению заключается в том, что, поскольку рифампицин является практически нерастворимым лекарственным средством, стабильность комбинированного лекарственного препарата по настоящему изобретению и биодоступность рифампицина в препарате улучшают путем увеличения растворимости и скорости растворения рифампицина при помощи технологии энтеросолюбильной твердой дисперсии. Характерная особенность дизайна заключается в том, что комбинированный пероральный твердый препарат представляет собой таблетку с покрытием и ядром в оболочке, либо трехслойную таблетку с покрытием.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения комбинированный пероральный твердый препарат с ядром в оболочке находится в форме таблетки с покрытием и ядром в оболочке, в которой ядро внутреннего слоя содержит изониазид или рифампицин и покрыто водорастворимой и не зависимой от рН разделительной пленкой. Кроме того, рифампицин находится в форме энтеросолюбильной твердой дисперсии рифампицина, диспергированной в энтеросолюбильных твердых носителях. Внешний слой твердого препарата с ядром в оболочке покрыт водорастворимым и не зависимым от рН пленочным покрытием, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым.
Весовое соотношение рифампицина и энтеросолюбильного носителя в твердых дисперсиях рифампицина по настоящему изобретению находится в диапазоне от 2:1 до 1:3, при этом носитель энтеросолюбильных твердых дисперсий представляет собой один или более, выбранные из группы, состоящей из: фталата поливинилацетата (PVAP), сополимера метакриловой кислоты/метилметакрилата, такого как Eudragit L30D-55, Eudragit L100, Eudragit S100; целлюлозы и ее производных, таких как ацетатфталат целлюлозы (CAP), ацетаттримеллитат целлюлозы (CAT), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), тримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCT); ацетатсукцинат целлюлозы (CAS) и ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), ацетатфталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAP), и ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS) является предпочтительным.
Водорастворимый и не зависимый от рН полимерный пленкообразующий материал представляет собой вещество, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), Kollicoat®IR, Opadry II, а также их сочетаний.
Метод получения твердой дисперсии рифампицина по настоящему изобретению может быть общепринятым методом получения твердых дисперсий, таким как метод горячего плавления, метод сушки распылением, одноэтапный метод псевдоожиженного слоя или метод с испарением растворителя.
Способ получения таблетки с покрытием и ядром в оболочке приведен ниже:
1) Получение ядра внутреннего слоя:
Изониазид и наполнитель смешивают, измельчают, гранулируют или дражируют со связующим веществом, а затем высушивают и покрывают водорастворимым и не зависимым от pH разделительным пленочным покрытием; при необходимости изготовления в виде внутреннего ядра таблетки с покрытием, к полученным гранулам необходимо добавлять глидант или смазывающее вещество, гомогенизировать, просеивать, а затем прессовать, получая таблетку, которую затем покрывать водорастворимым и не зависимым от pH пленочным покрытием в качестве разделительного пленочного покрытия.
2) Получение гранул внешнего слоя:
Во-первых, из рифампицина получают энтеросолюбильную твердую дисперсию, а затем полученную твердую дисперсию рифампицина, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид смешивают с наполнителем, разрыхлителем, и гранулы, полученные при помощи связующего вещества, с добавленным к ним глидантом или смазывающим веществом гомогенизируют, просеивают, после чего они готовы к использованию.
3) Прессование таблетки с покрытием и ядром в оболочке:
Ядро таблетки с покрытием и ядром в оболочке из этапа 1) используют в качестве внутреннего ядра, а гранулы из этапа 2) используют в качестве внешнего слоя. Таблетку с покрытием и ядром в оболочке получают путем прессования, либо гранулы с покрытием или драже с покрытием из этапа 1) смешивают с гранулами из этапа 2), а затем прессуют, получая таблетку.
4) Нанесение покрытия:
Таблетку с покрытием и ядром в оболочке из этапа 3) покрывают водорастворимым и не зависимым от рН пленочным покрытием, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым.
В другом предпочтительном варианте осуществления комбинированный пероральный твердый препарат представляет собой трехслойную таблетку с покрытием, верхний слой и нижний слой которой независимо содержат любой из изониазида и рифампицина. В слое, содержащем рифампицин, рифампицин находится в форме энтеросолюбильной твердой дисперсии рифампицина, диспергированной в энтеросолюбильных твердых носителях. Центральный слой содержит по меньшей мере один из пиразинамида и этамбутола гидрохлорида. Сверху три слоя покрыты водорастворимым и не зависимым от рН пленочным покрытием, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым. Диапазон массового соотношения рифампицина и энтеросолюбильного носителя, способы получения носителя энтеросолюбильной твердой дисперсии и твердой дисперсии рифампицина описаны выше.
Способ получения трехслойной таблетки с покрытием приведен ниже:
1) Получение слоя рифампицина:
Во-первых, из рифампицина получают энтеросолюбильную твердую дисперсию, а затем полученную твердую дисперсию рифампицина и другие фармацевтические носители смешивают, гранулируют или непосредственно используют для прессования в таблетку;
2) Получение слоя этамбутола гидрохлорида:
Этамбутола гидрохлорид и другие фармацевтические носители смешивают, измельчают, просеивают, затем гранулируют со связующим веществом, высушивают, добавляют к смеси глидант или смазывающее вещество, гомогенизируют, просеивают, после чего смесь готова к использованию;
3) Получение слоя изониазида/пиразинамида:
Изониазид, пиразинамид и другие фармацевтические носители смешивают, измельчают, просеивают, затем гранулируют со связующим веществом, высушивают, добавляют к смеси глидант или смазывающее вещество, гомогенизируют, просеивают, после чего смесь готова к использованию;
4) Прессование трехслойной таблетки:
Гранулы из этапа 1), 2) и 3) прессуют, соответственно, как верхний, центральный и нижний слои.
5) Нанесение покрытия:
Трехслойную таблетку из этапа 4) покрывают нерастворимым в воде и не зависимым от рН пленочным покрытием.
Описанное в вышеприведенных вариантах осуществления водорастворимое и не зависимое от рН пленочное покрытие, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым, содержит вещество, выбранное из группы, состоящей из Kollicoat®IR, гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), сочетания диоксида титана и порошка талька, а также Opadry II, содержащего сочетание гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), диоксида титана и порошка талька.
Комбинированный пероральный твердый препарат с ядром в оболочке по настоящему изобретению может также содержать другие фармацевтические носители, выбранные из группы, состоящей из наполнителя, связующего вещества, смазывающего вещества или глиданта и/или разрыхлителя.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 схематически изображена таблетка с покрытием и ядром в оболочке, A: ядро внутреннего слоя; B: пленочное покрытие внутреннего слоя; C: внешний слой; D: пленочное покрытие.
На фигуре 2 схематически изображена трехслойная таблетка с покрытием; A: верхний слой; B: центральный слой; C: нижний слой; D: пленочное покрытие.
