DE19781792B4 - 6,7-Disubstituierte 8-Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-carbonsäuren, Fermentationsverfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zusammensetzung - Google Patents

6,7-Disubstituierte 8-Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-carbonsäuren, Fermentationsverfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zusammensetzung Download PDF

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Abstract

Ein 6,7-disubstituiertes 8-Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-carbonsäure-Derivat der Formel (I)

Description

  • Die Erfindung betrifft ein 6,7-disubstituiertes 8-Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-carbonsäure-Derivat der Formel (I)
    Figure 00010001
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe ist, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, mit antibakterieller Wirkung.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I), in der R Wasserstoff ist, wird hergestellt durch Fermentation des Mikroorganismus Streptomyces sp., die in unserer Mikroorganismenbank durch die Nummer 17040 identifiziert ist, und am 20.03.1996 bei der DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Mascheroder Weg 1b, D-38124 Braunschweig, Deutschland) unter dem Budapester Vertrag mit der Nummer 10611 hinterlegt wurde.
  • Makroskopische Charakteristika des Stammes 17040
  • Die makroskopischen Charakteristika des Stammes 17040 wurden 14 Tage nach Inkubation bei 28 °C festgestellt und sind in Tabelle 1 angegeben. Das Wachstum ist sowohl auf organischem als auch auf synthetischem Medium im wesentlichen zufriedenstellend.
  • Tabelle 1: Eigenschaften der Kultur des Stammes 17040
    Figure 00020001
  • Identifizierung und Klassifizierung des Stammes 17040
  • Alle vom Stamm 17040 gezeigten Eigenschaften entsprechen klar denen, die für den Genus Streptomyces von Waksman und Henrici (Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, 6. Auflage, The Williams and Wilkins, Baltimore, 1948) beschrieben wurden.
  • Die biochemischen und physiologischen Charakteristika des Stammes 17040 werden in den Tabellen 2 und 3 angegeben. Tabelle 2: Biochemische Charakteristika des Stammes 17040
    Figure 00030001
    Figure 00040001
    • +
    = Wachstum
    –
    = kein Wachstum
  • Das für diesen Test verwendete Medium war Hefe/Stickstoffbase (Yeast nitrogen base) (Difco) mit einem Zusatz von 1 % K2HPO4. Tabelle 3: Biochemische Charakteristika des Stammes 17040
    Figure 00050001
    • +
    = positive Reaktion
    –
    = negative Reaktion
  • Das für das Wachstum des Stammes 17040 verwendete Medium war ISP3 (Difco). Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität wurde eine wässerige Suspension des Myzels verwendet.
  • Fermentation
  • Die Fermentation in flüssiger Phase kann in zwei Phasen, vegetativ und produktiv, bei einer Temperatur im Bereich von 23 bis 31 °C durchgeführt werden. Die erste Phase kann in einem Zeitraum von 28 bis 72 Stunden durchgeführt werden, die zweite in einem Zeitraum von 96 bis 200 Stunden. Das Kulturmedium besteht aus einer Quelle für Kohlenstoff, Stickstoff und Mineralsalze. Die Kohlenstoffquellen können Stärke, Dextrin und Saccharose sein; die Stickstoffquellen können Getreidelauge (cornsteep liquor), Sojabohnenmehl, Weizenmehl, Casein und Hefeextrakt sein. Die Mineralsalzquellen können Calciumcarbonat, Kaliumphosphat, Eisensulfat, Zinksulfat, Mangansulfat, Kupfersulfat und Natriumchlorid sein. Die Fermentation kann entweder in einem Kolben oder in einem Bioreaktor mit verschiedenen Volumina durchgeführt werden.