На фигуре 3 приведена хроматограмма ВЭЖХ, количественно определяющая сопутствующие вещества в нерасфасованном лекарственном препарате рифампицина партии № 0811011 в день 0;
На фигуре 4 приведена хроматограмма ВЭЖХ, количественно определяющая сопутствующие вещества в твердой дисперсии рифампицина (образец из примера 8), полученной методом сушки распылением, в день 0;
На фигуре 5 приведена хроматограмма ВЭЖХ, количественно определяющая сопутствующие вещества в твердой дисперсии рифампицина (образец из примера 11), полученной методом спонтанного испарения растворителя, в день 0;
На фигуре 6 приведена хроматограмма ВЭЖХ, количественно определяющая сопутствующие вещества в твердой дисперсии рифампицина (образец из примера 7), полученной методом горячего плавления, в день 0;
На фигуре 7 приведена хроматограмма ВЭЖХ, количественно определяющая сопутствующие вещества в импортном препарате после ускоренного эксперимента (40°C, относительная влажность (RH) 75%) в течение 6 месяцев;
На фигуре 8 приведена хроматограмма ВЭЖХ, количественно определяющая сопутствующие вещества в таблетке с покрытием и ядром в оболочке по изобретению после ускоренного эксперимента (40°C, 75% RH) в течение 6 месяцев;
На фигуре 9 приведена хроматограмма ВЭЖХ, количественно определяющая сопутствующие вещества в таблетке с покрытием и ядром в оболочке по изобретению после ускоренного эксперимента (25°C, 60% RH) в течение 12 месяцев;
На фигуре 10 приведены графики зависимости от времени уровня лекарственного средства в крови после однократного введения собакам породы бигль рифампицина по изобретению (образец из примера 11) и коммерчески доступных рифампицинов;
На фигуре 11 приведены графики зависимости от времени уровня лекарственного средства в крови после введения собакам породы бигль рифампицина по изобретению + коммерчески доступного изониазида и коммерчески доступного рифампицина + коммерчески доступного изониазида.
Примеры
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано с помощью примеров, но настоящее изобретение не должно быть ограничено ими.
Пример 1
Получение таблетки с покрытием и ядром в оболочке
1) Получение ядра таблетки без оболочки
75,00 г изониазида, 2,00 г хлорида натрия, 18,70 г микрокристаллической целлюлозы и 10,30 г сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия смешивали до однородного состояния, а затем измельчали для пропускания через сито с размером пор 0,250 мм. Получали гибкий материал с использованием 2% гидроксипропилметилцеллюлозы, а затем пропускали через сито с размером пор 0,710 мм и гранулировали. Смесь высушивали при 50°С, пока содержание влаги в гранулах не становилось менее чем 3,0%. Добавляли 1% по массе стеарата магния, исходя из массы сухих гранул. Смесь дополнительно перемешивали и пропускали через сито с размером пор 0,85 мм, а затем смешивали до однородного состояния и прессовали, получая таблетку определенной формы при помощи 4*9 мм штампа для прессования. Давление поддерживали на уровне от 50 до 65 Н. Время распада ядра таблетки до нанесения покрытия, наиболее предпочтительно, поддерживалось в пределах 1 минуты.
2) Покрытие ядра внутреннего слоя таблетки
Раствор для нанесения покрытия с содержанием твердых веществ 15% готовили в соответствии с весовым соотношением твердых веществ Aquacoat ECD: триэтилцитрат (TEC): Kollicoat®IR = 8,05: 2,01: 0,50. Температуру покрывающего слоя поддерживали в диапазоне от 39°C до 42°C. Увеличение массы составило от 8 до 10%. Смесь отверждали при 60°С в течение 2 часов после нанесения покрытия, после чего она была готова к применению в качестве ядра внутреннего слоя таблетки с покрытием и ядром в оболочке. Профиль высвобождения изониазида в ядре внутреннего слоя таблетки с покрытием и ядром в оболочке приведен в таблице 1.
3) Подготовка к прессованию гранул внешнего слоя
150,00 г рифампицина, 400,00 г пиразинамида, 275,00 г этамбутола гидрохлорида, 160,00 г микрокристаллической целлюлозы и 54,00 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы смешивали до однородного состояния и затем формовали в порошок. Смесь пропускали через сито с размером пор 0,250 мм и гранулировали с использованием 5%-гидроксипропилметилцеллюлозы. Смесь высушивали при 50°C, и влажность гранул поддерживали на уровне менее чем 3%. Добавляли 0,5% тонкоизмельченного силикагеля, исходя из массы сухих гранул, и смесь пропускали через сито с размером пор 0,600 мм. Полученный продукт прессовали в таблетку с покрытием и ядром в оболочке.
4) Получение внешнего слоя
Готовили раствор для нанесения покрытия с 20% концентрацией Opadry II. Температуру покрывающих материалов поддерживали на уровне от 40 до 45°C. Увеличение массы составило примерно 3%.
Пример 2
Получение таблетки с покрытием и ядром в оболочке
1) Получение ядра таблетки без оболочки
75,00 г изониазида, 18,70 г микрокристаллической целлюлозы, 8,20 г сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия смешивали до однородного состояния, а затем измельчали для пропускания через сито с размером пор 0,250 мм. Получали гибкий материал с использованием 2% гидроксипропилметилцеллюлозы, а затем пропускали через сито с размером пор 0,710 мм и гранулировали. Смесь высушивали при 50°C, пока содержание влаги в гранулах не становилось менее чем 3,0%. Добавляли 1% стеарата магния, исходя из массы сухих гранул. Смесь перемешивали и пропускали через сито с размером пор 0,85 мм, а затем смешивали до однородного состояния и прессовали в таблетку, используя круглый штамп с углублением 6,5. Давление поддерживали на уровне от 50 до 65 Н. Время распада ядра таблетки до нанесения покрытия оптимально находилось в пределах 1 минуты.
2) Покрытие ядра внутреннего слоя таблетки
Раствор для нанесения покрытия с содержанием твердых веществ 15% готовили в соответствии с весовым соотношением твердых веществ Aquacoat ECD: триэтилцитрат (TEC): Kollicoat®IR = 8,05: 2,01: 0,50. Температуру покрывающего слоя поддерживали в диапазоне от 39°C до 42°C. Увеличение массы составило от 8 до 10%. Смесь отверждали при 60°C в течение 2 часов после нанесения покрытия, после чего она была готова к применению в качестве ядра внутреннего слоя таблетки с покрытием и ядром в оболочке. Профиль высвобождения изониазида в ядре внутреннего слоя таблетки с покрытием и ядром в оболочке приведен в таблице 2.
3) Прессование и нанесение покрытия на таблетку с покрытием и ядром в оболочке
Гранулы внешнего слоя из примера 1 использовали для прессования таблетки с покрытием и ядром в оболочке, полученную таблетку покрывали раствором для нанесения покрытия с 20% концентрацией Opadry II. Температуру покрывающих материалов поддерживали на уровне от 40 до 45°C. Увеличение массы составило примерно 3%.
Пример 3
Получение таблетки с покрытием и ядром в оболочке
1) Получение ядра таблетки без оболочки
75,00 г изониазида, 18,70 г микрокристаллической целлюлозы, 8,20 г сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия смешивали до однородного состояния, а затем измельчали для пропускания через сито с размером пор 0,250 мм. Получали гибкий материал с использованием 2% гидроксипропилметилцеллюлозы. Во-первых, изониазид измельчали и пропускали через сито с размером пор 0,250 мм. Смесь экструдировали через сито с размером пор 600 мкм. Смесь вращали при 700 об/мин, а затем получали драже. Драже высушивали при 50°C.
2) Покрытие ядра драже
Раствор для нанесения покрытия с содержанием твердых веществ 15% готовили в соответствии с весовым соотношением твердых веществ Aquacoat ECD: триэтилцитрат (TEC): Kollicoat®IR = 8,05: 2,01: 0,50. Температуру покрывающего слоя поддерживали в диапазоне от 39°C до 42°C. Увеличение массы при нанесении покрытия на драже составило от 22 до 25%. Смесь отверждали при 60°С в течение 2 часов после нанесения покрытия, после чего она была готова к применению в качестве ядра внутреннего слоя таблетки с покрытием и ядром в оболочке.
3) Прессование и нанесение покрытия на таблетку с покрытием и ядром в оболочке
Гранулы внешнего слоя из примера 1 использовали для прессования таблетки, имеющей соотношение изониазид: рифампицин: пиразинамид: этамбутола гидрохлорид, равное 75 мг: 150 мг: 400 мг: 275 мг, полученную таблетку покрывали раствором для нанесения покрытия с 20% концентрацией Opadry II. Температуру покрывающих материалов поддерживали на уровне от 40 до 45°C. Увеличение массы составило примерно 3%.
Пример 4
Получение трехслойной таблетки с покрытием
1) Получение гранул слоя рифампицина
30,03 г изониазида, 5,60 г микрокристаллической целлюлозы, 7,40 г сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия смешивали до однородного состояния, а затем измельчали для пропускания через сито с размером пор 0,250 мм. Смесь пропускали через сито с размером пор 0,710 мм с 2% раствором гидроксипропилметилцеллюлозы. Смесь высушивали при 50°С, пока содержание влаги в гранулах не становилось менее чем 3,0%. Добавляли 0,5% тонкоизмельченного силикагеля, исходя из массы сухих гранул, и смесь пропускали через сито с размером пор 0,850 мм. Полученный продукт был смешан до однородного состояния и готов для прессования в таблетку.
2) Получение гранул слоя этамбутола гидрохлорида
55,02 г этамбутола гидрохлорида и 5,02 г микрокристаллической целлюлозы смешивали, измельчали и пропускали через сито с размером пор 0,250 мм. Смесь пропускали через сито с размером пор 0,710 мм с 5% раствором этилцеллюлозы в смеси этанол/вода (этанол:дистиллированная вода = 90:10 об./об.) и гранулировали. Смесь высушивали при 80°C, пока содержание влаги в гранулах не становилось менее чем 2,0%. Добавляли 0,5% стеариновой кислоты, исходя из массы сухих гранул, и смесь пропускали через сито с размером пор 0,850 мм. Полученный продукт был смешан до однородного состояния и готов для прессования в таблетку.
3) Получение гранул слоя изониазида/пиразинамида
15,00 г этамбутола гидрохлорида, 80,00 г пиразинамида и 8,02 г микрокристаллической целлюлозы смешивали, измельчали и пропускали через сито с размером пор 0,250 мм. Смесь пропускали через сито с размером пор 0,710 мм с 2% водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы и гранулировали. Смесь высушивали при 80°C, пока содержание влаги в гранулах не становилось менее чем 3,0%. Добавляли 0,5% стеариновой кислоты, исходя из массы сухих гранул, и смесь пропускали через сито с размером пор 0,850 мм. Полученный продукт был смешан до однородного состояния и готов для прессования в таблетку.
4) Прессование таблетки
Слой рифампицина, слой этамбутола гидрохлорида и слой изониазида/пиразинамида прессовали в трехслойную таблетку, имеющую соотношение рифампицин: этамбутола гидрохлорид: изониазид: пиразинамид=150 мг: 275 мг: 75 мг: 400 мг.
5) Нанесение покрытия
15% раствор для нанесения покрытия готовили в соответствии с весовым соотношением твердых веществ Aquacoat ECD: DBS: TEC: диоксид титана = 60: 20: 10: 10. Увеличение массы при нанесении покрытия составило примерно 8%. Отверждение проводили при 60°C в течение 2 часов.
Пример 5
Получение трехслойной таблетки с покрытием
1) Получение гранул слоя рифампицина
30,13 г изониазида, 5,66 г микрокристаллической целлюлозы, 7,50 г сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия смешивали до однородного состояния, а затем измельчали для пропускания через сито с размером пор 0,250 мм. Смесь пропускали через сито с размером пор 0,710 мм с 2% раствором гидроксипропилметилцеллюлозы. Смесь высушивали при 50°C, пока содержание влаги в гранулах не становилось менее чем 3,0%. Добавляли 0,5% тонкоизмельченного силикагеля, исходя из массы сухих гранул, и смесь пропускали через сито с размером пор 0,850 мм. Полученный продукт был смешан до однородного состояния и готов для прессования в таблетку.
2) Получение гранул слоя этамбутола гидрохлорида
55,22 г этамбутола гидрохлорида, 5,99 г микрокристаллической целлюлозы и 3,01 г гидроксипропилцеллюлозы K100M смешивали, измельчали и пропускали через сито с размером пор 0,250 мм. Гибкий материал, полученный с использованием раствора 70% этанол/вода (об./об.), пропускали через сито с размером пор 0,710 мм и гранулировали. Смесь высушивали при 80°C, пока содержание влаги в гранулах не становилось менее чем 2,0%. Добавляли 0,5% стеариновой кислоты, исходя из массы сухих гранул, и смесь пропускали через сито с размером пор 0,850 мм. Полученный продукт был смешан до однородного состояния и готов для прессования в таблетку.
3) Получение гранул слоя изониазида/пиразинамида
15,08 г изониазида, 80,10 г пиразинамида и 8,10 г микрокристаллической целлюлозы смешивали и измельчали для пропускания через сито с размером пор 0,250 мм. Смесь пропускали через сито с размером пор 0,710 мм с 2% раствором гидроксипропилметилцеллюлозы. Смесь высушивали при 80°C, пока содержание влаги в гранулах не становилось менее чем 3,0%. Добавляли 0,5% стеариновой кислоты, исходя из массы сухих гранул, и смесь пропускали через сито с размером пор 0,850 мм. Полученный продукт был смешан до однородного состояния и готов для прессования в таблетку.
4) Прессование таблетки
Слой рифампицина, слой этамбутола гидрохлорида и слой изониазида/пиразинамида прессовали в трехслойную таблетку, имеющую соотношение рифампицин: этамбутола гидрохлорид: изониазид: пиразинамид = 150 мг: 275 мг: 75 мг: 400 мг.
5) Нанесение покрытия
15% раствор для нанесения покрытия готовили в соответствии с весовым соотношением твердых веществ Aquacoat ECD:DBS:TEC:диоксид титана=60:20:10:10. Увеличение массы при нанесении покрытия составило примерно 8%. Отверждение проводили при 60°C в течение 2 часов.
Пример 6
15% раствор для нанесения покрытия готовили в соответствии с весовым соотношением твердых веществ Aquacoat ECD:TEC:HPMC:диоксид титана=70,8:12,5:8,3:8,3. Увеличение массы при нанесении покрытия составило примерно 8%. Отверждение проводили при 60°C в течение 2 часов.
Пример 7
Получение таблетки с покрытием и ядром в оболочке
1) Получение ядра таблетки без оболочки
15,02 г изониазида и 2,80 г микрокристаллической целлюлозы смешивали до однородного состояния, а затем измельчали для пропускания через сито с размером пор 0,250 мм. Получали гибкий материал с использованием 2% гидроксипропилметилцеллюлозы, а затем пропускали через сито с размером пор 0,710 мм и гранулировали. Смесь высушивали при 50°C, пока содержание влаги в гранулах не становилось менее чем 3,0%. Добавляли 1% стеарата магния, исходя из массы сухих гранул. Смесь перемешивали и пропускали через сито с размером пор 0,85 мм, а затем смешивали до однородного состояния и прессовали, получая таблетку определенной формы при помощи 4*9 мм штампа для прессования. Давление поддерживали на уровне от 50 до 65 Н.