  • Reinigungsverfahren
  • Nach Vervollständigung der Fermentation ist die erfindungsgemäße Verbindung in der flüssigen Kulturbrühe vorhanden, die vom Myzel durch Zentrifugieren bei einem neutralen pH-Wert abgetrennt wird. Die überstehende Flüssigkeit kann nach Zugabe von Natriumchlorid auf ein IRA 450 AmberliteR-Harz aufgebracht werden, von dem die neue Verbindung mit Phosphatpufferlösungen steigender Molarität eluiert wird. Die durch HPLC-Analyse ausgewählten Fraktionen werden auf eine XAD-4 AmberliteR-Harz-Säule aufgebracht, von der die Wirkstoffe mit einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Methanol, Acetonitril, eluiert werden. Vorzugsweise wird Acetonitril verwendet. Die Fraktionen mit einer hohen Konzentration an aktiver Verbindung (HPLC-Analyse) werden vereinigt und bei vermindertem Druck auf konzentriert. Das wässerige Konzentrat wird auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Nach Stehen bei + 4 °C während 18 Stunden trennt sich die Lösung in einen Feststoff, der durch Filtration gesammelt und bei vermindertem Druck getrocknet wird. Die rohe Verbindung kann mit einer Mischung aus absolutem Ethanol/Methanol behandelt und die Suspension zum Kochen gebracht werden. Nach Entfernung des unlöslichen Rückstandes durch Abfiltrieren wird die Lösung bei vermindertem Druck aufkonzentriert, um das flüchtigere Lösungsmittel zu entfernen. Nach Stehenlassen der verbleibenden ethanolischen Lösung bei + 4 °C während 24 Stunden kristallisiert die erfindungsgemäße Verbindung aus, wird abfiltriert und unter vermindertem Druck bei + 45 °C getrocknet.
  • Die Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, kann in eine Verbindung der Formel (I), worin R Acetyl ist, durch Acetylierung überführt werden. Die Acetylierung wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die Ausgangsverbindung, worin R H ist, in Pyridin löst, und mit Essigsäureanhydrid behandelt. Die resultierende acetylierte Verbindung wird dann abgetrennt und mittels bekannter Methoden charakterisiert.
  • Biologische Aktivität
  • Antibakterielle Wirkung
  • Die minimale Hemmkonzentration (MIC) der 6,7-Dihydroxy-8- methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-carbonsäure (Formel I, R = H) wurde mit Mikroorganismen, die zu verschiedenen Gramm-positiven, Gramm-negativen und Säure-beständigen Arten und Spezien gehören, unter Verwendung des Standardverfahrens einer seriellen Verdünnung in Agar bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4: Antibakterielle Wirkung der 6,7-Dihydroxy-8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-carbonsäure
    Test-Mikroorganismen MIC (mg/ml)
    Staphylococcus aureus Smith 64
    Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 32
    Escherichia coli K12 16
    Escherichia coli R6K 16
    Shigella flexneri ATCC 11836 8
    Klebsiella aerogenes 1522E 128
    Enterobacter cloacae 1321E 128
    Citrobacter freundii ATCC 8090 16
    Acinetobacter calcoaceticus Bg3 64
    Proteus mirabilis FI 7475 16
    Proteus rettgeri ATCC 9250 8
    Pseudomonas aeruginosa 1771 wild 256
    Helicobacter pylori 1 2
    Helicobacter pylori 2 8
    Mycobacterium tuberculosis ATCC 35800 128
    Mycobacterium avium ATCC 15769 > 128
  • Die MIC der 6,7-Dihydroxy-8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-carbonsäure wurde auch an verschiedenen klinischen Stämmen von Helicobacter pylori untersucht und ist in Tabelle 5 angegeben. Tabelle 5: Antibakterielle Wirkung von 6,7-Dihydroxy-8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-carbonsäure an klinischen Stämmen von Helicobacter pylori
    Test-Mikroorganismen MIC (mg/ml)
    Helicobacter pylori 1 2
    Helicobacter pylori 2 8
    Helicobacter pylori 3 2
    Helicobacter pylori 4 2
    Helicobacter pylori 9 9
    Helicobacter pylori 13 4
    Helicobacter pylori 21 4
    Helicobacter pylori 22 4
    Helicobacter pylori 25 4
    Helicobacter pylori 27 16
    Helicobacter pylori 29 4
    Helicobacter pylori 31 8
    Helicobacter pylori 32 4
    Helicobacter pylori 33 2
    Helicobacter pylori 34 4
    Helicobacter pylori 35 4
    Helicobacter pylori 36 4
    Helicobacter pylori 39 2
    Helicobacter pylori 43 2
    Helicobacter pylori 44 2
    Helicobacter pylori 46 8
  • Die vorstehenden mikrobiologischen Daten zeigen, daß die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als antibakterielle Mittel, und insbesondere zur Bekämpfung von Infektionen aufgrund klinischer Stämme des Mikroorganismus Helicobacter pylori, geeignet sind.