2) Покрытие ядра внутреннего слоя таблетки разделительным пленочным покрытием
Для нанесения покрытия использовали 10% раствор HPMC. Температуру покрывающего слоя поддерживали в диапазоне от 28°C до 32°C. Увеличение массы составило примерно 5%.
3) Получение твердой дисперсии рифампицина во внешнем слое
15,05 г рифампицина и 15,10 г ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы смешивали до однородного состояния. Твердую дисперсию рифампицина получали методом горячего плавления, а затем измельчали и просеивали через сито с размером пор 0,250 мм.
4) Получение гранул внешнего слоя пиразинамида/этамбутола
400,70 г рифампицина, 275,05 г этамбутола гидрохлорида, 161,04 г микрокристаллической целлюлозы и 54,50 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы смешивали до однородного состояния и затем формовали в порошок. Смесь пропускали через сито с размером пор 0,250 мм и гранулировали с использованием 5%-гидроксипропилметилцеллюлозы. Смесь высушивали, и влажность гранул поддерживали на уровне менее чем 3%.
5) Смешивание гранул внешнего слоя
Порошок твердой дисперсии рифампицина смешивали с высушенными гранулами пиразинамида/этамбутола гидрохлорида из этапа 4) с соотношением рифампицин: этамбутола гидрохлорид: пиразинамид = 150 мг: 275 мг: 400 мг. Добавляли 0,5% тонкоизмельченного силикагеля, исходя из массы смешанных гранул, и пропускали через сито с размером пор 0,600 мм. Полученный продукт был готов для прессования в таблетку.
6) Прессование таблетки с покрытием и ядром в оболочке
Таблетку с покрытием из этапа 2) использовали в качестве ядра таблетки, а гранулы, полученные на этапе 5), использовали в качестве внешнего слоя и прессованием получали таблетку с покрытием и ядром в оболочке.
7) Покрытие внешнего слоя
Готовили раствор для покрытия с 20% концентрацией Opadry II. Температуру покрывающих материалов поддерживали на уровне от 40 до 45°C. Увеличение массы составило примерно 3%.
Пример 8
Получение таблетки с покрытием и ядром в оболочке
1) Получение твердой дисперсии рифампицина во внешнем слое
150,00 г рифампицина и 150,00 г ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы перемешивали до однородного состояния, затем растворяли в 1500,0 г дихлорметана и 1500,0 г ацетона, соответственно, полученные растворы смешивали до однородного состояния, а затем получали твердую дисперсию рифампицина методом сушки распылением. Температуру проточного воздуха поддерживали на уровне от 50 до 55°C.
2) Смешивание гранул внешнего слоя
Порошок твердой дисперсии рифампицина, полученный методом сушки распылением, смешивали с высушенными гранулами пиразинамида/этамбутола гидрохлорида из этапа 4) примера 7 с соотношением рифампицин: этамбутола гидрохлорид: пиразинамид = 150 мг: 275 мг: 400 мг. Добавляли 0,5% тонкоизмельченного силикагеля, исходя из массы смешанных гранул, и пропускали через сито с размером пор 0,600 мм. Полученный продукт был готов для прессования в таблетку.
3) Прессование таблетки с покрытием и ядром в оболочке
Таблетку с покрытием из этапа 2) примера 7 использовали в качестве ядра таблетки, а гранулы, полученные на этапе 2) примера 8 использовали в качестве внешнего слоя и прессованием получали таблетку с покрытием и ядром в оболочке.
4) Покрытие внешнего слоя
Готовили раствор для покрытия с 20% концентрацией Opadry II. Температуру покрывающих материалов поддерживали на уровне от 40 до 45°C. Увеличение массы составило примерно 3%.
Пример 9
Получение таблетки с покрытием и ядром в оболочке
1) Получение раствора рифампицина
150,00 г рифампицина и 150,00 г ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы перемешивали до однородного состояния, затем растворяли в 1500,0 г дихлорметана и 1500,0 г ацетона, соответственно, полученные растворы смешивали до однородного состояния для последующего использования.
2) Получение гранул внешнего слоя
400,00 г пиразинамида, 275,00 г этамбутола гидрохлорида, 160,00 г микрокристаллической целлюлозы и 54,00 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы смешивали до однородного состояния и измельчали. Смесь пропускали через сито с размером пор 0,250 мм, а затем высыпали в псевдоожиженный слой. Раствор рифампицина из этапа 1) использовали в одностадийном методе гранулирования. Температуру материалов поддерживали на уровне от 35 до 40°C и содержание влаги в гранулах поддерживали на уровне менее чем 3%. Добавляли предписанное количество тонкоизмельченного силикагеля и пропускали через сито с размером пор 0,600 мм. Полученный продукт был готов к использованию.
3) Прессование таблетки с покрытием и ядром в оболочке
Таблетку с покрытием из этапа 2) примера 7 использовали в качестве ядра таблетки, а гранулы, полученные на этапе 2) примера 9, использовали в качестве внешнего слоя и прессованием получали таблетку с покрытием и ядром в оболочке.
4) Покрытие внешнего слоя
Готовили раствор для покрытия с 20% концентрацией Opadry II. Температуру покрывающих материалов поддерживали на уровне от 40 до 45°C. Увеличение массы составило примерно 3%.
Пример 10
Получение трехслойной таблетки с покрытием
1) Получение гранул слоя рифампицина
60,30 г твердой дисперсии рифампицина из примера 8, 5,60 г микрокристаллической целлюлозы, 7,32 г сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия смешивали до однородного состояния, а затем измельчали для пропускания через сито с размером пор 0,250 мм. Смесь пропускали через сито с размером пор 0,710 мм с 2% раствором гидроксипропилметилцеллюлозы. Смесь высушивали при 50°C, пока содержание влаги в гранулах не становилось менее чем 3,0%. Добавляли 0,5% стеариновой кислоты, исходя из массы сухих гранул, и смесь пропускали через сито с размером пор 0,850 мм. Полученный продукт был смешан до однородного состояния и готов для прессования в таблетку.
2) Получение гранул слоя этамбутола гидрохлорида
55,22 г этамбутола гидрохлорида и 6,03 г микрокристаллической целлюлозы смешивали, измельчали и пропускали через сито с размером пор 0,250 мм. Смесь пропускали через сито с размером пор 0,710 мм с 5% водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы и гранулировали. Смесь высушивали при 80°C, пока содержание влаги в гранулах не становилось менее чем 2,0%. Добавляли 0,5% стеариновой кислоты, исходя из массы сухих гранул, и смесь пропускали через сито с размером пор 0,850 мм. Полученный продукт был смешан до однородного состояния и готов для прессования в таблетку.
3) Прессование таблетки
1) Слой рифампицина, 2) слой этамбутола гидрохлорида и 3) слой изониазида/пиразинамида из примера 5 прессовали в трехслойную таблетку, имеющую соотношение рифампицин: этамбутола гидрохлорид: изониазид: пиразинамид = 150 мг: 275 мг: 75 мг: 400 мг.
4) Нанесение покрытия
Готовили раствор для нанесения покрытия с 20% концентрацией Opadry II. Температуру покрывающих материалов поддерживали на уровне от 40 до 45°C. Увеличение массы составило примерно 3%.
Пример 11
148,84 г твердой дисперсии рифампицина из примера 8, 20,75 г микрокристаллической целлюлозы, 8,94 г карбоксиметилцеллюлозы натрия и 0,90 г тонкоизмельченного силикагеля смешивали до однородного состояния и прессовали в таблетку, используя круглый штамп с углублением 12. Давление поддерживали на уровне от 50 до 90 Н. Полученную таблетку покрывали раствором для нанесения покрытия с 20% концентрацией Opadry II. Температуру покрывающих материалов поддерживали на уровне от 4 0 до 45°C. Увеличение массы составило примерно 3%. Экспериментальные in vivo данные по препарату, полученные в примере, приведены в таблицах 10-11.
Пример 12
Твердые дисперсии рифампицина с различными соотношениями получали методом спонтанного испарения растворителя. Каждую из навесок 9,0, 6,0, 3,0, 1,5 и 1,0 г HPMCAS растворяли в 30,0 г дихлорметана, получая растворы. Затем каждый из растворов рифампицина выливали в раствор HPMCAS. После смешивания до однородного состояния в течение 1 часа, каждую из смесей выливали на часовые стекла и помещали в вытяжной шкаф для выпаривания досуха. Получали твердые дисперсии рифампицина, а затем измельчали для использования. Результаты определения степени высвобождения рифампицина в препарате из данного примера приведены в таблице 5.
Материалы
Рифампицин (Shenyang Antibiotics Factory); изониазид (Zhejiang Xinsai Pharmaceuticals Co. Ltd.); пиразинамид (Jiangsu Sihuan Biotec Co. Ltd.); этамбутола гидрохлорид (Shanghai Wuzhou Pharmaceuticals Co. Ltd.); XEED® (Panacea Biotec Ltd); капсулы рифампицина, произведенные в Китае (Shenyang Hongqi pharmaceuticals Co. Ltd.); таблетки изониазида, произведенные в Китае (Shenyang Hongqi pharmaceuticals Co. Ltd.); микрокристаллическая целлюлоза (Asahi Kasei Chemicals Corporation); низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (Shin-Etsu); гидроксипропилметилцеллюлоза E5 и K100M (Colorcon); стеариновая кислота (Hunan Huari Pharmaceuticals Co. Ltd.); тонкоизмельченный силикагель (Evonik); ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (Shin-Etsu); сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия (Nichirin Chemical Industries Ltd.); Aquacoat ECD (FMC Biopolymer); триэтилцитрат (Shanghai Shenbao Flavours and Perfumes Co. Ltd.); Kollicoat®IR (BASF); стеарат магния (Anhui Shanhe Pharmaceutic Adjuvant Co. Ltd.); витамин С (Hebei Welcome Pharmaceutical Co.,Ltd ); лаурилсульфат натрия (Anhui Shanhe Pharmaceutic Adjuvant Co. Ltd.); ПЭГ 6000 (Chemical Reagents Co. Ltd., Sinopharm Group); Opadry II (Colorcon); дихлорметан (Chemical Reagents Co. Ltd., Sinopharm Group); ацетон (Chemical Reagents Co. Ltd., Sinopharm Group); хлорид натрия (Shanghai Qingxi Chemical Technology Co. Ltd.); ацетонитрил (хроматографически чистый, MERCK Co. Ltd., US); безводный дигидрофосфат натрия (аналитически чистый, Shanghai Lingfeng Chemical Reagent Co. Ltd.); фосфорная кислота (аналитически чистая, Chemical Reagents Co. Ltd., Sinopharm Group); гидроксид натрия (аналитически чистый, Shanghai Lingfeng Chemical Reagent Co. Ltd.); уксусная кислота (аналитически чистая, Shanghai Lingfeng Chemical Reagent Co. Ltd.).
Приборы и инструменты
Многофункциональное экспериментальное оборудование мини-типа (Chongqing Jinggong Pharmaceutical machine Co. Ltd.); таблеточный пресс с одним пуансоном (Shanghai Tianfan Pharmaceutical machinery factory); распылительная сушилка (BUCHI); прибор для определения влажности (Sartorius Co. Ltd., Beijing); интеллектуальный прибор для проверки растворимости (Tianda Tianfa Co. Ltd.); климатическая камера, типа 720 (BINDER); электронные весы BT224S (Sartorius Co. Ltd., Beijing); установка для нанесения покрытий OHHARA лабораторного типа; установка для ВЭЖХ Agilent 1200 (Agilent Technology, Co. Ltd.); pH-метр типа FE20 (METTLER TOLEDO Co. Ltd: Phenomenex Luna C18 100A (250×4,6 мм, 5 мкм, Phenomenex Co. Ltd., US); Agilent Eclipse XDB-C18 (150×4,6 мм, 5 мкм, Agilent Technology, Co. Ltd., US).
Экспериментальные примеры
(1) In-vitro тест
Примечание: Согласно опыту, полученному при проведении экспериментов, если пленочное покрытие таблетки не разрушалось, высвобождение изониазида было относительно невелико, то есть, менее чем 10%. Вследствие этого, образцы в случае таблеток № 20 и 26 не отбирали и не измеряли.
Как видно из таблицы 1, время разрушения пленочного покрытия внутреннего слоя практически может находиться в пределах необходимого контролируемого времени, то есть, от 30 до 60 минут. После разрушения пленочного покрытия лекарственные средства могут полностью высвобождаться в течение короткого времени.
Как видно из таблицы 2, каждое из пленочных покрытий на центральном слое препарата разрушается в течение 30-60 минут. В течение 30 минут высвобождение изониазида составляет не более 2%, что значительно ниже, чем стандартные 10% в оптимизированном режиме для контроля качества. В течение 90 минут лекарственное средство практически полностью освобождается.
Из данных в таблице 3 можно видеть, что высвобождение изониазида может достигать стандарта, необходимого для контроля, то есть, менее чем 15% высвобождение в течение 30 минут и более чем 80% высвобождение в течение 90 минут.
Из данных в таблице 4 можно видеть, что контролирующая высвобождение пленка и слой этамбутола гидрохлорида отлично зарекомендовали себя для контроля замедленного высвобождения изониазида.
Примечание: 1) Условия растворения 
были такими, что кислота и основание (900 мл каждого) не содержались в одной емкости, и его проводили независимо методом с использованием лопастной мешалки со скоростью 100 об/мин при 37,0°C. Условия растворения 
были такими, что кислота и основание содержались в одной и той же емкости. Другими словами, сначала добавляли 750 мл кислого вещества (0,1 моль/л соляной кислоты). Отбирали образец и добавляли раствор после того, как растворение продолжалось в течение 45 минут, при том, что добавляли 250 мл 0,2 моль/л раствора фосфата натрия и добавляли 4,5 мл 2 моль/л раствора гидроксида натрия для доведения pH раствора до 6,8±0,05 как у основной среды. Растворение проводили методом с использованием лопастной мешалки со скоростью 100 об/мин при 37,0°C.
Как видно из таблицы 5, результаты эксперимента свидетельствуют о том, что в соответствии с настоящим изобретением лучший солюбилизирующий эффект для рифампицина достигается при переведении рифампицина в твердую суспензию (соотношение рифампицин: HPMCAS соответствует от 3:1 до 1:3). Однако при соотношении рифампицин: HPMCAS, равном 3:1, высвобождение рифампицина в кислых условиях желудка было вне контролируемого диапазона, и поэтому такое соотношение не было выбрано для препарата. Как можно видеть в таблице, наиболее подходящим для выбора является массовое соотношение рифампицин: HPMCAS, равное 1:1, поскольку происходило растворение, и высвобождение рифампицина в кислой среде можно было контролировать, используемое количество также было относительно невелико.