  • Zur Verwendung als antibakterielle Mittel können die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze nach Verfahren und Methoden, wie sie auf diesem Gebiet allgemein bekannt sind, zu Verabreichungsformen formuliert werden.
  • Die folgenden Beispiele geben eine nicht beschränkende Veranschaulichung der Erfindung.
  • HPLC-Analyse
  • Die Kultur, die sich aus den chromatographischen Verfahren ergebenden Fraktionen und das Endprodukt wurden mittels Beckman Gold System HPLC mit einem Photodioden-Detektor an einer E. Merck Hibar LiChrosper(R) 100 RP18 Chromatographiesäule, 4×250 mm, mobile Phase H3PO4 mit einem Gradienten von 0 bis 100 % CH3CN während 15 Minuten, und danach mit 100 % CH3CN während 5 Minuten bei einer Fließgeschwindigkeit von 2 ml/min analysiert.
  • Die HPLC-Analysen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die injizierten Volumen betrugen 20 ml, und unter den vorstehend angegebenen Bedingungen zeigte die 6,7-Dihydroxy-8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-carbonsäure eine RT von 8,1 Minuten.
  • Beispiel 1
  • Die Streptomyces sp 17040-Kultur wurde 14 Tage lang bei 28 °C auf einem CZY-agarisierten Kulturmedium (Saccharose 30 g/l; NaNO3 3 g/l; K2HPO4 1 g/l; MgSO4·7H2O 0,5 g/l; KCl 0,5 g/l; Hefeextrakt 4 g/l; FeSO4·7H2O 0,01 g/l; Agar 20 g/l; deionisiertes Wasser auf 1000 ml; pH unkorrigiert; Sterilisation bei 115 °C während 20 Minuten) wachsen gelassen. Ein Teil des Myzelwachstums auf dem agarisierten Kulturmedium wurde als Inokulum für die vegetative Phase verwendet, die im folgenden Kulturmedium auftrat: Casein 8 g/l; cornsteep liquor 8 g/l; Dextrin 16 g/l; (NH4)2SO4 0,8 g/l; K2HPO4 0,2 g/l; CaCO3 4 g/l; deionisiertes Wasser auf 1000 ml; pH unkorrigiert; Sterilisation bei 120 °C während 20 Minuten. Der 30 ml des vorstehenden Mediums enthaltende Kolben wurde mit 1/5 des Myzelwachstums des Stammes am agarisierten Kulturmedium inokuliert. Dann wurde bei 28 °C an einer Rotationsvorrichtung bei 250 UpM 54 Stunden lang inkubiert. 2,5 ml der vegetativen Kulturbrühe wurden verwendet, um einen Kolben zu inokulieren, der 30 ml des folgenden Kulturmediums enthielt: eine Stärke (pen starch) 60 g/l; Sojabohnenmehl 10 g/l; cornsteep liquor 18 g/l; CaCO3 4 g/l; Hefeextrakt 1 g/l; MgSO4·7H2O 0,02 g/l; FeSO4·7H2O 0,02 g/l; deionisiertes Wasser auf 1000 ml; pH unkorrigiert; Sterilisation bei 120 °C während 20 Minuten. Der Kolben wurde an einer Rotationsvorrichtung mit 250 UpM während 144 Stunden bei 28 °C inkubiert.