Данные в таблице 6 свидетельствуют, что методы изготовления не оказывают существенного солюбилизирующего эффекта на рифампицин.
Примечание: 1) Хроматограммы приведены на фигурах 1-4. Пик 2 на фигурах соответствует пику рифампицина.
2) Оборудование и условия хроматографии: ВЭЖХ хроматограф Waters e2695-2998, колонка Phenmenex luna C18 (250×4,6 мм, 5 мкм); скорость потока составляла 1,0 мл/мин, длина волны измерений составляла 238 нм, подвижная фаза: фаза A=pbs 6,8/ацетонитрил (96/4), фаза B=pbs 6,8/ацетонитрил (50/50), фаза A: фаза B=25:75.
Как видно из таблицы 7, показатели стабильности рифампицина при получении твердых дисперсий тремя методами располагаются в следующем порядке: метод спонтанного испарения > метод сушки распылением >метод горячего плавления. С учетом промышленного характера производства предпочтительным является метод сушки распылением.
Примечание: 1) импортная четырехкомпонентная комбинированная таблетка с покрытием и ядром в оболочке произведена компанией Panacea Biotec Ltd из Индии (партия №: 9988512). Хроматограммы приведены на фигурах 5-6, на них пик 1 соответствует пиразинамиду, а пик 2 соответствует рифампицину.
2) Оборудование и условия хроматографии: ВЭЖХ хроматограф Agilent 1200, колонка Phenmenex luna C18 (250×4,6 мм, 5 мкм), длина волны измерений составляла 238 нм, скорость потока составляла 1,0 мл/мин, подвижная фаза: фаза A = pbs 6,8/ацетонитрил (96/4), фаза B = pbs 6,8/ацетонитрил (40/60), и градиент был таким, как указано ниже:
| Время (мин) | Фаза A (%) | Фаза B (%) |
| 0 | 100 | 0 |
| 10 | 100 | 0 |
| 15 | 65 | 35 |
| 50 | 65 | 35 |
| 56 | 100 | 0 |
| 60 | 100 | 0 |
Результаты изучения стабильности, приведенные в таблице 8, свидетельствуют о том, что препарат по изобретению более стабилен, чем импортный коммерчески доступный препарат. Таким образом, настоящее изобретение позволяет улучшить стабильность четырехкомпонентного комбинированного противотуберкулезного препарата.
Примечание: 1) Хроматограмма приведена на фигуре 7, на ней пик 1 соответствует пиразинамиду, а пик 2 соответствует рифампицину.
2) Оборудование и условия хроматографии: ВЭЖХ хроматограф Waters e2695-2998, колонка Phenmenex luna C18 (250×4,6 мм, 5 мкм), скорость потока составляла 1,0 мл/мин, длина волны измерений составляла 238 нм, подвижная фаза: фаза A=pbs 6,8/ацетонитрил (96/4), фаза B=pbs 6,8/ацетонитрил (50/50), и градиент был таким, как указано ниже:
| Время (мин) | Фаза A (%) | Фаза B (%) |
| 0 | 95 | 5 |
| 7 | 95 | 5 |
| 14 | 80 | 20 |
| 40 | 80 | 20 |
| 41 | 95 | 5 |
| 50 | 95 | 5 |
Как видно из таблицы 9, результат изучения стабильности в течение 12-месячного срока свидетельствует о том, что при хранении в условиях нормальной температуры количество примесей за счет рифампицина и изониазида возрастало в препаратах по изобретению в изучаемый период времени, однако препарат по-прежнему оставался относительно стабильным.
(2) Эксперимент in-vivo на собаках породы бигль
Процедура введения в группе введения одного рифампицина:
12 биглей были случайным образом разделены на группы А и В. Кормление в каждой группе проводили в 8 часов утра и введение проводили через 0,5 часа. Животным группы A вводили одну таблетку рифампицина по изобретению (150 мг, что соответствует 10 мг/кг, рифампицин сначала переведен в энтеросолюбильные твердые дисперсии методом сушки распылением, а затем спрессован с другими вспомогательными веществами для получения образца с покрытием (то есть, образец из примера 11). Животным группы B вводили одну капсулу рифампицина производства Shenyang Hongqi Pharmaceutical Co. Ltd. (150 мг, партия № 0907011).
Процедура введения сочетания рифампицин+изониазид
Через две недели после окончания описанного выше эксперимента животных каждой из групп A и B кормили и через 0,5 часа проводили введение. Животным группы A вводили одну таблетку рифампицина по изобретению (150 мг, что соответствует 10 мг/кг, образец был таким же, что и образец при введении одного рифампицина) и одну капсулу изониазида производства Shenyang Hongqi Pharmaceutical Co. Ltd. (75 мг/капсулу, полученную путем измельчения таблетки, содержащей 0,3 г/таблетку из партии № 0907011, и расфасовки в капсулы). Животным группы B вводили одну капсулу рифампицина (150 мг, партия № 0907011) и одну капсулу изониазида (такую же, как в группе A) производства Shenyang Hongqi Pharmaceutical Co. Ltd.
Примечание:
Относительная биодоступность 1(%)= среднее значение AUC 0-12 одной таблетки рифампицина по изобретению/среднее значение AUC 0-12 одной капсулы коммерчески доступного рифампицина × 100%;
Относительная биодоступность 2(%)=среднее значение AUC 0-12 таблетки комбинированного препарата рифампицина по изобретению/среднее значение AUC 0-12 капсулы коммерчески доступного комбинированного препарата рифампицина×100%.
Из данных по AUC 0-24 ч и AUC 0-∞ ч в таблице 10 и таблице 11 можно видеть, что после того, как рифампицин был переведен в твердую дисперсию, его биодоступность значительно увеличилась.
Claims (19)
1. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием в форме таблетки с покрытием и ядром в оболочке, содержащей в качестве активных ингредиентов рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид в массовом соотношении 200-300:75-300:250-500:250-275, соответственно, в которой ядро внутреннего слоя содержит изониазид или рифампицин и полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, причем полимер представляет собой один или более выбранных из группы, состоящей из сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия (CCMC-Na), низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC), карбоксиметилцеллюлозы натрия (CMC-Na), карбоксиметилкрахмала натрия (CMS-Na), поливинилполипирролидона (PVPP) и микрокристаллической целлюлозы (МСС), причем ядро внутреннего слоя покрыто нерастворимым в воде не зависимым от pH пленочным покрытием, а внешний слой твердого препарата с покрытием покрыт водорастворимым и не зависимым от pH пленочным покрытием, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым, в которой после введения по меньшей мере один активный ингредиент из рифампицина и изониазида высвобождается не более чем на 15% от указанного процентного содержания или не высвобождается в желудке.
2. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием в форме трехслойной таблетки с покрытием, содержащей в качестве активных ингредиентов рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид в массовом соотношении 200-300:75-300:250-500:250-275, соответственно, в которой верхний слой и нижний слой отдельно и независимо представляют собой слой рифампицина, включающий полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, причем полимер представляет собой один или более выбранных из группы, состоящей из сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия (CCMC-Na), низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC), карбоксиметилцеллюлозы натрия (CMC-Na), карбоксиметилкрахмала натрия (CMS-Na), поливинилполипирролидона (PVPP) и микрокристаллической целлюлозы (МСС) и слой изониазида/пиразинамида, а центральный слой представляет собой слой этамбутола гидрохлорида, включающий замедлитель, который задерживает быстрый распад или высвобождение этамбутола гидрохлорида, при этом сверху три слоя покрыты нерастворимым в воде не зависимым от pH пленочным покрытием, в которой после введения по меньшей мере один активный ингредиент из рифампицина и изониазида в меньшей степени высвобождается не более чем на 15% от указанного процентного содержания или не высвобождается в желудке.
3. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием в форме таблетки с покрытием и ядром в оболочке, содержащей в качестве активных ингредиентов рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид в массовом соотношении 200-300:75-300:250-500:250-275, соответственно, в которой ядро внутреннего слоя содержит изониазид или рифампицин и покрыто водорастворимой и не зависимой от pH разделительной пленкой, где рифампицин находится в форме энтеросолюбильной твердой дисперсии, в которой рифампицин диспергирован в энтеросолюбильном твердом носителе, причем энтеросолюбильный твердый носитель выбран из группы, состоящей из фталата поливинилацетата (PVAP), сополимера метакриловой кислоты/метилметакрилата, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), и где массовое соотношение рифампицина и энтеросолюбильного твердого носителя составляет от 2:1 до 1:3; а внешний слой твердого препарата с покрытием покрыт водорастворимым и не зависимым от pH пленочным покрытием, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым.
4. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием в форме трехслойной таблетки с покрытием, содержащей в качестве активных ингредиентов рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид в массовом соотношении 200-300:75-300:250-500:250-275, соответственно, в которой верхний слой и нижний слой отдельно и независимо представляют собой слой рифампицина и слой изониазида/пиразинамида, причем в слое, содержащем рифампицин, рифампицин находится в форме энтеросолюбильной твердой дисперсии, в которой рифампицин диспергирован в энтеросолюбильном твердом носителе, причем энтеросолюбильный твердый носитель выбран из группы, состоящей из фталата поливинилацетата (PVAP), сополимера метакриловой кислоты/метилметакрилата, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), и где массовое соотношение рифампицина и энтеросолюбильного твердого носителя составляет от 2:1 до 1:3; и центральный слой представляет собой слой этамбутола гидрохлорида, и сверху три слоя покрыты водорастворимым и не зависимым от pH пленочным покрытием, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым.
5. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное нерастворимое в воде и не зависимое от pH пленочное покрытие содержит нерастворимый в воде и не зависимый от pH полимерный пленкообразующий материал и пластификатор, необязательно дополнительно содержит по меньшей мере одно из порообразующего вещества и антиадгезионного вещества.
6. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием по п.2, отличающийся тем, что указанное нерастворимое в воде и не зависимое от pH пленочное покрытие дополнительно содержит замутняющее вещество.
7. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием по п.5, отличающийся тем, что указанное нерастворимое в воде и не зависимое от pH пленочное покрытие содержит 70-90% по массе пленкообразующего материала, 10-30% по массе пластификатора, 0-15% по массе порообразующего вещества и 0-25% по массе антиадгезионного вещества, и предпочтительно 70-80% по массе пленкообразующего материала, 13-25% по массе пластификатора и/или 4-13% по массе порообразующего вещества и/или 0-15% по массе антиадгезионного вещества, исходя из общей массы пленочного покрытия.
8. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием по п.1, отличающийся тем, что увеличение массы за счет нерастворимого в воде и не зависимого от pH пленочного покрытия составляет 6-30% по массе от массы изониазидного ядра внутреннего слоя.
9. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием по п.1, отличающийся тем, что более чем 80%, предпочтительно более чем 85% от указанного процентного содержания рифампицина, этамбутола гидрохлорида и пиразинамида в каждом случае высвобождается в течение 45 минут; нерастворимое в воде и не зависимое от pH пленочное покрытие, покрывающее сверху ядро внутреннего слоя, разрушается в течение 30-90 минут, не более чем 15% изониазида от указанного процентного содержания высвобождается в течение 30 минут, в то время как более чем 80%, предпочтительно более чем 85% от указанного процентного содержания изониазида высвобождается в течение 90 минут.
10. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием по п.2, отличающийся тем, что после введения нерастворимое в воде и не зависимое от pH пленочное покрытие, покрывающее сверху слой рифампицина, сначала разрушается в течение 5-10 минут; полное время распада для центрального слоя составляет более чем 15 минут; более чем 80%, предпочтительно более чем 85% рифампицина от указанного процентного содержания высвобождается в течение 45 минут, и не более чем 15% изониазида высвобождается в течение 30 минут; и более чем 80%, предпочтительно более чем 85% изониазида от указанного процентного содержания высвобождается в течение 90 минут.
11. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием по п.2, отличающийся тем, что указанное нерастворимое в воде и не зависимое от pH пленочное покрытие содержит 50-80% по массе пленкообразующего материала, 20-45% по массе пластификатора, 0-20% по массе замутняющего вещества и/или 0-15% по массе порообразующего вещества и/или 0-20% по массе антиадгезионного вещества, исходя из общей массы пленочного покрытия.
12. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием по п.2, отличающийся тем, что увеличение массы за счет нерастворимого в воде и не зависимого от pH пленочного покрытия составляет 5-12% по массе от общей массы ядра трехслойной таблетки с покрытием.
13. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием по п.2, отличающийся тем, что указанный замедлитель представляет собой один или более, выбранные из группы, состоящей из нерастворимого в воде каркасного материала, эрозивного каркасного материала и водорастворимого каркасного материала.
14. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием по п.3 или 4, отличающийся тем, что после введения не более чем 15%, предпочтительно не более чем 10% рифампицина от указанного процентного содержания высвобождается в течение 30 минут в кислой среде желудка, и более чем 80%, предпочтительно более чем 85% рифампицина от указанного процентного содержания высвобождается в течение 45 минут в условиях pH кишечника.
15. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием по п.3, отличающийся тем, что указанный пленкообразующий материал водорастворимой и не зависимой от pH разделительной пленки представляет собой один или более, выбранные из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), Kollicoat® IR и Opadry II.
16. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием по любому из пп. 1, 3 или 4, отличающийся тем, что указанное водорастворимое и не зависимое от pH пленочное покрытие, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым, представляет собой покрытие, выбранное из группы, состоящей из Kollicoat® IR, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), сочетания диоксида титана и порошка талька, и Opadry II, содержащего сочетание гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), диоксида титана и порошка талька.
17. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что после введения не более чем 15% от указанного процентного содержания по меньшей мере одного из активных ингредиентов, рифампицина и изониазида, высвобождается в течение 30 минут.
18. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием по любому из пп. 1-4, дополнительно содержащий другие фармацевтические носители, выбранные из группы, состоящей из: наполнителя, связующего вещества, смазывающего вещества или глиданта и/или разрыхлителя.
19. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием по любому из пп. 1-4, где массовое соотношение рифампицина, изониазида, пиразинамида и этамбутола гидрохлорида составляет 150:75:400:275, соответственно.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110091596.7 | 2011-04-12 | ||
| CN2011100915967A CN102727496A (zh) | 2011-04-12 | 2011-04-12 | 一种复方抗结核药口服固体制剂及其制备方法 |
| PCT/CN2012/073689 WO2012139485A1 (zh) | 2011-04-12 | 2012-04-10 | 一种复方抗结核药口服固体制剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013150254A RU2013150254A (ru) | 2015-05-20 |
| RU2605388C2 true RU2605388C2 (ru) | 2016-12-20 |
Family
ID=46984266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013150254/15A RU2605388C2 (ru) | 2011-04-12 | 2012-04-10 | Пероральный твердый препарат комбинированного противотуберкулезного лекарственного средства и способ его получения |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9555003B2 (ru) |
| EP (1) | EP2698150B1 (ru) |
| CN (1) | CN102727496A (ru) |
| BR (1) | BR112013026356A2 (ru) |
| LT (1) | LT2698150T (ru) |
| RU (1) | RU2605388C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012139485A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104274456A (zh) * | 2013-07-02 | 2015-01-14 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 一种抗结核药物的四联复方制剂及其制备方法 |
| TW201717919A (zh) * | 2015-07-02 | 2017-06-01 | 國際藥品股份公司 | 雷諾多重壓縮錠劑 |
| CN110898022A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-03-24 | 湖南嘉恒制药有限公司 | 一种异烟肼组合物及其制备方法 |
| KR102711413B1 (ko) * | 2021-08-25 | 2024-09-27 | 대상 주식회사 | 펠렛형 사료용 액상 결착제 조성물 |
| CN114354804A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-04-15 | 深圳市第三人民医院(深圳市肝病研究所) | 试剂盒和样本中抗结核药物及其代谢物的检测方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002011728A2 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions of anti-tubercular drugs and process for their preparation |
| US6372255B1 (en) * | 1997-12-23 | 2002-04-16 | Merck Patent Gesellschaft | Tablet for instant and prolonged release of one or more active substances |
| WO2002087547A1 (en) * | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Lupin Limited | An improved process for preparation of four-drug anti-tubercular fixed dose combination |
| CN1408354A (zh) * | 2002-09-10 | 2003-04-09 | 上海信谊药业有限公司 | 一种含有利福平异烟肼的复方制剂及其制备方法 |
| RU2247561C1 (ru) * | 2003-12-29 | 2005-03-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Комбинированная фармацевтическая композиция с противотуберкулёзным действием |
| CN1602872A (zh) * | 2003-09-29 | 2005-04-06 | 浙江可立思安制药有限公司 | 一种抗结核药物组合物 |
| CN101524355A (zh) * | 2008-03-04 | 2009-09-09 | 沈阳红旗制药有限公司 | 抗结核药物的复方制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681765A (en) * | 1984-09-13 | 1987-07-21 | American Home Products Corporation | Rapid releasing triamterene containing gelatin capsule dosage forms for once daily antihypertensive use |
| IT1289883B1 (it) * | 1996-10-09 | 1998-10-19 | Lupin Lab Ltd | Composizione farmaceutica antitubercolare e procedimento per la sua produzione |
-
2011
- 2011-04-12 CN CN2011100915967A patent/CN102727496A/zh active Pending
-
2012
- 2012-04-10 RU RU2013150254/15A patent/RU2605388C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-04-10 LT LTEP12771448.3T patent/LT2698150T/lt unknown
- 2012-04-10 US US14/111,323 patent/US9555003B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-10 BR BR112013026356A patent/BR112013026356A2/pt active Search and Examination
- 2012-04-10 EP EP12771448.3A patent/EP2698150B1/en not_active Not-in-force
- 2012-04-10 WO PCT/CN2012/073689 patent/WO2012139485A1/zh active Application Filing
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6372255B1 (en) * | 1997-12-23 | 2002-04-16 | Merck Patent Gesellschaft | Tablet for instant and prolonged release of one or more active substances |
| WO2002011728A2 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions of anti-tubercular drugs and process for their preparation |
| RU2240795C2 (ru) * | 2000-08-09 | 2004-11-27 | Панацея Биотек Лимитед | Фармацевтические композиции противотуберкулезных лекарственных средств и способ их изготовления |
| WO2002087547A1 (en) * | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Lupin Limited | An improved process for preparation of four-drug anti-tubercular fixed dose combination |
| CN1408354A (zh) * | 2002-09-10 | 2003-04-09 | 上海信谊药业有限公司 | 一种含有利福平异烟肼的复方制剂及其制备方法 |
| CN1602872A (zh) * | 2003-09-29 | 2005-04-06 | 浙江可立思安制药有限公司 | 一种抗结核药物组合物 |
| RU2247561C1 (ru) * | 2003-12-29 | 2005-03-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Комбинированная фармацевтическая композиция с противотуберкулёзным действием |
| CN101524355A (zh) * | 2008-03-04 | 2009-09-09 | 沈阳红旗制药有限公司 | 抗结核药物的复方制剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102727496A (zh) | 2012-10-17 |
| EP2698150A4 (en) | 2014-09-24 |
| WO2012139485A1 (zh) | 2012-10-18 |
| RU2013150254A (ru) | 2015-05-20 |
| EP2698150A1 (en) | 2014-02-19 |
| WO2012139485A8 (zh) | 2013-10-10 |
| LT2698150T (lt) | 2018-01-25 |
| US9555003B2 (en) | 2017-01-31 |
| US20140127294A1 (en) | 2014-05-08 |
| EP2698150B1 (en) | 2017-09-20 |
| BR112013026356A2 (pt) | 2016-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7674479B2 (en) | Sustained-release bupropion and bupropion/mecamylamine tablets | |
| AU2002314515B2 (en) | Oral controlled release pharmaceutical composition for one-a-day therapy for the treatment and prophylaxis of cardiac and circulatory diseases | |
| AU2006284053B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a pH-dependent drug, a pH modifier and a retarding agent | |
| JP6976946B2 (ja) | 生理活性の強い、ｕｒａｔ１のインヒビターを含む医薬組成物 | |
| KR101774676B1 (ko) | 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물 | |
| US20040052844A1 (en) | Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins | |
| US20110212156A1 (en) | Use of a mixture of two or more enteric materials to regulate drug release via membrance or matrix for systemic therapeutics | |
| US20110171297A1 (en) | Sustained release formulation for venlafaxine hydrochloride | |
| RU2605388C2 (ru) | Пероральный твердый препарат комбинированного противотуберкулезного лекарственного средства и способ его получения | |
| KR20070104392A (ko) | 로시글리타존을 포함하는 경구 투여 제형 | |
| BRPI0615014A2 (pt) | composição farmacêutica sólida compreendendo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina e um modificador de ph e uso da mesma | |
| CN1682719B (zh) | 一种含有石杉碱甲的肠溶包衣缓释片剂及制备方法 | |
| JP2003528905A (ja) | スタブジン含有持続放出性ビーズ剤 | |
| US8703191B2 (en) | Controlled-release pharmaceutical tablets | |
| US20120003307A1 (en) | Levetiracetam controlled release composition | |
| JPWO2012018056A1 (ja) | 圧縮組成物 | |
| MX2012010829A (es) | Formulaciones estabilizadas de compuesto para el sistema nervioso central. | |
| WO1997033574A1 (fr) | Comprimes a liberation prolongee a base de valproate metallique | |
| WO2001080824A2 (en) | Dual mechanism timed release dosage forms for low dose drugs | |
| EP3437645A1 (en) | Film-coated tablet having high chemical stability of active ingredient | |
| JP4705747B2 (ja) | 薬剤組成物 | |
| JPH04234812A (ja) | 持続性製剤用顆粒 | |
| RU2727721C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая ривастигмин | |
| JP2002068964A (ja) | 経口用徐放錠 | |
| JP2006507298A (ja) | 経口持続放出型錠剤、ならびにその製造法および使用法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190411 |