  • Beispiel 2
  • Die Kulturbrühe (4,7 l) wurde zentrifugiert (9000 × g/20 Minuten), um das Myzel der überstehenden Brühe abzutrennen. Die letztere (3,5 l), mit pH = 7,63 und einer Konzentration an der gewünschten aktiven Verbindung von 600 mg/ml, wurde durch Zugabe von 1 M Chlorwasserstoffsäure auf pH = 6,5 bis 7 gebracht, und dann auf eine 6×33 cm Säule (ca. 1 l) aus IRA 458 (OH) Amberlite(R)-Harz, mit 0,3 M Phosphatpuffer auf pH = 7 konditioniert, aufgebracht. Die Elution wurde durch Verwendung von Phosphatpufferlösungen mit pH = 7 und mit einem molaren Gradienten von 0,05 bis 0,3 durchgeführt. Die Fraktionen im HPLC mit einem Peak mit einer Retentionszeit (RT) von 8,1 Minuten wurden vereinigt, Natriumchlorid (1 Gew/Vol) zugegeben und die resultierende Lösung auf die Spitze einer 8×20 cm Säule (ca. 1 l) aus XAD-4 Amberlite(R)-Harz aufgebracht. Die Säule wurde mit einem Gradienten von 0 bis 50 % Acetonitril in Wasser eluiert. Die die aktive Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden unter Vakuum bis zur vollständigen Entfernung des organischen Lösungsmittels auf konzentriert.
  • Die restliche wässerige Lösung (ca. 2,5 l) wurde durch Zugabe von 1 M Chlorwasserstoffsäure auf pH = 3 angesäuert, und dann 18 Stunden bei + 14 °C belassen. Es kristallierte ein Feststoff aus, der abfiltriert, auf dem Filter mit kaltem demineralisiertem Wasser (+ 4 °C) gewaschen und mit 0,1 M Chlorwasserstoffsäure auf pH = 3 angesäuert wurde, und dann im Vakuum bei + 45 °C 18 Stunden lang getrocknet wurde. Der so erhaltene rohe Feststoff wurde in einer Mischung aus absolutem Ethanol/Methanol = 1/1 (Vol/Vol) unter Kochen gelöst. Die Lösung wurde im Vakuum bis zur vollständigen Entfernung des Methanols auf konzentriert, dann 24 Stunden bei + 4 °C gehalten. Es kristallisierte ein Feststoff aus, der abfiltriert und im Vakuum bei + 45 °C 18 Stunden lang getrocknet wurde, und die 6,7-Dihydroxy-8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-carbonsäure (380 mg) erhalten, die mit dem Laboratoriumscode FCE 22325 bezeichnet wurde.
  • FCE 22325 wurde als feine gelbliche Kristalle erhalten; es ist in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und alkalischem Wasser löslich, in Alkoholen schwer löslich, und in Wasser unlöslich. In alkalischem Wasser mit einem pH-Wert von größer als 8 ist es instabil.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze, z.B. die Alkalimetallsalze, von FCE 22325 können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Physikalisch-chemische Charakteristika
    • Schmelzpunkt 240 °C
    • UV-Spektrum (MeOH)max 224, 252, 340
    • E 1215, 539, 584
    • IR-Spektrum (KBr)cm–1 3500-1400, 1620 570, 1535, 1505, 1490, 1460, 1400, 1150, 1310, 1155, 110, 1065, 1050, 995, 960, 920, 860, 810, 800, 755, 720
    • Molekulargewicht m/z, bestimmt 236 (26, [M]+); 218 (100, [M-H2O]+); 190 (14,[M-H2O-CO]+); 189 EI-MS (19,[M-H2O-CHO]+); 173 (10, [M-H2O-COOH]+]; 162(12, [M-H2O-2CO]+).
      Figure 00130001
      Empirische Formel C11H8O6
    • Spektrum 1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 2,26 (s, 3H, CH3-10); 6,33 (d, J=S, 8 Hz, 1H, H-3); 8,31 (d, J=5,8, 1H, H-2); 10,30, 11,20, 14,60 (gestreckte Signale, 3H, OH).
    • Spektrum 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6)
    • 9,4 CH3-10; 111,6 CH3; *113,7 C5; *114,1 C4a;
    • *114,4 C8; #145,6 C8a; #151,1 C6; #151,1 #151,5 C7; 156,5 CH-2; 170,0 COOH; 176,8 C-4
    • * austauschbar
    • # austauschbar
  • Beispiel 3
  • 6,7-Diacetyloxy-8-methyl-4-oxo-4H-1-benzofuran-5-carbonsäure
  • FCE 22325 (240 mg) wurde in Pyridin (3 ml) gelöst und Essigsäureanhydrid (2 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht magnetisch gerührt. Sie wurde in Wasser und Eis gegossen und nach Zugabe von Methylenchlorid geschüttelt. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde sie mit gesättigten Lösungen von KHSO4, NaHCO3 und Wasser gewaschen, dann mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, und an einer porösen Membran filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum auf konzentriert und durch Zugabe von n-Hexan ein weißer kristalliner Niederschlag erhalten, der abfiltriert und getrocknet wurde und 270 mg der Titelverbindung ergab.
    UV-Spektrum (MeOH)max. 224.308
    IR (KBr)-Peaks cm–1 3100-2900, 2550, 1790, 780, 1735, 1625, 1275, 1260, 605, 1590, 1570, 1480, 1445, 400, 1370, 1330, 1205, 1180, 150, 1090, 1050, 1010, 940,890, 860, 840, 780, 750, 720
    Molekulargewicht m/z, bestimmt 321 [M+H]+; 279[M+H-CH2CO]+; 261 [M+H-CH3COOH)+; mittels (FAB(+)MS)
    Figure 00140001
    Empirische Formel C15H12O8
    Spektrum 1H-MNR (200 MHz; DMSO-d6)
    2,24 (s, 3H, CH3-10); 2,27, 2,37 (2Xs, 6H, 2 X CH3-COOH); 6,39 (d, J=5,9 Hz, 1H, H-3); 8,38 (d, J=5,9 Hz, 1H, H-2); 13,42 (gestrecktes Signal, 1H, OH).
    Spektrum 13C-NMR (50 Mz; DMSO-d6)
    9,5 CH3-10; *19,7 CH3-14; *19,8 CH3-12; 112,0 CH-3;
    #118,7 C5; #123,0 C4a; #125,1 C8; @136,6 C8a;
    @145,0 C6; @152,4; C7; 156,9 CH-2; 165,4 COOH;
    ^167,4 CH3-14; ^167,6 CH3-12; 174,8 C-4^
    * austauschbar
    # austauschbar
    @ austauschbar
    ^ austauschbar

Claims (7)

  1. Ein 6,7-disubstituiertes 8-Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-carbonsäure-Derivat der Formel (I)
    Figure 00160001
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe ist, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 6,7-Dihydroxy-8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 6,7-Diacetyloxy-8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  4. Fermentationsverfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (R=H), das umfaßt: Fermentation in Gegenwart eines Stammes von Streptomyces sp., in der DSMZ-Sammlung mit Nr. 10611 identifiziert, unter aeroben Bedingungen in einem flüssigen Nährmedium, das eine assimilierbare Quelle für Kohlenstoff, Stickstoff und Mineralsalze enthält.
  5. Fermentationsverfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (R=H), dadurch gekennzeichnet, daß die Fermentation bei einer Temperatur im Bereich von 23 °C bis 31 °C und während eines Zeitraums von 96 bis 200 Stunden durchgeführt wird.
  6. Fermentationsverfahren nach Anspruch 4 oder 5 zur Herstellung der Verbindung der Formel I (R=H), dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich die Stufen umfaßt: Reinigen der Verbindung und/oder Herstellen eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
  7. Therapeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere der in den Ansprüchen 1 bis 3 beanspruchten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
DE19781792A 1996-06-07 1997-06-04 6,7-Disubstituierte 8-Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-carbonsäuren, Fermentationsverfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zusammensetzung Expired - Lifetime DE19781792B4 (de)

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